一种5?苯基?1?（4?甲氧基苯基）?1h?四氮唑的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种5?苯基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?四氮唑的制备方法，包括：(1)将4?甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到4?甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐；(2)在?5℃～5℃将5?苯基?1H?四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入4?甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，在?5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，即得。本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
【专利说明】
一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1 Η-四氮唑的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物中间体领域，特别涉及一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮 唑的制备方法。
【背景技术】
[0002] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑（I)及其衍生物是重要的药物合成中间体， 在有机药物等的合成中发挥着重要的作用。（Singh，P.P. ;Munagala，G. ;Kushalava，R.Y.; Khan,Ι.Α.；Kalia,N.P.；Rajput,V.S.；Nargotra, A.；Sawant,S.D.；Vi shwakarma, R. A. Preparation of 6-nitro_2,3-dihydroimidazo[2，l-b]oxazoles as anti-tubercular agents WO 2015049693,2015.；Goldfarb,D.S.Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms，and screening for such compounds US 20090163545,2009)〇
[0003] 文献报道5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-lH-四氮唑化合物（I)的合成方法主要包括： 1993年Suzuki等报道了酮与叠氮化钠在四氯化钛作用下得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑，但同时也产生其异构体1-苯基-5-(4-甲氧基苯基）-1Η-四氮唑（Suzuki，H.; Hwang,Y.S.；Nakaya,C.；Matano,Y..Improved Schmidt synthesis of 1,5-disubstituted-lH-tetrazoles from ketones，Synthesis，1993,（12): 1218-1220)，见方 法一 D
[0004] 方法一：
[0006] 1996年Artamonova等报道了氯代稀胺类化合物与叠氮化钠在二氯甲焼中反应得 到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑，收率达90%，但氯代烯胺类化合物需要制备进一 步限制了 其应用（Artamonova，Τ·Α· ;Zhiyich，A.B. ; Dub inski i，Μ·Υ· ;Koldobski， G. I. .Synthesis，1996,（12) :1428-1430),见方法二。
[0007]方法二：
[0009] 另外，Tang等也报道5-氯-1-苯基-1H-四氮唑与苯基硼酸为原料，以Pd(dba)3为催 化剂，经Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制得该类化合物，如1，5-二苯基-1H-四氮挫（Tang， Q.；Gianatassio,R..Synthesis of 1,5-disubstituted tetrazoles via Suzuki-Miyaura of5-chloro-1-phenyltetrazole, Tetrahedron Letters，2010，51(27):3473-3476)，见方法三。
[0010] 方法三：
[0012] 但上述三种合成方法需要使用易爆炸和有毒的叠氮化钠，为安全生产带来隐患， 或者使用昂贵的钯催化剂，生产成本高。因此，开发新的合成方法具有重要意义。
【发明内容】
[0013] 本发明所要解决的技术问题是提供一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的 制备方法，该方法以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率;制备方法起始原料 易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
[0014] 本发明的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，包括：
[0015] (1)将4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0~5 °C搅拌下滴加亚硝酸钠 水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1~2h，抽滤，得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸 盐；其中，4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5~lmol: 220~300g: 1.0~ 1.5mol ；
[0016] (2)在-5 °C~5 °C将5-苯基-1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批 加入4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，在-5°C~室温搅拌下反应6~8h，反应完成后萃取、干 燥、蒸去溶剂、重结晶，得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑；其中，5-苯基-1H-四氮 唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.2~1.0。
[0017] 所述步骤(1)中的水与4-甲氧基苯胺的体积摩尔比为100~300ml: 0.1~0.2mol。
[0018]所述步骤（2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与5-苯基1H-四氮唑的摩尔比为0.5~ 2.0:1.0〇
[0019] 所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
[0020]所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与5-苯基-1H-四氮唑的体积摩尔比为100~ 200ml:0.1~0.2mol。
[0021]所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
[0022]所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
[0023]所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
[0024]所述步骤(2)中的重结晶采用95%乙醇重结晶。
[0025]本发明以4-甲氧基苯胺为原料与亚硝酸钠反应制得4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸 盐，而后以氯化亚铜等铜盐为催化剂，与5-苯基-1H-四氮唑反应制得5-苯基-1-(4-甲氧基 苯基)-1Η-四氮唑，收率可达78%。具体的制备反应式如下：
[0027] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的结构式为：
[0029]熔点：128~130Γ。
[0030] 性状：白色固体。
[0031] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的核磁氢谱数据如下：
[0032] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：7.02(d,2H),7.32(d,2H),7.43(s,2H),7.51(m,lH), 7.59(d，2H)〇
[0033] 5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-lH_四氮唑的核磁碳谱数据如下：
[0034] 13C 匪R(101MHz，DMS〇-d6)S : 55·69，114·98，123·69，126·76，127·27，128 · 87， 128·97，131·21，153·59，160·87。
[0035] 有益效果
[0036] 本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率;制备方法起始原料易 得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0037]图1为本发明化合物的核磁共振氢谱；
[0038] 图2为本发明化合物的核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
[0040] 实施例1
[0041 ]将4-甲氧基苯胺24.6g(0.2mol)，水250mL，40%氟硼酸水溶液88.0g(0.4mo 1)，于0 °C搅拌下滴加亚硝酸钠27.6g(0.4mol)和100mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应 2h，反应毕抽滤，得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐27.7g，收率62.5%，直接用于下步 反应。
[0042] 实施例2
[0043]将 4-甲氧基苯胺 12.3g(0.1mol)，水 150mL，40% 氟硼酸水溶液 22.0g(0.1mol)，于 5 °C搅拌下滴加亚硝酸钠8.3g(0.12mol)和50mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应 2h，反应毕抽滤，得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐17.0g，收率76.8%，，直接用于下 步反应。
[0044] 实施例3
[0045] 取5-苯基-1H-四氮挫 14.6g(0 . lmol)、氯化亚铜3.0g(0.03mol)和碳酸钾13.8g (0. lmo 1)，加入二甲亚砜100mL，-5 °C搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐24.4g (0.11111〇1)，211加完，加入完毕-5°(：搅拌111，缓慢升至室温搅拌411。反应完毕，加水1001^，搅 拌10分钟，用乙酸乙酯150mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95 % 乙醇重结晶得白色晶体15 · 7g，收率约62 · 5 %，mp: 128~130 °C。
[0046] 实施例4
[0047] 取 5-苯基-1H-四氮唑 73.0g(0.5mol)、溴化亚铜 18.1g(0.12mol)和碳酸钾 82.8g (0.6mo 1)，加入二甲亚砜200mL，-5 °C搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐172.8g (0.64mol)，2h加完，加入完毕-5°C搅拌lh，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加水300mL，搅 拌10分钟，用乙酸乙酯250mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95 % 乙醇重结晶得白色晶体87 · 2g，收率约69 · 2 %，mp: 126~129 °C。
[0048] 实施例5
[0049] 取5-苯基-1H-四氮唑43 · 8g(0 · 3mol)、氯化亚铜29 · 7g(0 · 3mol)和碳酸钠31 · 8g (0.3mol)，加入二甲亚砜120mL，-5°C搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐66.6g (0.3mol)，2h加完，加入完毕-5°C搅拌lh，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水150mL，搅 拌10分钟，用乙酸乙酯200mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95 % 乙醇重结晶得白色晶体41 · 2g，收率约54 · 5 %，mp: 126~128 °C。
[0050] 实施例6
[0051 ]取 5-苯基-1H-四氮唑 29 · 2g(0.2mol)、碘化亚铜 19 · 0g(0 · lmol)和碳酸钠 31 · 8g (0.3mol)，加入二甲亚砜150mL，_5°C搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐66.6g (0.3mol)，2h加完，加入完毕-5°C搅拌lh，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水200mL，搅 拌10分钟，用乙酸乙酯200mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95 % 乙醇重结晶得白色晶体29 · 5g，收率约58 · 5 %，mp: 127~129 °C。
【主权项】
1. 一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，包括： (1) 将4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0~5°C搅拌下滴加亚硝酸钠水溶 液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1~2h，抽滤，得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐;其 中，4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5~lmol:220~300g:1.0~1.5mol; (2) 在-5 °C~5 °C将5-苯基-1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入 4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，在-5°C~室温搅拌下反应6~8h，反应完成后萃取、干燥、蒸 去溶剂、重结晶，得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑；其中，5-苯基-1H-四氮唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.2~1.0。2. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于:所述步骤(1)中的水与4-甲氧基苯胺的体积摩尔比为100~300ml: 0.1~0.2mol。3. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于：所述步骤（2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与5-苯基-1H-四氮唑的摩尔比为0.5~ 2.0:1.0〇4. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于:所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。5. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于：所述步骤（2)中的溶剂为二甲亚砜，与5-苯基-1H-四氮唑的体积摩尔比为100~ 200ml:0.1~0.2mol。6. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于:所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。7. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于:所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。8. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于:所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。9. 根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-四氮唑的制备方法，其特 征在于:所述步骤(2)中的重结晶采用95%乙醇重结晶。
【文档编号】C07D257/06GK106045931SQ201610361635
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】赵圣印, 欧阳余庆
【申请人】东华大学