一种咪唑酮类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示咪唑酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H或C1?C6烷基；R2选自C1?C6烷基；R3选自H、C1?C6烷基或卤素；X为卤素。所述合成方法通过特定的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
【专利说明】
一种咪唑酮类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种咪唑酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 咪唑酮类结构是各种生物活性分子的组成片段，其通常具备多样的药物活性，如 可作为RSV抑制剂、非核苷反转录酶等，因而在有机化学合成，尤其是药物分子设计中至关 重要。
[0003] 据已有的报道可知，现有技术中已经开发了一些合成咪唑酮类结构的方法，例如：
[0004] Darin J.Gustin等（"Discovery and SAR studies of a novel series of noncovalent cathepsin S inhibitors"，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2005，15，1687-1691)报道了一种咪唑酮类化合物的合成方法，其反应式如下：
[0006] Philip H.Elsinga等（"Synthesis and Evaluation 0:1^(3)-4-(3-(27 _[nC] Isopropylamino)-2-hydroxypropoxy)-2H~benz imidazol-2-〇ne((S)-[nC] CGP 12388)and
[5] -4-(3-((l7-[ 18F]-Fluoroisopropyl)amino)-2-hydr oxypropoxy)-2H-benzimidazol-2-〇ne( (S)-[18F]Fluor〇-CGP 12388)for Visualization ofP-Adrenoceptors with Positron Emission Tomograp hy"，J.Med.Chem.，1997,40，3829-3825)报道了一种咪挫酮 类化合物的合成方法，其反应式如下：
[0008] 如上所述，现有技术中已经公开了合成咪唑酮类化合物的多种方法，但这些方法 仍存在一定的缺陷，例如合成起始物料往往难以获得，且反应收率仍然有待改善。
[0009] 有鉴于此，本发明提出了一种咪唑酮类化合物的合成方法，该方法采用特定的反 应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类产 物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示咪唑酮类化合物的 合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合 物和式(II)化合物反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
[0013] 其中，Ri选自HSCrCs烷基；
[0014] R2 选自 &-C6 烷基；
[0015] R3选自Η、&_〇5烷基或卤素；
[0016] X为卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三（乙酰丙酮酸)钌(CAS: 14284-93-6) 与三氟甲磺酸铈(Ce(0Tf)3)的混合物，其中三（乙酰丙酮酸)钌与三氟甲磺酸铈的摩尔比为 1:3-4〇
[0021]在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为硝酸铈铵、三氟乙酸银、双(三氟乙酸） 碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)或过硫酸钾中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。 [0022]在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠、三异丙醇胺、1， 4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABC0)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种，优选为，4-二氮 杂二环[2.2.2]辛烷(0六8(?)或四甲基乙二胺〇1^0六），最优选为四甲基乙二胺〇1^0八）。 [0023]在本发明的所述合成方法中，所述助剂为卟啉或四苯基卟啉，最优选为四苯基卟 啉。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物， 其中二乙二醇单丁醚与乙腈的体积比为1:3。
[0025] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 将所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的三（乙酰丙酮酸)钌(CAS: 14284-93-6) 与三氟甲磺酸铈(Ce(0Tf)3)的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2,例如可为1:0.1、1:0.15或1: 0.2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.6，例 如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.6。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1 -2，例如可为 1:1、1:1.5或1:2〇
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.3,例 如可为 1:0·2、1:0·25 或 1:0.3。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90°C，例如可为70°C、80°C或90°C。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-9小时，例如可为6小时、7小时、8小时 或9小时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下:反应结束后，将反应液 趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次， 合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚 的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
[0034] 综上所述，本发明提供了一种咪唑酮类化合物的合成方法，该合成方法通过特定 的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类 产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1
[0038]在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、lOmmol催化剂（为2.5mmol三（乙酰 丙酮酸)I了与7.5mmo 1三氟甲磺酸铺的混合物）、10Ommo 1氧化剂硝酸铺铵、10Ommo 1碱四甲基 乙二胺(TMEDA)和20mmol助剂四苯基卟啉;然后升温至70°C，并在该温度下搅拌反应9小时；
[0039] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充 分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色 谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为 95.6%〇
[0040] ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)：57.54-7.47(m,4H),7.41-7.38(m,lH),7.14-7.03(m,4H), 3.94(t ,J = 7.3Hz,2H), 1.85-1.77(m,2H), 1.45-1.38(m,4H),0.92(t ,J = 7.0Hz,3H) 〇
[0041 ] 实施例2
[0043] 在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂(为3.4mmol三（乙酰 丙酮酸)1 了与11.6mmol三氟甲磺酸铺的混合物）、130mmol氧化剂硝酸铺铵、150mmol碱四甲 基乙二胺(TMEDA)和25mmol助剂四苯基卟啉;然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应8小 时；
[0044] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充 分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色 谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为 95.9%〇
[0045] 4 MMR(CDCl3,400MHz):S7.41(d，J = 8.4Hz，2H)，7.32(d，J = 8.2Hz，2H)，7.17-7·12(m，1H)，7·06-7·01(m，3H)，3·46(s，3H)，2·44(s，3H)。
[0046] 实施例3
[0048]在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物）中， 加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、2 50mmo 1上式（II)化合物、20mmo 1催化剂（为4mmo 1三（乙酰丙 酮酸)1 了与16mmol三氟甲磺酸铺的混合物）、160mmol氧化剂硝酸铺铵、200mmol碱四甲基乙 二胺(TMEDA)和30mmol助剂四苯基扑啉;然后升温至90°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0049] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充 分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色 谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为 95.5%〇
[0050] 4 匪R(CDC13,400MHz) :S7.63(d，J = 8.7Hz，2H)，7.44(d，J = 8.7Hz，2H)，7.2卜 7·15(m，1H)，7·11-7·04(m，3H)，3·49(s，3H)ppm。
[0051 ] 实施例4
[0053] 在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物）中， 加入lOOmmol上式（I)化合物、180mmol上式（II)化合物、18mmol催化剂（为4mmol三（乙酰丙 酮酸)I了与14mmo 1三氟甲磺酸铺的混合物）、12 Ommo 1氧化剂硝酸铺铵、16 Ommo 1碱四甲基乙 二胺(TMEDA)和22_〇1助剂四苯基卟啉;然后升温至75°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0054] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充 分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色 谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为 95.3%〇
[0055] ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)：57.58-7.47(m,4H),7.44-7.36(m,lH),6.97-6.89(m,3H), 3.46(s,3H),2.34(s,3H)〇
[0056] 实施例5-12
[0057] 实施例5-8:除将催化剂替换为用量相同的单一组分三（乙酰丙酮酸)钌外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例5-8。
[0058]实施例9-12:除将催化剂替换为用量相同的单一组分三氟甲磺酸铈外，其它操作 均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例9-12。
[0059] 结果见下表1。
[0060]表 1
[0062]由此可见，当使用任意一种单一组分作为催化剂时，都将导致产率有显著的降低， 尤其是单独使用三氟甲磺酸铈时降低最为显著。这证明只有同时使用三（乙酰丙酮酸)钌和 三氟甲磺酸铈的混合物作为催化剂，两者才能发挥意想不到的协同促进催化效果，从而取 得了非常优异的技术效果。
[0063]实施例13-28
[0064]实施例13-16:除将氧化剂替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
[0065]实施例17-20:除将氧化剂替换为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例17-20。
[0066]实施例21-24:除将氧化剂替换为二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1_4,顺次得到实施例21-24。
[0067]实施例25-28:除将氧化剂替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
[0068] 结果见下表2。
[0069]表2
[0071] 由此可见，对于氧化剂而言，硝酸铈铵能够取得最好的技术效果，而其它氧化剂均 导致产率有明显的降低。
[0072] 实施例29-48
[0073]实施例29-32:除将碱由TMEDA替换为碳酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
[0074]实施例33-36:除将碱由TMEDA替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
[0075]实施例37-40:除将碱由TMEDA替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
[0076]实施例41-44:除将碱由TMEDA替换为三异丙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
[0077] 实施例45-48:除将碱由TMEDA替换为DABC0外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
[0078] 结果见下表3。
[0079]表 3
[0081 ]由此可见，在所有的碱中，DAB⑶和TMEDA能够取得良好的技术效果，而TMEDA则能 取得最好的技术效果。其它碱均导致产率有明显的降低。
[0082]实施例49-56
[0083]实施例49-52:除将助剂四苯基卟啉替换为卟啉外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
[0084]实施例53-56:除将助剂四苯基卟啉予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
[0085] 结果见下表4。
[0086]表 4
[0088] 由此可见，当不使用任何助剂时，产物产率急剧降低至86.4-87.5%，而当将四苯 基卟啉替换为卟啉时，产率也有着3个百分点左右的降低。这证明了四苯基卟啉具有最好的 促进效果。
[0089] 实施例57-60
[0090]实施例57-60:除将有机溶剂替换为单一组分乙腈外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
[0091] 由于二乙二醇单丁醚的闪点较低，为了安全起见，未对二乙二醇单丁醚单独作为 溶剂时进行考察。
[0092] 结果见下表5。
[0093] 表 5
[0095]由此可见，但使用单一有机溶剂乙腈时，产物产率有显著的降低，这证明当使用二 乙二醇单丁醚与乙腈的混合物作为有机溶剂时，能够取得最好的溶剂效果，这是令人惊讶 的。
[0096] 综上所述，本发明提供了一种咪唑酮类化合物的合成方法，该合成方法通过特定 的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类 产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
[0097] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示咪唑酮类化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于 催化剂、氧化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反应，反应结束后经后处 理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ri选自!1或&-〇5烷基； R2选自&-C6烷基； R3选自HA-C6烷基或卤素； X为卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为三（乙酰丙酮酸)钌(CAS: 14284-93-6)与三氟甲磺酸铈(Ce (OTf) 3)的混合物，其中三（乙酰丙酮酸）钌与三氟甲磺酸 铈的摩尔比为1:3-4。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为硝酸铈铵、三氟乙酸 银、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA) 2)、二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)或过硫酸钾中的任意一种，最 优选为硝酸铈铵。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、乙 醇钠、三异丙醇胺、1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0六80))或四甲基乙二胺(110六)中的任意 一种，优选为，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABC0)或四甲基乙二胺(TMEDA)，最优选为四甲 基乙二胺（TMEDA)。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为卟啉或四苯基卟 啉，最优选为四苯基卟啉。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与氧化剂的 摩尔比为1:1-1.6。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与碱的摩尔 比为1:1-2。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与助剂的摩 尔比为 1:0.2-0.3。
【文档编号】C07D235/26GK106045916SQ201610378091
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】付正云, 黄程
【申请人】付正云