一种布南色林的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种布南色林的合成方法，包括以下步骤：1)以氟苯甲酸甲酯为原料，与乙腈缩合得到化合物3；2)将多聚磷酸升温后，加入化合物3、环辛酮环和离子液体，一步反应得到化合物4；3)化合物4经苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5；4)将化合物5与碘化钾、N?乙基哌嗪混合后，再加入离子液体，升温发生亲和取代反应得布南色林。其中，步骤2)和步骤3)中所述的离子液体为1?乙基?3?甲基咪唑四氟硼酸盐，步骤2)中离子液体的加入量为化合物3的质量的30％；步骤3)中离子液体的加入量与化合物5的质量的30％；相对于现有的布南色林的合成方法，反应时间大大缩短，产率增大，降低生产成本低，适用于工业生产。
【专利说明】
一种布南色林的合成方法
技术领域
[0001] 本发明具体的说是一种布南色林的合成方法。
【背景技术】
[0002] 布南色林的化学名称为:2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六 氢环辛烷并[b]吡啶
[0003] 布南色林的结构式I如下：
[0005] 2-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor〇-phenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydr〇-cycloocta[b]pyridine
[0006] 布南色林是第二代抗精神药又称为新型抗精神病药、非典型抗精神药。它是日本 住友制药株式会社研发的，2008年4月首次在日本上市。本品为高度选择性的5-HT2受体和 D2受体拮抗剂，对D1和肾上腺素 α?、H1组胺受体和Ml胆碱受体亲和力较小，该药对精神分裂 症疗效明显、不良反应小，能有效改善精神分裂者的阴性症状、阳性症状和认知功能。
[0007] 目前文献中报道的布南色林的合成有以下几种方法：
[0008] 王俊芳、王小妹等人专利是利用对氟苯甲酸甲酯与乙腈缩合得对氟苯甲酰乙腈， 在多聚磷酸中反应制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺，与环辛酮环合得到的4-(4-氟苯基)_ 5,6,7,8,9，10-六氢环辛烷并[13]吡啶-2(1!〇-酮，再用苯膦酰二氯化物氯化、与^乙基哌嗪 亲核取代得到布南色林，总收率约42 %。
[0009] 孟庆秘，孟祥君等人期刊是对布王俊芳等人的布南色林原料合成工艺进行了筛选 优化，主要是利用增压缩合反应法，利用对氟苯甲酰乙腈和环辛酮在多聚磷酸和加压TCL检 测反应得到直接得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2 (1H)-酮，再 用苯膦酰二氯化物氯化、与N-乙基哌嗪在高压反应中得到布南色林，缩短了反应时间，产品 纯度提高。
[0010] 以上存在的问题:王军芳合成反应步骤复杂，反应时间较长，孟庆秘等合成时间虽 然缩短，但反应条件苛刻，生产成本增高。
【发明内容】
[0011] 本发明提供一种布南色林的合成方法步骤简单、反应条件温和，反应时间较短的 布南色林合成方法。
[0012]为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种布南色林的合成方 法，包括以下步骤：
[0013] 1)以氟苯甲酸甲酯为原料，与乙腈缩合得到化合物3;
[0014] 2)将多聚磷酸升温后，加入化合物3、环辛酮环和离子液体，一步反应得到化合物 4；
[0015] 3)化合物4经苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5;
[0016] 4)将化合物5与碘化钾、N-乙基哌嗪混合后，再加入离子液体，升温发生亲和取代 反应得布南色林。
[0017] 其中，步骤2)和步骤3)中所述的离子液体为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，步骤 2)中离子液体的加入量为化合物3的质量的30% ;步骤3)中离子液体的加入量与化合物5的 质量的30%。
[0020] 优选地，步骤1)中氟苯甲酸甲酯与乙腈摩尔比为1:4.1。
[0021 ] 步骤2)中化合物3和环辛酮物质量比1:1.6。
[0022] 因离子液体的加入，使得反应时间缩短，步骤2)中反应温度为120Γ，反应时间为 lh〇
[0023] 优选地，步骤3)中化合物4和苯膦酰二氯化物物质的质量比为1:2。
[0024] 优选地，步骤4)中化合物5、碘化钾和N-乙基哌嗪的摩尔比为1:1:3。
[0025] 步骤4)中反应温度为160°C，反应时间为6h。
[0026] 有益效果:相比现有制备布南色林的方法，本发明步骤2)与步骤4)加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的离子液体，使体系的黏度降低，表面张力扩大，同时步骤2)因离子液 体的加入，路易斯碱部分作用于化合物3的α氢部分，加快成环效率，使得步骤2)和步骤4)的 反应时间大大缩短，产率增大，降低生产成本低，适用于工业生产。
【具体实施方式】
[0027] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例 仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0028]实施例1化合物3(对氟苯甲酰乙腈)的制备
[0029] 向2L三口圆底烧瓶中加入甲苯（105011^)、60%恥!1(78.2(^，1.95111〇1^)和乙腈 (79.85g，1.95moL)，搅拌，滴加氟苯甲酸甲酯（150.15g，0.96moL)的甲苯溶液（150mL)，加 热至90°C，2h后补加乙腈（79.85g，1.95m 〇L)，6.5h后停止加热，冷却后抽滤，滤饼加至水 (1650mL)，搅拌至溶，加3molVL的盐酸调pH至6，用二氯甲烷(750mL*4)萃取，合并二氯甲烷 层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄色固体3(141.08g，93.14% )。
[0030] 具体的反应式如下：
[0032] 实施例2化合物4(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9，10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(lH)-酮)的制备
[0033] 将聚磷酸300g加入1L反应瓶中加热至120°C，加入化合物3(100g，0.61moL)、环辛 酮（161.78，1.28111〇〇，再加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（3(^，0.15111〇1^)反应111，反应 结束后，加入300mL冰水，1000mL乙酸乙酯，搅拌30min，再加入NaOH中和至中性，分离有机 层，有机层加硫酸镁干燥、过滤、滤液浓缩至干，加入异丙醇(300mL)回流30min并搅拌冷却 至0°C后，搅拌lh，过滤干燥得白色固体4(120g，99.8 % )、
[0035] 实施例3:化合物5 (2-氯-4-( 4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并[b ]吡啶）的 制备
[0036]向500mL三口圆底烧瓶中加入化合物4(94.28,0.35111〇1^和苯膦酰二氯化合物 (98.2mL，0.70moL)加热至170°C反应1.5h，冷却后加入二氯甲烷（750mL)，缓慢滴至冰水 300mL，加25 %的氨水（120mL)调至PH8.5，用二氯甲烷(90mL*2)提取，合并二氯甲烷层，经无 水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩至蒸干，剩余物用无水乙醇重结晶，得白色固体5 (100.5， 99.65%)〇
[0038]实例4:化合物1(布南色林)的制备
[0039] 向1L圆底烧瓶中加入化合物5(74.2g，255.6moL)、碘化钾（40.8，245.7moL)、N-乙 基哌嗪（102mL，778.8moL)，再加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐22g，搅拌加热至160°C， 反应6h后冷却，倒入乙酸乙酯（1.5L)和水(300mL)的混合液中，分区水层，有机层用水洗至 中性，用5m 〇L/L的盐酸（750mL*2)提取，合并盐酸层，再加入饱和碳酸钾溶液（55mL)调制 PH8.8-9，用乙酸乙酯(300mL*3)提取，合并乙酸乙酯，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液浓缩至干，剩余物将无水乙醇重结晶，得白色固体1 (69.2，74.2 % )。
[0041]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种布南色林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 以氟苯甲酸甲酯为原料，与乙腈缩合得到化合物3; 2) 将多聚磷酸升温后，加入化合物3、环辛酮环和离子液体，一步反应得到化合物4; 3) 化合物4经苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5; 4) 将化合物5与碘化钾、N-乙基哌嗪混合后，再加入离子液体，升温发生亲和取代反应 得布南色林。 其中，步骤2)和步骤3)中所述的离子液体为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，步骤2)中 离子液体的加入量为化合物3的质量的30%;步骤3)中离子液体的加入量与化合物5的质量 的 30 %。2. 根据权利要求1所述的一种布南色林的合成方法，其特征在于，步骤1)中氟苯甲酸甲 酯与乙腈摩尔比为1:4.1。3. 根据权利要求1所述的一种布南色林的合成方法，其特征在于，步骤2)中化合物3和 环辛酮物质量比1.2:1。4. 根据权利要求1所述的一种布南色林的合成方法，其特征在于，步骤2)中反应温度为 120°C，反应时间为lh。5. 根据权利要求1所述的一种布南色林的合成方法，其特征在于，步骤3)中化合物4和 苯膦酰二氯化物物质的质量比为1: 2。6. 根据权利要求1所述的一种布南色林的合成方法，其特征在于，步骤4)中化合物5、碘 化钾和N-乙基哌嗪的摩尔比为1:1: 3。7. 根据权利要求1所述的一种布南色林的合成方法，其特征在于，步骤4)中反应温度 为160°C，反应时间为6h。
【文档编号】C07D221/04GK106045909SQ201610402702
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】金国范, 金峰, 王凯, 郑兵, 傅燕, 金载善, 柳炯喆
【申请人】南京远淑医药科技有限公司