一种头孢拉宗中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢拉宗中间体的合成方法，属于化学合成技术领域，头孢拉宗中间体是在常温下D?苏氨酸和N?乙基?2,3?二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成。本发明的合成只需一步即可完成，且对反应的要求低，常温下即可进行；本发明反应溶剂优选为二氯甲烷，即可用为反应溶剂，又可用为后期纯化处理溶剂，因此，节约了成本；本发明的方法收率高、产品纯度可达到99.8%；本发明方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
【专利说明】
一种头孢拉宗中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种头孢拉宗中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢拉宗由日本富山化学工业制药株式会社于上世纪70年代开发，并于1985年上 市的第三代头孢类抗生素。头孢拉宗作为头孢霉素衍生物，与其他头孢菌素类作用机制相 似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用，对革兰阴性菌和厌氧菌有良好抗 菌作用。头孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了耐酶性，对β-内酞胺酶的稳定性优于同类品 种，具有穿透力强，体内分布广，在诸多部位均可达到治疗浓度。目前国内还没有头孢拉宗 上市。
[0003] 有关头孢拉宗侧链的合成方法报道有以下几种。
[0004] 美国专利US4263292报道了在0°C、氮气保护下，将D-苏氨酸悬浮于无水二氯甲烷 中，用三甲基氯硅烷、三乙胺将D-苏氨酸进行硅基保护，然后滴加 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪 基甲酰氯的二氯甲烷溶液。反应完毕后，先在碱性条件下萃取杂质，调pH至酸性后再萃取产 品。该工艺方案反应条件苛刻，需要无水、低温，和腐蚀性较强的试剂，后处理复杂，生产操 作具备一定的危险性。
[0005] 中国专利CN201110096289.8报道了以D-苏氨酸为起始原料经过甲酯化，和N-乙 基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碳酸氢钠/乙腈中反应制备DEPT-OMe，然后在氢氧化锂/甲 醇/水体系中水解。该工艺路线较长，先做甲酯后然后再水解，延长了反应步骤，增大了操作 的难度，造成了资源的浪费和环境污染，成本较高。
[0006] 中国专利CN102838551提到对D-苏氨酸用叔丁基醚进行保护，其主要方法是在D-苏氨酸的硫酸溶液中通入异丁烯，生成氧叔丁基-D-苏氨酸，然后和N-乙基-2，3-二氧代哌 嗪基甲酰氯反应，最后用三氟乙酸脱除叔丁基醚保护。但工业上由于用到大量硫酸，对环境 有较大污染。
[0007] 中国医药工业杂志，2010，41 (9)，649-651报道了用D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧 代哌嗪基甲酰氯在〇-5°C下，丙酮和水体系中反应制备中间体的方法，反应完毕后经后处理 仅得到39.5%的收率。
[0008] 以上工艺方案存在反应步骤多，操作繁琐，分离纯化困难，不符合环保要求。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种头孢拉宗中间体的合成方法， 该方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
[0010] 本发明的目的通过以下技术方案来实现:一种头孢拉宗中间体的合成方法，所述 头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直 接反应生成，合成路线为：
[0012] 进一步地，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1~2。 [0013] 进一步地，所述常温为20~30°C。
[0014] 进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中 的任意一种。
[0015] 进一步地，所述溶剂为水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、 DMF或DMAC中的一种或两种的混合。
[0016] 进一步地，所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:1~ 10。
[0017]进一步地，所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:2~50。
[0018] 进一步地，反应完成后还包括纯化的步骤，所述纯化的步骤具体为:反应完毕后分 层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性杂质，调节水相的pH值至0~6并浓缩至干，用除盐溶剂 溶解并过滤，滤液浓缩至干后在20~80°C进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。
[0019] 进一步地，pH值的调节采用浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、硫酸氢钾、乙酸、丙酸、柠檬 酸、草酸或丁酸中的任意一种。
[0020] 进一步地，所述除盐溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或DMS0 中的任意一种。
[0021] 进一步地，所述打浆采用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任意 一种。
[0022] 本发明具有以下优点:本发明的合成只需一步即可完成，且对反应的要求低，常温 下即可进行;本发明反应溶剂优选为二氯甲烷，即可用为反应溶剂，又可用为后期纯化处理 溶剂，因此，节约了成本;本发明的方法收率高、产品纯度可达到99.8%;本发明方法操作简 单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0023]下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所 述。
[0024] -种头孢拉宗中间体的合成方法，所述头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，合成路线为：
[0026]实施例1: 一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用浓盐酸调节水相的pH值至0并浓缩至干，用除盐溶剂乙 酸乙酯溶解并过滤，滤液浓缩至干后在20°C加二氯甲烷进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉 宗中间体。
[0027]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1;所述常 温为20°C ;所述碱为氢氧化钠;所述溶剂为水;所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:2。
[0028]实施例2: -种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用浓硫酸调节水相的pH值至6并浓缩至干，用除盐溶剂乙 腈溶解并过滤，滤液浓缩至干后在80°C加氯仿进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。 [0029]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2，3_二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.1;所述 常温为30°C;所述碱为氢氧化钾;所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积 比为1:10;所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:50。
[0030] 实施例3: -种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用浓磷酸调节水相的pH值至1并浓缩至干，用除盐溶剂丙 腈溶解并过滤，滤液浓缩至干后在25°C加乙酸乙酯进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中 间体。
[0031] 其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.2;所述 常温为22°C;所述碱为碳酸钠;所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比 为1:1;所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1: 8。
[0032] 实施例4: 一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用硫酸氢钾调节水相的pH值至2并浓缩至干，用除盐溶剂 甲醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在30°C加四氢呋喃进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗 中间体。
[0033]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.3;所述 常温为25°C;所述碱为碳酸钾;所述溶剂为水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比 为1:10;所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1:10。
[0034]实施例5: -种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用乙酸调节水相的pH值至3并浓缩至干，用除盐溶剂乙醇 溶解并过滤，滤液浓缩至干后在36 °C加入二氯甲烷进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中 间体。
[0035]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.5;所述 常温为25°C;所述碱为碳酸氢钠;所述溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合;所述溶剂与D-苏氨酸 的质量体积比1:28。
[0036]实施例6: -种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用丙酸调节水相的pH值至4并浓缩至干，用除盐溶剂异丙 醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在50°C加入氯仿进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间 体。
[0037]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.6;所述 常温为28 °C;所述碱为碳酸氢钾;所述溶剂为甲醇和乙醇的混合;所述溶剂与D-苏氨酸的质 量体积比1:34。
[0038]实施例7: -种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用柠檬酸调节水相的pH值至5并浓缩至干，用除盐溶剂 DMF溶解并过滤，滤液浓缩至干后在58 °C加乙酸乙酯进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中 间体。
[0039]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.8;所述 常温为21°C;所述碱为碳酸氢钾;所述溶剂为四氢呋喃;所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比 1:40〇
[0040]实施例8: -种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用草酸调节水相的pH值至2.5并浓缩至干，用除盐溶剂 DMS0溶解并过滤，滤液浓缩至干后在57°C加四氢呋喃进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗 中间体。
[0041 ]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.9;所述 常温为24°C ;所述碱为碳酸钠;所述溶剂为二氧六环和DMF的混合;所述溶剂与D-苏氨酸的 质量体积比1:42。
[0042]实施例9: 一种头孢拉宗中间体的合成方法，头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸 和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，反应完毕后分层，下层水 层用二氯甲烷萃取小极性杂质，采用丁酸调节水相的pH值至4.5并浓缩至干，用除盐溶剂乙 醇溶解并过滤，滤液浓缩至干后在75°C加入二氯甲烷进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗 中间体。
[0043]其中，所述D-苏氨酸和N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1.3;所述 常温为30°C ;所述碱为氢氧化钾;所述溶剂为DMAC;所述溶剂与D-苏氨酸的质量体积比1: 46 〇
[0044]以下通过实验说明本发明的有益效果：
[0045]实验例1:在500升反应釜中投入水200升，D-苏氨酸21公斤，碳酸钠24.27公斤，搅 拌直至澄清透明，循环水冷却下，滴加 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯46.86公斤和二氯 甲烷200升的混合溶液，滴加时温度控制在20°C左右，5小时滴完，保温继续反应4小时，点板 确认D-苏氨酸反应完全。停止搅拌，静置分层，分出下层水相，水层再用少量二氯甲烷萃取， 点板确认水相小极性杂质消失后，用浓盐酸调pH至1.5~2，得到300升水溶液，真空浓缩成 固体，搅拌下用250升乙腈回流2小时，垫硅藻土过滤，收集滤液，固体用少量热乙腈泡洗，合 并滤液，旋干，加入450升二氯甲烷50°C下回流打浆2h，离心得到固体，在搅拌下，固体再用 450升二氯甲烷回流2小时，离心过滤后，60°C真空干燥，得到产品43公斤，收率85%，HPLC含 量 99.5%。
[0046]实验例2:在500升反应釜中投入水200升，D-苏氨酸21公斤，碳酸钠24.27公斤，搅 拌直至澄清透明，循环水冷却下，滴加 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯46.86公斤和二氯 甲烷200升的混合溶液，滴加时温度控制在20°C左右，5小时滴完，保温继续反应4小时，点板 确认D-苏氨酸反应完全。停止搅拌，静置分层，分出下层水相，水层再用少量二氯甲烷萃取， 点板确认水相小极性杂质消失后，用浓盐酸调pH至1.5~2，得到300升水溶液，真空浓缩成 固体，搅拌下用250升乙腈回流2小时，垫硅藻土过滤，收集滤液，固体用少量热乙腈泡洗，合 并滤液，旋干，加入450升二氯甲烷50°C下回流打浆2h，离心得到固体，搅拌下固体用450升 二氯甲烷回流打浆2小时，离心过滤后，60°C真空干燥，得到产品43.8公斤，收率86.6%， 册1^(：含量99.6%。
[0047]实验例3:在1000升反应釜中投入水400升，D-苏氨酸45公斤，碳酸钠52公斤，搅拌 直至澄清透明，循环水冷却下，滴加 N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯100公斤和二氯甲烷 400升的混合溶液，滴加时温度控制在20 °C左右，5小时滴完，保温继续反应6小时，点板确认 D-苏氨酸反应完全。停止搅拌，静置分层，分出下层水相，水层再用200升二氯甲烷萃取，点 板确认水相小极性杂质消失后，用浓盐酸调pH至1.5~2,得到600升水溶液，真空浓缩成固 体，搅拌下用500升乙腈回流4小时，垫硅藻土过滤，收集滤液，固体用少量热乙腈泡洗，合并 滤液，旋干，加入450升二氯甲烷50°C下回流打浆2h，离心得到固体，搅拌下固体再用450升 二氯甲烷回流打浆3小时，离心过滤后，60°C真空干燥，得到产品98公斤，收率90.2%，HPLC 含量99.8%。
【主权项】
1. 一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述头孢拉宗中间体是在常温下D-苏氨酸和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪基甲酰氯在碱性溶剂中直接反应生成，合成路线为：2. 如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述D-苏氨酸和 N-乙基_2,3_二氧代哌嗪基甲酰氯的当量比为1:1~2。3. 如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述常温为20~ 3(TC〇4. 如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种。5. 如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为水、 二氯甲烧、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF或DMAC中的一种或两种的混合。6. 如权利要求1或4所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为 水和二氯甲烷的混合，且二氯甲烷和水的体积比为1:1~10。7. 如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂与D-苏 氨酸的质量体积比1:2~50。8. 如权利要求1所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，反应完成后还包 括纯化的步骤，所述纯化的步骤具体为:反应完毕后分层，下层水层用二氯甲烷萃取小极性 杂质，调节水相的pH值至0~6并浓缩至干，用除盐溶剂溶解并过滤，滤液浓缩至干后在20~ 80°C进行打浆纯化，得纯化后的头孢拉宗中间体。9. 如权利要求8所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，pH值的调节采用 浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、硫酸氢钾、乙酸、丙酸、柠檬酸、草酸或丁酸中的任意一种。10. 如权利要求8所述的一种头孢拉宗中间体的合成方法，其特征在于，所述除盐溶剂 为乙酸乙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或DMSO中的任意一种。
【文档编号】C07D241/08GK106045925SQ201610506090
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月1日
【发明人】石常青, 莫凡
【申请人】成都百事兴科技实业有限公司