恶唑酮类杂环化合物的制备方法

文档序号:10678054阅读:655来源:国知局
恶唑酮类杂环化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及N-取代恶唑酮类聚合衍生物的制备方法,以易得试剂三氟化硼乙醚作为催化剂,在温和的反应条件下影响N-取代恶唑酮分子间的二聚、级联二聚/环化、末端丁烯成环、二次成环反应。本发明中的方法对反应体系中的水不敏感,能够在有水的条件下发生同样的反应并保持相同的产率和速率。这种新颖的反应条件温和高效的转化方式在合成多种分子以及工业生产中能够得到更多的应用。
【专利说明】
恶唑酮类杂环化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成与药物化学技术领域,涉及恶唑酮类杂环化合物及制备方 法。
【背景技术】
[0002] 在有机合成以及药物化学领域,高效并对环境友好地合成复杂多样的分子结构始 终是实验室和工业界努力达到的目标,这一目标实际操作困难,具有很强的挑战性。
[0003] 据Argade等人(E-Journal of Chemistry,Vol · 5,Νο · 1,pp · 120-129,January 2008)报道,恶唑酮因其广泛的生物活性成为杂环化合物中最引人注意的分子之一,它也是 天然产物全合成领域中重要的中间体。恶唑酮类化合物具有广泛用途,可用于医药,农药, 聚合物改良,有机合成中间体等,恶唑酮杂环结构还可以作为许多生物碱和亚氨基糖的合 成前体。氮杂双环生物碱结构可用于构成多种天然生物碱的中心结构骨架。
[0004] 恶唑酮结构化合物在许多化学转化反应中有着重要的应用,如环加成反应,自由 基反应,金属催化交叉偶联反应等等,一些天然的或合成的2-恶唑烷酮被发现有着很好的 生物活性,包括抗炎活性,抗肿瘤活性,镇静安神和强心活性等(Palladium-catalyzed direct alkenylation of 2-oxazolones:an entry to 3,4,5-trisubstituted 2_ oxazolones)〇
[0005] 关于恶唑酮结构化合物的有机反应及化学活性研究却一直滞后,并且其在天然产 物合成中的应用研究非常有限。现有技术中报导的恶唑酮类化合物二聚或级联二聚(环化) 反应很少,G.Cum等人(Tetrahedron Vol.36.pp.745 to 751)用到的方法是以50%_65%的 硫酸作为反应试剂,但其在环化时需要24小时以上的反应时间,且硫酸是一种危险性较高 的试剂。
[0006] 现有文献报道的恶唑酮化合物的聚合或成环反应也存在很多问题,包括反应温度 要求苛刻(需冷去|]到零下78°C ) (eactivity of chiral exocyclic N-acyliminium ions with aromatic derivatives);反应时间过长(180°C条件下反应一天)(2-Dienylphenacyl oxazolones and an intramolecular Diels-Alder approach to the A-B-C ring system of phenanthridone alkaloids);反应选择性较低(两种构型产物比例为3.1:1) (Oxazolone cycloadducts as heterocyclic scaffolds for alkaloid construction: synthesis of(2-epi-pumi 1 iotoxin C);环境不友好(One-Pot Stereoselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohol Derivatives)以及反应成本高等。
[0007] 根据现有技术,从工业生产和实现快速制备的角度出发,有必要进行可操作性强 且条件温和的多种恶唑酮分子的杂环反应的研究,开发可操作性更强且条件更加温和的多 种恶唑酮分子二聚或成环反应的工艺。

【发明内容】

[0008] 本发明的发明人发现了独特的三氟化硼乙醚(bf3 · Et20)催化碳-碳键形成的反 应,即多种取代的恶唑酮化合物独特的聚合或成环反应。恶唑酮底物在BF3 · Et2〇的催化下 进行的Aza-Pr ins反应,条件更加温和,环境友好,反应得到良好的产率,且效率更高,反应 式如下:
[00?0]上述的这类恶唑酮化合物独特的聚合或成环反应可以被归纳为Aza-Prins反应, 以I式化合物为底物的总反应又可以分为三个不同的方向,分别为第一部分二聚/级联二聚 (环化)反应(Ila和lib式化合物);第二部分为多取代末端丁烯成环反应(Ilia和Illb式化 合物);第三部分为二次成环反应(IVa和IVb式化合物)。
[0011]本发明提供的第一种反应方向,即一种高效且新颖的以I式化合物为底物的分子 二聚/级联二聚(环化)的方法。本方法对反应体系中的水不敏感,能够在有水的条件下发生 同样的反应并保持相同的产率和速率。这种新型的反应条件温和高效的转化方式在合成多 种分子以及工业生产中能够得到更多的应用。该方法以易得试剂BF3 · Et20作为催化剂,在 温和的反应条件下影响分子间的转化,按如下流程所示进行反应:
[0013]其中R1为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基、取代或非取代的苯基,其中苯 基上的取代基R3为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、卤素;R2为氢或甲基。 [0014] 具体而言,本方法以式I化合物为反应底物
[0016] 当R1基团为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基等取代基,R2为氢或甲基时, 以三氟化硼乙醚作为催化剂,常温下不发生任何反应,50°C加热条件下反应得到式Ila所示 的二聚产物<
[0017] 当R1基团为苯基或取代苯基,且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧 基、卤素取代的烷氧基、卤素,R 2基团为氢时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,常温下不发生任 何反应,50°C加热条件下生成式lib所示的成环产物
[0018] 当R1基团为苯基或取代苯基,且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧 基、卤素取代的烷氧基、卤素,R 2基团为甲基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,25°C条件下生 成式Ila所示的二聚产物,50°C加热条件下则生成式lib所示的成环产物。
[0019] 在此部分中,温度是决定反应是否发生、是生成二聚产物或成环产物的重要决定 因素。
[0020] 在以式I化合物为反应底物的优选方案中:
[0021] (1)当#为&-6烷基、苯环取代的6烷基、烯丙基、环己基、丙酸丁酯基,R2为氢或甲 基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,常温下不发生任何反应,50°C加热条件下反应得到式 Ila所示的二聚产物;
[0022] (2)当R1基团为苯基或取代苯基,苯基上的取代基为Ci-3烷基、卤素取代的Q-3烷 基、Cl-3烷氧基、1?素取代的Cl-3烷氧基、1?素,R 2基团为氢时,以三氟化硼乙醚作为催化剂, 常温下不发生任何反应,50°c加热条件下生成式lib所示的成环产物;
[0023] (3)当R1基团为苯基或取代苯基,苯基上的取代基为Ci-3烷基、卤素取代的Q-3烷 基、Ch烷氧基、卤素取代的(^- 3烷氧基、卤素,R2基团为甲基时,以三氟化硼乙醚作为催化 剂,25°C条件下生成式Ila所示的二聚产物,50°C加热条件下生成式lib所示的成环产物。 [0024]本发明提供的第二种反应方向,即一种高效且环境友好的以I式化合物为底物制 备恶唑酮并六元杂环化合物的方法。该方法中的方法对反应体系中的水不敏感,能够在有 水的条件下发生同样的反应并保持相同的产率和速率,适于工业化应用,反应式如下:

[0026] 其中R1基团为· 即末端丁烯结构;R2基团为氢;末端丁烯结构上的取代 .,+ 基R3为氣、烷基、稀丙基、芳基取代的烷基;R4为氣、烷基、稀丙基、苄基;R5为烷基、稀丙基、烧 基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、杂环基等。
[0027] 具体而言,本方法中以式I化合物为反应底物

[0029] 其中R1为- R2为氢,R3和R4的差异会得到不同的成环产物,即六元杂环 ?., ., 中双键的位置不同:
[0030] 当R4基团为氢,末端丁烯碳链的R3和R5取代基团分别是:(1 )R3为氢,R5为烷基、芳香 基团取代的烷基、烯丙基、芳基、卤素取代的芳基、烷基取代的芳基;(2)R 3为烷基,R5为氢; (3)R3为烷基,R5为烷基、卤素取代的芳基、杂环基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件 下生成式Ilia所示的成环产物;
[0031 ]当R3基团为氢,末端丁烯碳链的R4和R5分别是:(1 )R4为烷基,R5为芳基、卤素取代的 芳基;(2)R4为烯丙基,R5为芳基;(3)3,4位碳与前述R5基团成环,且3,4位碳间为双键时,以 三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件下生成式Illb所示的成环产物。
[0032]在以式I化合物为反应底物的优选方案中:
[0033] (1)当R4为氢,末端丁烯碳链的R3和R5取代基团分别是:R 3为氢,妒为(^6烷基、芳基 取代的烷基、烯丙基、芳基、卤素取代的芳基、烷基取代的芳基;妒为&- 6烷基,R5为氢; 护为心―6烷基,妒为&―6烷基、卤素取代的芳基、杂环基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和 条件下生成式Ilia所示的产物;
[0034] (2)当R3基团为氢,末端丁烯碳链的R4和R5取代基团分别是:1? 4为(^6烷基,R5为芳 基、卤素取代的芳基;R4为烯丙基,R 5为芳基;3,4位碳与前述R5基团成苯环或成3,4位碳间为 双键的杂环时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件下生成式Illb所示的成环产物。 [0035]本部分方法中多种杂环分子可被合成,并且反应产率高,反应条件温和,在25-50 °C条件下均可发生反应,普适性良好。
[0036]本发明提供的第三种反应方向,即一种高效且环境友好的以I式化合物为底物制 备恶唑烷酮并六元及含氧杂环环化的方法。该方法中的方法对反应体系中的水不敏感,能 够在有水的条件下发生同样的反应并保持相同的产率和速率。这种新型的反应条件温和高 效的转化方式在合成多种分子以及工业生产中能够得到更多的应用。
[0037]本方法以易得试剂三氟化硼乙醚作为催化剂,在温和的反应条件下影响分子间的 转化,该方法的反应式如下:
[0039] 其中R1为
R2为氢;R9为氢及其他硅烷类或烷基类 保护基,R6和R7为氢、烷基;R8为氢、卤素、烷基;n= 1-3,即可为五元、六元、七元环稀,X为杂 原子基团时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件下生成相应的IVa或IVb所示的二次环 化产物。
[0040] 具体而言,本方法中以式I化合物为反应底物
R2为氢;
[0043]当R1为
时,R9为氢及其他硅烷类或烷基类保护基,R 6和R7为氢、烷基, R8为氢、卤素、烷基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件下生成式IVa所示的二次成环
产物
[0044 时,n= 1-3,X为杂原子基团,R9为氢及其他硅烷类或烷基 类保护基,R6和R7为氢、烷基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件下生成式IVb所示的 二次成环产物1
[0045] 在以式I化合物为反应底物的优选方案中:
[0046] (1)当R1为 时,R 2为氢,R9为氢及其他硅烷类或烷基类保护基,R6和R7 为氢、&-6烷基,R8为氢、卤素、Ci-6烷基时,以三氟化硼乙醚作为催化剂,温和条件下生成式 IVa所示的二次成环产物;
[0047] (2)当R1为
1时,n=l_3,R2为氢,R 6和R7为氢、Ci-6烷基;R9为氢及其 他硅烷类或烷基类保护基,X为0、NH、被保护基保护的N、SH、S02时,以三氟化硼乙醚作为催 化剂,温和条件下生成式IVb所示的二次成环产物。
[0048] 本部分方法中多种杂环分子可被合成,并且反应产率高,反应条件温和,在25-50 °C条件下均可发生反应,普适性良好。
[0049]本发明的三个方向(三个部分)均通过采用特殊的催化剂,控制反应温度条件,选 择I式底物的R1和R2不同取代基,反应得到一系列的恶唑酮类杂环化合物。
[0050]本发明还提供了一种恶唑酮类杂环化合物的制备方法,包括:
[0051 ] A)在含有反应底物恶唑酮分子的有机溶剂溶液中滴加催化剂BF3 · Et2〇;
[0052] B)碱液淬灭反应;
[0053] C)有机溶剂萃取;
[0054] D)混合有机相,经洗涤后干燥过滤旋转蒸发得到粗产品;
[0055] E)粗产品经过硅胶柱层析,得到成品。
[0056]本发明中,催化剂三氟化硼乙醚(BF3 · Et20)与底物的用量摩尔比优选但不限于1: 2〇
[0057]本发明中,反应体系的有机溶剂优选但不限于二氯甲烷(DCM)。
[0058] 本发明中,式I底物反应生成式Ila和lib的产物的温度优选但不限于25°C和50°C; 生成式IIIa、IIIb、IVa和IVb的产物的温度范围优选25-50°C,最优选25°C。
[0059] 本发明中,反应过程中的优选但不限于薄层层析(TLC)法来监控反应进程。
[0060] 本发明中,萃取用有机溶剂优选但不限于二氯甲烷。
[0061] 本发明中,洗涤有机相的液体优选但不限于水和饱和食盐水(NaCl)溶液。
[0062] 本发明中,柱层析优选但不限于硅胶作为层析介质,300-400目。
[0063]本发明中,柱层析流动相优选但不限于石油醚/乙酸乙酯,其比例优选但不限于1/ 1〇
[0064]本发明的一些实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应混 合物在50°C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和碳酸氢钠(NaHC03)淬灭 反应,并搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用无水硫酸 钠(Na2S0 4)进行干燥,过滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到二聚 产物Ila。
[0065] 本发明的另一些实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应 混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和NaHC0 3淬灭反应,并 搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用Na2S〇4进行干燥,过 滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到二聚产物Ila。
[0066] 本发明的另一些实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应 混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和NaHC0 3淬灭反应,并 搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用Na2S〇4进行干燥,过 滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到成环产物lib。
[0067] 本发明的另一些实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应 混合物在25-50 °C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和NaHC03淬灭反应, 并搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用Na 2S〇4进行干燥, 过滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到末端烯烃环化产物Ilia。
[0068] 本发明的另一个实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应 混合物在25-50 °C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和NaHC03淬灭反应, 并搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用Na 2S〇4进行干燥, 过滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到末端烯烃环化产物Illb。
[0069] 本发明的另一个实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应 混合物在25-50 °C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和NaHC03淬灭反应, 并搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用Na 2S〇4进行干燥, 过滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到二次成环产物IVa。
[0070] 本发明的另一个实施方式中,在反应底物的DCM溶液中滴加 BF3 · Et20,封管。反应 混合物在25-50 °C条件下搅拌12小时,在用TLC板监控反应结束后,用饱和NaHC03淬灭反应, 并搅拌5分钟。DCM萃取3次,混合有机相并分别用水、饱和NaCl洗涤,最后用Na 2S〇4进行干燥, 过滤后进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到二次成环产物IVb。
[0071] 本发明所用反应底物均可根据现有技术文献进行制备,如,2 -Dienylphenacyloxazolones and an intramolecular Diels-Alder approach to the A-B_C ring system of phenanthridone alkaloids>A Dichlorination-Reductive-Dechlorination Route to N~Acetyl-2-〇xazolone>Stereoselective Synthesis of the Epicoccin Core>A Single-Step Synthesis of 4-〇xazolin-2_ones and Their Use in the Construction of Polycyclic Structures Bearing Quaternary Stereocenters、 Oxazolone cycloadducts as heterocyclic scaffolds for alkaloid construction: synthesis of 2-epi-pumiliotoxin C〇
[0072] 本发明还提供了根据本发明所涉及的制备方法所制备的一系列化合物,即恶唑酮 类杂环化合物,以及这些化合物在制备适用于抗肿瘤药物中的用途。这些化合物还可与药 学上可接受的辅料组合,制成制剂组合物;还可与其他抗肿瘤活性成分组合,制成复方制剂 组合物。
[0073]本发明提供了恶唑酮类化合物的二聚、级联二聚、成环、二次环化的新颖的制备方 法,对于本技术领域的普通技术人员而言,该路线中的反应溶剂体系、常规试药试剂、工艺 参数、操作步骤等,均可根据实验室或工业化生产车间的实际情况再结合现有的技术理论 和实践经验进行优化筛选和调整,并不局限于本发明中所列举的有限的实施方式。
【具体实施方式】
[0074]为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的制备方法进行详细描 述。
[0075]结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段,400MHz和600MHz核 磁共振技术,高分辨质谱,红外光谱仪。
[0076] 二聚反应实施例
[0077] 实施例1:3-烯丙基-5-( 3-烯丙基-2-氧代恶唑烷-4-基)恶唑-2 (3H)-酮
[0079] 在反应底物1-1 (77.6mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa-Ι(产率98%)。
[0080] 无色油状液体;Rf = 0.21(石油醚/乙酸乙酯= 3/2) ;IR(KBr)vmax 3198,3163, 1746,1398,756cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 6.51 (s,lH),5·88-5·80(ι?,1H) ,5.76-5.68 (m,lH),5.34-5.15(m,4H),4.60(dd ,J = 9.2,7.2Hz,lH),4.46(t ,J = 8.8Hz,lH),4.32(dd ,J = 8.4,6.8Hz,lH) ,4.17(d,J = 6.4Hz,2H) ,4.13(dd,J=15.6,4.8Hz,lH) ,3.53(dd,J = 15.6,7.2Hz,1H);13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 156.9,154.5,134.2,131.4,131.1,119.7, 118.9,114.5,64.6,51 · 3,46.4,44.9;HRMS Calcd for Ci2Hi4N2〇4Na+[M+Na+] :273.08513, found 273.08505.
[0081] 实施例2:5-(2-氧代-3-丙基恶唑烷-4-基)-3-丙基恶唑-2(3H)_酮
[0083] 在反应底物I -2 (79mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶液 (41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结束 后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机相 并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋转 蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_2(产率85%)。
[0084] 无色油状液体;Rf = 0.22(石油醚/乙酸乙酯= 3/2) ;IR(KBr)vmax 3135,2966, 1751,1400,1131,754cm-S1!! NMR(600MHz,CDC13)S = 6.54(s, 1H),4.61 (dd,J = 8.4,6.6Hz, lH),4.45(t ,J = 9.3Hz,lH),4.30(dd ,J = 8.4,6.6Hz,lH),3.55-3.52(m,2H),3.39-3.34(m, 1H),3.00-2.96(m,lH),1.73-1.69(m,2H),1.56-1.48(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.90 (t,J = 7.2Hz,3H) ;13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 157.3,154.8,134.2,114.8,64.5,51.8, 45.7,43.9,22.0,20.5,10.9,10.8;HRMS Calcd for Ci2Hi8N2〇4Na+[M+Na+]: 277.11643 , found 277.11617.
[0085] 实施例3:3-苄基-5-(3-苄基-2-氧代恶唑烷-4-基)恶唑-2(3H)_酮
[0087] 在反应底物I-3(109mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_3(产率87%)。
[0088]白色固体(熔点:125-126°〇;1^ = 0.33(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂_ 3239,3093,1748,1400,1068,752cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 7.40-7 ·14(ι?,10H),6· 23 (s,lH),4.69(d,J=15.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.38-4.29(m,3H),4.02(d,J=15.2Hz,1H); 13C NMR(400MHz,CDC13)S = 157.3,154.5,135.1,134.7,133.8,129.1,128.6,128.6,128.1, 127.9,127.9,114.8,64.3,51.1,47.8,46.4;HRMS Calcd for C2〇Hi8N2〇4Na+[M+Na+]: 373.11643,found 373.11630.
[0089] 实施例4: 3-异丙基-5-(3-异丙基-4-甲基-2-氧代恶唑烷-4-基)-4-甲基恶唑-2 (3H)-酮
[0091] 在反应底物1-4(87.51^,0.62臟〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_4(产率92%)。
[0092]白色固体(熔点:130-131°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 3229,3129,2979,1743,1355,7630^^? 匪R(400MHz,CDCl3)S = 4.35((1, J = 8.8Hz,lH), 4.07(d,J=8.8Hz,lH),4.05-4.02(m,lH),3.37-3.31(m,lH),2.12(s,3H),1.64(s,3H), 1.47(d,J = 2.8Hz,3H) ,1.45(d,J = 3.6Hz,3H),1.35(d,J = 6.8Hz,3H),1.26(d,J = 7.2Hz, 3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S=155.0,153.2,133.5,121.4,73.4,60.0,46.1,45.0,23.4, 20.6,20.1,20.0,19.8,9.2;HRMS Calcd for Ci4H22N2〇4Na+[M+Na+] :305.14773,found 305.14749.
[0093] 实施例5:3-环己基-5-(3-环己基-4-甲基-2-氧代恶唑烷-4-基)-4-甲基恶唑-2 (3H)-酮
[0095] 在反应底物I-5 (113mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_5(产率83%)。
[0096]白色固体(熔点:134-135°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 2934,2857,1745,1346,1020,7360^^? 匪R(600MHz,CDCl3)S = 4.33((1, J = 9.0Hz,lH), 4.07(d,J=9.0Hz,lH),3.55-3.52(m,lH),2.89-2.86(m,lH),2.14-2.04(m,7H),1.88-1.66 (m,8H),1.62(s,3H),1.59-1.57(m,2H),1.42-1.12(m,6H); 13C 匪R(400MHz,CDC13)S= 155.1.153.3.133.7.121.4.73.4.59.9.54.1.53.3.30.3.29.8.29.7.29.6.26.0. 26.0, 25.7,24.8,24.7,23.6,9.3;HRMS Calcd for C2〇H3〇N2〇4Na+[M+Na+]:385.21033,found 385.21051.
[0097] 实施例6:3-苄基-5-(3-苄基-4-甲基-2-氧代恶唑烷-4-基)-4-甲基恶唑-2(3H)_ 酮
[0099] 在反应底物I-6 (117.3mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_6(产率85%)。
[0100]白色固体(熔点:134-135°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂_ 3166,3108,1750,1403,1022,722cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 7.37-7 ·16(ι?,10H),4· 57 (d ,J= 15.6Hz, 1H), 4.49(d,J = 16.0Hz, 1H) ,4.42-4.39(m,2H) ,4.30(d ,J= 15.2Hz , 1H), 4.07(d,J = 8.4Hz,lH),1.72(s,3H),1.53(s,3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 157.1,154.3, 136.8.135.5.132.4.128.9.128.3.128.1.127.9.127.5.127.1.121.7.73.3.59.0. 45.1, 44.9,22.5,8.7;HRMS Calcd for C22H22N2〇4Na+[M+Na+] :401.14773,found 401.14767. [0101] 实施例7:3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-(4-甲氧基苯基)- 4-甲基-2-氧代恶唑烷-4- 基)-4-甲基恶唑-2(3H)_酮
[0103] 在反应底物1-7(127.2mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在25°C室温条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_7(产率85%)。
[0104] 白色固体(熔点:166-167°〇;1^ = 0.22(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 3173,1766,1496,1398,1152,7550^^? 匪R(400MHz,CDC13)S = 7.14((1, J = 8.4Hz,2H), 7.11(d ,J = 8.8Hz,2H) ,6.98(d ,J = 8.8Hz , 2H), 6.92(d ,J = 8.8Hz , 2H) ,4.72(d ,J = 8.4Hz , 1H),4.27(d,J = 8.4Hz,lH),3.83(s,3H),3.82(s,3H),1.77(s,3H),1.69(s,3H) ;13C NMR (400MHz,CDCl3)S=159.9,159.1,156.1,153.6,133.1,128.9,128.8,126.9,125.1,123.0, 114.9,114.6,73.3,61.3,55.5,55.4,22.8,9.4;HRMS Calcd for C22H22N2〇6Na+[M+Na+]: 433.13756,found 433.13757.
[0105] 实施例8:4-甲基-5-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)恶唑烷-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)恶唑-2(3H)_酮
[0107] 在反应底物1-8(160.7mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在25°C室温条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_8(产率92%)。
[0108] 白色固体(熔点:125-126°〇;1^ = 0.47(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂_ 3483,3414,2962,1768,1513,1266,1222,756cm-S 1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 7.36-7·28(ι?, 8H),4.70((1,J = 8.4Hz,lH),4.30((1,J = 8.4Hz,lH),1.85(s,3H),1.75(s,3H) ;13C 匪R (400MHz,CDCl3)S=155.6,152.9,149.3,147.9,133.6,133.3,130.9,129.1,127.6,122.2, 122.1,121.8,73.7,61.2,22.3,9.4;HRMS Calcd for C22Hi6F6N2〇6Na+[M+Na+]:541.08103, found 541.08101.
[0109] 实施例9:4-甲基-5-(4-甲基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)恶唑烷-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)恶唑-2(3H)_酮
[0111] 在反应底物I-9 (15lmg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在25°C室温条件下搅拌14小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_9(产率86%)。
[0112] 白色固体(熔点:171-172°〇;1^ = 0.50(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂臆 3243,3093,1760,1401,1325,1068,755cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 7.78((1,J = 8.4Hz, 2Η) ,7.68(d,J = 8.0Hz,2H) ,7.44(d,J = 9.6Hz,2H) ,7.42(d,J = 8.4Hz,2H) ,4.68(d,J = 8.4Hz,lH),4.30(d,J = 8.4Hz,lH),1.88(s,3H),1.79(s,3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 155.2,152.7,138.3,135.7,133.9,127.8,126.9,126.9,126.6,126.5,124.8,121.7,74.1, 61.1,21.9,9.4;HRMS Calcd for C22Hi6F6N2〇4Na+[M+Na+] :509.09120,found 509.09182.
[0113] 实施例10:3-(4-氯苯基)-5-(3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代恶唑烷-4-基)-4-甲 基恶唑-2(3H)_酮
[0115] 在反应底物I -10 (130mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在25°C室温条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa-10(产率89%)。
[0116] 白色固体(熔点:195-197°〇;1^ = 0.50(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇乂臆 3481,2960,1765,1270,749〇11_1;^ NMR(400MHz,CDCl3)5 = 7.47(d,J = 9.2Hz,2H) ,7.38(d, J = 9.2Hz,2H),7.20(d,J = 2.4Hz,2H),7.18(d,J = 2.8Hz,2H),4.68(d,J = 8.8Hz,lH) ,4.27 (d,J = 8.4Hz,lH),1.81(s,3H) ,1.72(s,3H) ;13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 155.5,152.9, 135.3,133.5,133.3,131.0,130.0,129.6,128.8,127.4,122.3,73.7,61.2,22.4,9.4;HRMS Calcd for C2〇Hi6Cl2N2〇4Na+[M+Na+] :441.03848,found 441.03879.
[0117] 实施例n :3-(3,5-二甲基苯基)-5-(3-( 3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-氧代恶唑 烷-4-基)-4-甲基恶唑-2 (3H)-酮
[0119] 在反应底物I -11 (126mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在25°C室温条件下搅拌13小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa-ΙΙ(产率88%)。
[0120]白色固体(熔点:164-165°C ) ;Rf = 0.54(石油醚/乙酸乙酯= 3/2); IR(KBr)vmax 3122,2920,1768,1398,1269,708cm-1 NMR(400MHz,CDC1 3)S = 7.07(s,1H),6.96(s,1H), 6.81(d ,J = 8.8Hz,4H) ,4.70(d ,J = 8.8Hz , 1H) ,4.25(d ,J = 8.8Hz , 1H), 2.35(s, 6H), 2.32 (s,6H),1.78(s,3H),1.69(s,3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 155.9,153.4,139.6,138.9, 134.3,133.3,132.4,130.9,129.5,125.1,124.5,122.8,73.4,61.2,22.6,21.2,21.1,9.4; HRMS Calcd for C24H26N2〇4Na+[M+Na+] :429.17903,found 429.17902.
[0121] 实施例12:5-(2-氧代-3-( (S)-1-苯乙基)恶唑烷-4-基)-3-( (S)-1-苯乙基)恶唑_ 2(3H)_酮
[0123] 在反应底物I -12 (117.5mg,0.6 2mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_12(产率84%,dr=l: 1)〇
[0124] 白色固体(熔点:164-165°〇;1^ = 0.54(石油醚/乙酸乙酯=3/2);11?(1^〇丫_ 3419,3249,3063,1742,1045,753cm- 1; 4 匪R(400MHz,CDC13)δ = 7·49-7·01(m,10H),5·93 (s,lH),5.18(q ,J = 7.2Hz,lH),5.06(q ,J = 7.2Hz,lH) ,4.35(t ,J = 8.9Hz , 1H) ,4.26-4.20 (m, lH),4.09(t,J = 7.6Hz,lH),l .68((1, J = 7.2Hz,3H),l .50((1, J = 6.8Hz,3H);13C 匪R (400MHz,CDCl3)S = 157.4,153.6,139.5,138.9,134.0,128.9,128.5,128.0,127.7,127.1, 126.6,111.7,64.6,52.5,51.7,49.6,18.9,15.9;HRMS Calcd for C22H22N2〇4Na+[M+Na+]: 401.14773,found 401.14794.
[0125] 实施例 13:正丁基(2S)-2-(4-(3-((S)_ 丁-1-1-氧代丙-2-基)-2-氧代-2,3-二氢 恶唑-5-基)-2-氧代恶唑烷-吡啶-3-基)丙酸乙酯
[0127] 在反应底物1-13 (97mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在,50°C条件下搅拌13小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIa_13(产率87%,dr = 3: 2)〇
[0128] 无色油状液体;Rf = 0.40(石油醚/乙酸乙酯= 3/2)IR(KBr)vmax 3416,3187,2962, 1747,1422,1218cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 6.81(s,lH),5.13(t,J = 8.0Hz,lH) ,4.79 (q,J = 7.6Hz,2H),4.50(t,J = 8.8Hz,2H) ,4.17-4.10(m,4H),1.66-1.55(m,8H),1.39-1.34 (m,6H),0.93(t,J = 7.4Hz,6H) ;13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 171.5,170.2,157.5,154.1, 135.5,113.7,65.9,65.6,65.2,64.7,52.2,51.4,51.3,30.4,30.3,18.9,17.1,15.7,14.4, 13.6;HRMS Calcd for C2〇H3〇N2〇8Na+[M+Na+]:449.18999,found 449.19958.
[0129] 级联二聚/环化反应实施例
[0130] 实施例l:(3aS,3bS,llbS)-10-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-3b, lib-二甲基-3a, 3b, 4,1 lb-四氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0132] 在反应底物1-7(127.2mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb-Ι(产率86%)。
[0133] 白色固体(熔点:210-211°〇;1^ = 0.17(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆 3125,2938,1761,1513,1385,1224,756cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 7.92((1,J = 8.8Hz, lH),6.92(dd ,J = 8.4,2.0Hz,lH),6.87(d ,J = 8.4Hz,2H),6.77(d ,J = 8.4Hz,2H),6.03(d ,J = 2.4Hz,lH) ,4.80(d,J = 8.4Hz,lH) ,4.58(s,lH) ,4.17(d,J = 8.4Hz,lH) ,3.80(s,3H), 3.53(s,3H),1.82(s,3H),1.41(s,3H) ;13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 159.9,155.6,154.9, 154.1,131.8,127.1,125.8,124.6,122.9,115.4,114.4,112.8,83.6,70.0,61.4,59.0, 55.5,55.2,27.5,21.1;HRMS Calcd for C22H22N2〇6Na+[M+Na+] : 433.13756, found 433.13730.
[0134] 实施例 2:(3&5,3匕5,1比5)-1-(3,5-二甲基苯基)-313,9,11,1113-四甲基-3&,313,4, 1 lb-四氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0136] 在反应底物1-11 (126mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_2(产率89%)。
[0137] 白色固体(熔点:>250°〇;1^ = 0.44(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(仙〇乂謹3416, 3155,1764,1401,1137,728cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 7.70(s,1H),7.01(s,1H),6.61 (s,lH),6.39(s,2H) ,4.80(d ,J = 8.8Hz , 1H) ,4.54(s, 1H) ,4.15(d ,J = 8.8Hz , 1H), 2.32(s, 3H),2.22(s,6H),2.03(s,3H),1.54(s,3H),1.39(s,3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 154.8, 154.2.139.3.139.0. 138.2.134.1.132.8.130.8.130.6.128.0.122.9.121.6.88.2.69.8, 63·3,58.1,29.9,23.7,21.0,20.8,20.7;HRMS Calcd for C24H26N2〇4Na+[M+Na+]: 429.17903,found 429.17874.
[0138] 实施例3:(3沾,油5,1讣3)-10-乙氧基-1-(4-乙氧基苯基)-313,1113-二甲基-33, 3b,4,1 lb-四氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0140] 在反应底物I-14(136mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_3(产率81%)。
[0141] 白色固体(熔点:149-150°〇;1^ = 0.28(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂111£? 3415,2982,1762,1511,1402,1142,736cm-l; 1H NMR(400MHz,CDC13)S = 7.89((1, J = 8.4Hz, 1H) ,6.90(d,J = 8.8Hz,lH),6.85(d,J = 8.4Hz,2H) ,6.75(d,J = 8.4Hz,2H) ,6.04(s,lH), 4.80(d ,J = 8.4Hz,lH),4.57(s,lH) ,4.17(d ,J = 8.4Hz , 1H), 4.04-3.99(m,2H) ,3.82-3.76 (m,lH),3.67-3.62(m,lH),1.80(s,3H),1.42-1.40(m,6H),1.27(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR (600ΜΗζ,αΧ:13)δ = 159·3,155.0,154.9,154.1,131.8,127.1,125.6,124.6,122.8,115.9, 114.9.113.7.83.7.70.0. 63.7.63.7.61.4.59.1.27.5.21.2.14.6.14.6;HRMS Calcd for C24H26N206Na+[M+Na+]:461.16886, found 461.16866.
[0142] 实施例4:(3&5,3匕5,1讣5)-313,10,1113-三甲基-1-(对甲苯基)-3&,313,4,1113-四 氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0144] 在反应底物I -15 (117.3mg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_4(产率92%)。
[0145] 白色固体(熔点:196-197°C);Rf = 0.38(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)IR(KBr)vmax 3412,2923,1763,1513,1404,1076,755cm-l; 1H NMR(400MHz,CDC13)S = 7.93((1, J = 8.4Hz, 1Η),7· 18-7.14(m,3H),6.69(d,J = 8.0Hz,2H),6.26(s,1Η) ,4.81 (d,J = 8.4Hz,lH) ,4.59 (s,lH),4.18(d,J=8.0Hz,lH),2.37(s,3H),2.08(s,3H),1.82(s,3H),1.42(s,3H);13C 匪R(400MHz,CDC13)S=154.8,153.9,139.1,133.5,130.6,130.5,130.2,129.6,128.9, 128.2,125.5,121·1,83.6,70.0,61.3,58.9,27.4,21.2,21·1,20.8;HRMS Calcd for C22H22N204Na+[M+Na+]:401.14773,found 401.14741.
[0146] 实施例5:(3&5,3匕5,1讣5)-1-苯基-33,313,4,1113-四氢-6!1-二恶唑并[3,41:5', 4'-c]喹啉-2,6-( 1H)_ 二酮
[0148] 在反应底物1-16 (lOOmg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_5(产率71%)。
[0149] 白色固体(熔点:>250°〇;1^ = 0.28(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 3204,3091,1740,1706,737cm-l;lH 匪R(400MHz,DMS0-d6)S = 7.79((1, J = 7.6Hz,lH), 7.42-7.25(m,6H) ,6.88(t ,J = 7.4Hz , 1H) ,6.73(d ,J = 8.0Hz , 1H), 5.88(d ,J = 8.4Hz , 1H), 5.41(d,J = 8.0Hz,lH),4.65(t,J = 8.4Hz,lH),4.54-4.44(m,2H);13CNMR(400MHz,DMS0-d6)5=154.4,154.2,136.4,135.0,129.5,129.3,126.9,125.7,124.6,124.4,120.2,73.8, 63.2,56.2,54.8;HRMS Calcd for C18H14N204Na+[M+Na+]:345.08513,found 345.08466.
[0150] 实施例 6:(3&3,3匕3,1讣5)-10-氟-1-(4-氟苯基)-3&,313,4,1113-四氢-6!1-二恶唑 并[3,4-a:5',4'-c]喹啉-2,6-(lH)_二酮
[0152] 在反应底物I -17 (11 lmg,0.62mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_6(产率80%)。
[0153] 白色固体(熔点:213-214°〇;1^ = 0.21(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫111£? 3482,2925,1754,1509,1417,1147,752cm-l;lH NMR(400MHz ,CDC13)5 = 8.09(dd ,J = 9.2, 4.8Hz,lH) ,7.11-7.04(m,5H) ,6.31 (dd ,J = 8.4,2.8Hz , 1H), 5.36(d ,J = 8.4Hz , 1H), 5.22 (dd ,J = 8.8,2.0Hz,lH),4.69(t ,J = 8.2Hz,lH),4.62(t ,J = 9.0Hz,lH),4.30-4.26(m,lH); 13C 匪R(400MHz,DMS0-d6)S=161.9,159.5,159.3,156.9,154.5,154.2,132.4,131.6, 128.5,128.4,126.5,126.4,122.2,122.1,116.7,116.6,116.5,116.3,115.9,115.7,73.7, 63.2,56.5,54.9;HRMS Calcd for C18H12F2N204Na+[M+Na+]:381.06628, found 381.06594.
[0154] 实施例 7:(3&3,3匕3,1讣5)-10-甲基-1-(对甲苯基)-3&,313,4,1113-四氢-6!1-二恶 唑并[3,4-a:5',4'-c]喹啉-2,6-(lH)_二酮
[0156] 在反应底物I-18(109mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(41yL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应结 束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机 相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行旋 转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_7(产率92%)。
[0157] 白色固体(熔点:>250°〇;1^ = 0.32(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 3196,3103,1752,1511,1404,1130,753cm-l; 1H NMR(400MHz,CDC13)S = 7.94((1, J = 8.0Hz, 1H) ,7.16(d,J = 7.6Hz,2H),7.12(d,J = 8.4Hz,lH) ,6.96(d,J = 6.8Hz,2H) ,6.37(s,lH), 5.33(d,J = 8.4Hz,lH) ,5.18(d,J = 8.8Hz,lH),4.67(t,J = 8.0Hz,lH),4.59(t,J = 9.0Hz, lH),4.25(dd ,J = 8.8,7.2Hz,lH),2.35(s,3H),2.03(s,3H);13C NMR(400MHz ,DMS〇-d6)5 = 153.9,153.8,135.9,133.4,132.8,131.9,129.5,129.4,129.4,125.5,123.8,119.5,73.2, 62.7,56.0,54.3,20.5,20.3;HRMS Calcd for C20H18N204Na+[M+Na+]:373.11643,found 373.11604.
[0158] 实施例8: (3aS,3bS,llbS)-10_(三氟甲氧基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)_3a,3b, 4,1 lb-四氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0160] 在反应底物1-19 (152mg,0.62mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(4]^1^,0.56卩11;^.),封管。反应混合物在50 <€条件下搅拌13.5小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_8(产率86%)。
[0161] 白色固体(熔点:212-213°〇;1^ = 0.25(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂111£? 3183,3159,2928,1767,1733,1513,1255,1202,751cm-l;lH NMR(600MHz,DMS〇-d6)5=7.92 (d,J = 9.0Hz,lH) ,7.46(d,J = 8.4Hz,2H),7.40(d,J = 8.4Hz,2H),7.35(dd,J = 9.0,1.8Hz, 1H) ,6.70(s,lH),5.92(d ,J = 7.8Hz,lH) ,5.48(d ,J = 8.4Hz,lH) ,4.67(t ,J = 9.0Hz , 1H), 4.56(t ,J = 7.5Hz,lH),4.48(dd ,J = 8.4,6.6Hz,lH);13C NMR(600MHz ,DMS〇-d6)5 = 153.9, 153.5,146.3,143.5,134.6,133.9,127.6,125.6,122.3,121.9,121.4,121.3,120.8, 120.5,119.1,118.8,73.2,62.9,55.8,54.4;HRMS Calcd for C20H12F6N206Na+[M+Na+]: 513.04972,found 513.05006.
[0162] 实施例9:(3&3,3匕3,1让3)-10-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-3&,313,4, 1 lb-四氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0164] 在反应底物1-20(142.111^,0.62111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb_9(产率74%)。
[0165] 白色固体(熔点:>250°〇;1^ = 0.28(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 2932,1774,1751,1385,1232,1142,742cm-l;lH 匪R(400MHz,DMS0-d6)S = 8.06((1, J = 8.4Hz,lH),7.78(d ,J = 8.0Hz,2H),7.69(d ,J = 8.4Hz,lH),7.61(d ,J = 8.4Hz,2H),7.06(s, 1H) ,6.07(d,J = 8.0Hz,lH) ,5.53(dd,J = 8.0,1.2Hz,lH) ,4.69(t,J = 8.8Hz,lH) ,4.62-4.58(m,lH),4.49(dd,J = 8.0,6.4Hz,lH) ;13C 匪R(400MHz,DMS0-d6)S = 153.7,153.3, 139.4,138.4,127.9,126.9,126.6,126.2,126.1,125.9,125.3,124.9,124.3,123.8, 123.5,122.6,122.2,119.7,73.1,63.Ο,55.4,54.3;HRMS Calcd for C20H12F6N204Na+[M+ Na+]:481.05990,found 481.05995.
[0166]实施例10:(3&3,3匕3,11匕3)-10-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-3&,313,4, 1 lb-四氢-6H-二恶唑并[3,4-a: 5 ',4 ' -c]喹啉-2,6-( 1H)-二酮
[0168] 在反应底物I -21 (117.3mg,0.6 2mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌15小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb-ΙΟ(产率85%)。
[0169] 白色固体(熔点:>250°〇;1^ = 0.25(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(0〇乂11^ 3163,3149,1751,1611,1401,1242,752cm-l;lH 匪R(600MHz,DMS0-d6)S=7.47(s,lH), 6.95(s,lH) ,6.65(s,lH) ,6.41(s,2H) ,5.68(d,J = 8.4Hz,lH) ,5.38(dd,J = 9.0,2.4Hz, 1H) ,4.58(t ,J = 9.3Hz,lH),4.45(dd ,J = 9.0,6.0Hz,lH) ,4.23-4.19(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.15(s,6H),1.57(s,3H);13C 匪R(600MHz,DMS0-d6)S=154.9,153.9,138.4,138.1, 138.0. 136.5.135.7.129.5.127.0.126.2.121.3.118.1.75.0.62·4,55·9,54·5,20·8, 20.6,18.2;HRMS Calcd for C22H22N204Na+[M+Na+]:401.14773,found 401.14745.
[0170] 实施例 11:(3&5,3匕3,1比5)-10-氯-1-(4-氯苯基)-3&,313,4,1113-四氢-6!1-二恶唑 并[3,4-a:5',4'-c]喹啉-2,6-(lH)_二酮
[0172] 在反应底物I -22 (121.3mg,0.6 2mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(4lyL,0.5equiv.),封管。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反应 结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合有 机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进行 旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIb-ΙΙ(产率77%)。
[0173] 白色固体(熔点:231-233°〇;1^ = 0.22(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂111£? 3217,3143,2921,1746,1493,1408,1093,741cm-l;lH NMR(400MHz,DMS〇-d6)5=7.83(d,J = 9.2Hz,lH),7.50(d ,J = 8.4Hz,2H),7.43(d ,J = 2.4Hz,lH),7.39(d ,J = 9.2Hz,2H),6.80 (d,J = 2.4Hz,lH) ,5.86(d,J = 8.4Hz,lH),5.44(d,J = 8.8Hz,lH),4.65(t,J = 8.6Hz,lH), 4.54-4.50(m,lH),4.47-4.38(m,1H);13C NMR(600MHz,DMS〇-d6)5=153.8,153.6,134.6, 133.7.130.9.129.1.129.0. 128.6.127.6.127.2.125.8.121.3.73.2.62.9.55.4.54.3; HRMS Calcd for C18H12C12N204Na+[M+Na+]:413.00718,found 413.00698.
[0174] 末端丁烯成环反应实施例
[0175] 实施例l:(5R,8aS)-5-乙基-7-甲基1,5,8,8&四氢-3氢-恶唑并[3,4- &]吡啶-3-酮
[0177] 在反应底物1-23 (144.9mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-1,127mg(产率 88%)〇
[0178] 白色固体(熔点:246-247°〇;1^ = 0.29(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫111£? 3415,2967,1752,1415,1236,1068,765cm-l;1H NMR(400MHz,CDC13)S=5.45(s,lH),4.46 (t,J = 8.3Hz,lH),4.07-4.01(m,2H),3.83-3.78(m,lH),2.13-1.98(m,2H) ,1.73(s,3H), 1.63-1.47(m,2H),0.96(t,J = 7.4Hz,3H); 13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 157.7,130.9, 122.4,68.5,52.3,48.8,34.4,28.0,23.7,10.4;HRMS Calcd for C10H15N02Na+[M+Na+]: 181.11028,found 181.11028.
[0179] 实施例 2:(5R,8aS)-5_ 丁基-7-苯基-l,5,8,8a 四氢-3 氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0181] 在反应底物1-24( 217mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在30°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-2,167mg(产率 77%)。
[0182] 黄色液体;Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 3/1); IR(KBr)vmax 2931,1752,1416, 1225,1074,160cm-1 NMR(400MHz,CDC13)S = 7 ·36-7·27(ι?,5H),6.05(s,1H),4.53(td,J = 8.6,1.6Hz,lH),4.35(s,lH),4.14-4.12(m,lH),3.94(dd,J = 4.0,1.9Hz,lH) ,2.67-2.43 (m,2H),1.73-1.55(m,2H),1 ·44-1·30(ι?,4H) ,0.92(t,J = 6.9Hz,3H) ;13C 匪R(600MHz, αχη3)δ = 157· 1,140.1,133.6,128.3,127.4,125.0,124·9,68·2,51 ·1,48·5,34·4,31.6, 27.9,22.4,13.8;HRMS Calcd for Ci7H2iN02Na+[M+Na+] :294.14700,found 294.14778.
[0183] 实施例3:(5R,8aS)-5_戊基-7-苯基-l,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0185] 在反应底物1-25 (228mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在35°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-3,180mg(产率 79%)〇
[0186] 无色胶状体;Rf = 0.37(石油醚/乙酸乙酯= 7/3);IR(KBr)vmax 3155(br),2930, 1753,1403,1226,1074,760cm-S1!! NMR(600MHz,αχη3)δ = 7.37-7.27(m,5H),6.06(t,J = 2.8Hz,lH) ,4.55(t ,J = 8.3Hz,lH),4.37(s,lH) ,4.15(dd ,J = 8.6,3.4Hz , 1H), 3.96-3.93 (m,lH),2.60(dd,J=16.1,4.4Hz,lH),2.53-2.48(m,lH),1.73-1.67(m,lH),1.63-1.57(m, 1H) ,1.48-1.43(m,2H),1.37-1.25(m,4H),0.90(t,J = 6.9Hz,3H) ;13C NMR(600MHz,CDC13)S =157.4,140.5,133.9,128.6,127.8,125.4,68.5,51.5,48.9,35.0,32.1,31.8,25.7, 22.7,14.1;HRMS Calcd for Ci8H23N02Na+[M+Na+] :308.16265,found 308.16311.
[0187] 实施例4:(5R,8aS)-5_苯乙基-7-苯基-l,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0189] 在反应底物I-26(256mg,0.80mm〇l)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-4,181mg(产率 71%)。
[0190] 无色油状物;Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3) ;IR(KBr)vmax 3326,2924,1755, 1420,1066,762cm_1;lH NMR(CDC13,400MHz) :57.39-7.20( 10H,m) ,6.06(lH,d,J = 2.3Hz), 4.49-4.43(2H,m),4.14(lH,dd ,J = 4.0,2.9Hz) ,3.95-3.89(lH,m) ,2.81(2H,t ,J = 7.9Hz), 2.62-2.47(2H,m),2.09-1·92(2Η,m)·;13C NMR(CDC13,400MHz):S170.59,155.27,145.49, 140.35,128.45,127.76,126.14,115.86,66.79,53.64,37.21,31.10,28.43,22.15,13.83; (trans:cis = 5:l);HRMS Calcd for C2〇Hi9N02Na+[M+Na+] :328.13135,found 328.13124.
[0191] 实施例5:(5R,8aS)-5-甲基- 7-苯基-四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶- 3-酮
[0193] 在反应底物1-27 (183mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-5,155mg(产率 84% )〇
[0194] 黄色胶状体;Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3); IR(KBr)vmax 3147(br),1749, 1402,1268,1041,760cm-S1!! NMR(400MHz,αχη3)δ = 7· 27-7.19(m,5H),5.94(s,lH) ,4.49 (t,J = 8.3Hz,lH),4.42-4.40(m,lH),4.05(dd,J = 8.4,5.0Hz,lH),3.92-3.87(m,lH) ,2.56 (dd, J= 16.0,4. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.44-2 ·40(ι?,1H) ,1.27((1, J = 6.8Hz,3H) ;13C 匪 R(400MHz, CDCl3)S=156.7,140.2,133.4,128.5,127.7,126.2,125.3,68.6,48.1,46.9,32.2,19.7; HRMS Calcd for Ci4Hi5N02Na+[M+Na+] :252.10005,found 252.10383.
[0195] 实施例6:(5R,8aS)-7_苯基-5-乙烯基-l,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0197] 在反应底物I-28(193mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-6,124mg(产率 64% )〇
[0198] 黄色胶状物;Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3) ;IR(KBr)vmax 3189,2920,1750, 1415,1257,1074,761011,? NMR(CDC13,400MHz)S = 7.50-7.24(m,5H),6.05(s,lH) ,5.93-5.85(m,lH) ,5.27(d,J= 17.2Hz, 1H) ,5.22(d,J= 10.2Hz, 1H) ,4.90(s,lH) ,4.56( t,J = 8.3Hz,lH),4.14(dd ,J = 8.6,4.5Hz,lH) ,3.96-3.90(m, 1H), 2.62(dd ,J= 16.2,4.5Hz , 1H), 2·55-2·48(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3)S = 156 · 9,140·3,135·0,134·8,129·2,128·7, 128.0,126.3,125.4,122.9,116.5,68.8,52.7,48.4,32.2;HRMS Calcd for Ci5Hi5N02Na+[M +Na+]:264.10005,found 264.10390.
[0199] 实施例7:(5R,8aS)-5-乙基-1,5,8,8&四氢-3氢-恶唑并[3,4- &]吡啶-3-酮
[0201] 在反应底物1-29(13311^,0.80臟〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-7,100mg(产率 75%)。
[0202] 黄色液体;Rf = 0 · 46(石油醚/乙酸乙酯= 3/1); IR(KBr) vmax 3416,2967,1748, 1419,1234,1068,764cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 5.82-5.72(m,2H),4.48(t,J = 8.3Hz, lH),4.14-4.08(m,lH),4.03(dd,J=8.6,4.0Hz,lH),3.84-3.77(m,lH),2.25-2.09(m,2H), 1.72-1.62(m,lH) ,1.59-1.52(m,lH),0.98(t,J = 7.4Hz,3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 157.5,128.6,123.1,68.6,52.4,48.4,29.6,27.7,10.3;HRMS Calcd for C9Hi3N〇2Na+[M+H + ] :168.10245,found 168.10188.
[0203] 实施例8:(5R,8aS)-5-乙基-7-(4-氟苯基)-1,5,8,8&四氢-3氢-恶唑并[3,4- &]吡 啶-3-酮
[0205] 在反应底物1-30(20911^,0.80臟〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-8,182mg(产率 87%)〇
[0206]黄色油状物;Rf = 0.55(石油醚/乙酸乙酯= 1/1) ;IR(KBr)vmax 3307,2966,1751, 1151,1421,1228,831cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 7.3h7.28(m,2H),7.03(t,J = 8.6Hz, 2H) ,6.01(s,lH),4.55(t,J = 8.3Hz,lH),4.30(s,lH) ,4.15(dd,J = 8.7,3.5Hz,lH),3.96-3.93(m,lH),2.58-2.44(m,2H),1.79-1.71(m,lH),1.69-1.58(m,lH),1.04(t,J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(400MHz,CDC13)S = 163.5,161.1,157.4,136.5,133.1,126.9,126.9,126.8, 124.8,115.5,115.3,68.4,52.6,48.9,32.1,27.9,10.5;HRMS Calcd for Ci5Hi6FN02Na+[M+ Na+]:284.10628,found 284.10569.
[0207] 实施例9:(5R,8aS)-5_乙基-7-苯基-l,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0209] 在反应底物I -31 (195mg,0.80mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-9,142mg(产率 73%)〇
[0210]黄色液体;Rf = 0.35(石油醚/乙酸乙酯= 3/1); IR(KBr)vmax 3177,2967,1752, 1402,1067,760,698cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 7.35-7.25(m,5H),6.05(t,J = 2.7Hz, lH),4.54(t ,J = 8.3Hz,lH),4.33-4.27(m,lH),4.16(dd ,J = 8.6,3.5Hz,lH),3.96-3.91(m, 1H), 2.63-2.46(m, 2H), 1.75-1.73(m,lH), 1.70-1.59(m,lH),1.04(t,J = 7.4Hz,3H);13C 匪 R(400MHz,CDC13)δ = 157.4,140.4,134.1,128.5,127.7,125.3,125.1,124.9,68.4, 52.6,48.9,32.0,27.9,10.4;HRMS Calcd for Ci5Hi7N02Na+[M+Na+]:243.12593,found 243.12593.
[0211] 实施例10:(5R,8aS)-7-(9-氢咔唑)- 5-甲基-四氢-3氢-恶唑并[3,4-a] 吡啶-3-酮
[0213] 在反应底物I-32(255mg,0.80mm〇l)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-10,214mg(产率 84% )〇
[0214]白色固体(熔点:303-306°〇;1^ = 0.35(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫_ 3416,2927,1754,1453,1232,7540^^? 匪R(400MHz,CDC13)S = 8.09((1, J = 7.7Hz,2H), 7.44(tJ = 7.6Hz,2H),7.32(d,J = 8.1Hz,2H),7.28(dJ = 7.5Hz,2H),6.16(s,lH),4.78-4.76(m,lH),4.60(t ,J = 8.4Hz,lH),4.29-4.22(m,lH) ,4.10(dd ,J = 8.7,4.8Hz , 1H), 2.66-2.51(m,2H) ,1.50((1, J = 6.8Hz,3H) ;13C 匪R(600MHz,CDC13)δ = 156.7,139.9,130.9, 129.8,126.2,126.1,123.5,120.6,120.2,120.1,109.6,109.5,68.3,48.6,46.7,32.3, 20.2;HRMS Calcd for C2〇Hi8N2〇2Na+[M+Na+]:341.12660,found 341.12623.
[0215]实施例ll:(5R,8aS)-7-(4-氟苯基)-l,5,8,8a 四氢-3 氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0217] 在反应底物1-33(186.611^,0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-11,162.3mg(产率 87%)〇
[0218]白色固体(熔点:57-58°〇;1^ = 0.27(石油醚/乙酸乙酯=2/1);11?(0〇丫_ 3414,1754,1511,1423,1228,1077,8110115? 匪R(600MHz,CDCl3)S = 7.30(dd,J = 8.5, 5.4Hz,2H),7.04(t ,J = 8.6Hz,2H),6.02(d ,J = 2.5Hz,lH),4.58(t ,J = 8.2Hz,lH),4.35(d, J=18.7Hz,lH),4.14(dd,J = 8.6,4.9Hz,lH) ,3.97-3.92(m,lH),3.86(d,J=18.6Hz,lH), 2·64-2·51(m,2H);13C NMR(600MHz,CDCl3)S = 163 · 3,161·6,157·4,136·6,133·3,126·9, 126.9,120.4,115.6,115.5,68.8,50.8,41.4,32.4;HRMS Calcd for Ci3Hi2FN02Na+[M+Na +]:256.07498,found 256.07468.
[0219] 实施例12: (5R, 8aS)-7-苯基-1,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0221] 在反应底物I -34 (172.2mg,0.80mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-12,140mg(产率 81%)〇
[0222] 白色固体(熔点:87-88°C);Rf = 0.35(石油醚/乙酸乙酯= 2/l);IR(KBr)vmax 3182,3055,1753,1400,1075,753cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 7.36-7.24(m,5H) ,6.05 (d, J = 2.8Hz,lH) ,4.56(t,J = 8.2Hz,lH) ,4.33(d,J = 18.7Hz, 1H) ,4.13(dd,J = 8.6, 5.0Hz,1H),3.96-3.90(m,lH),3.85(dd,J=18.7,2.0Hz,1H),2.67-2.50(m,2H); 13C NMR (400MHz,CDC13)S = 157.3,140.3,134.1,128.5,127.7,125.1,120.2,68.7,50.7,41.3, 32.1;HRMS Calcd for Ci3Hi3N〇2Na+[M+Na+] :238.08440,found 238.08383.
[0223] 实施例13: (5R,8aS)-7-甲基-1,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0225] 在反应底物1-35(122.511^,0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-13,98mg(产率 80%)〇
[0226] 白色固体(熔点:42-43°〇;1^ = 0.36(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(仙〇乂腹3184 (br) ,1750,1402,1320,1069,699cm-1 NMR(400MHz,CDC13)S = 5.43(s,1H),4.49(t,J = 8.2Ηζ,1Η), 4.09(d,J= 17.7Hz, 1H) ,4.01 (dd ,J = 8.4,5.3Hz , 1H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.62 (d,J=17.7Hz,lH) ,2.17-2.06(m,2H) ,1.74(s,3H) ;13C 匪R(400MHz,CDC13)S = 157.3, 131.0,117.3,68.7,50.5,40.7,34.3,23.4;HRMS Calcd for C8HnN〇2Na+[M+Na+]: 176.06875,found 176.06873.
[0227] 实施例14:(5R,8aS)-7-(4-异丙基苯基)_l,5,8,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡 啶-3-酮
[0229] 在反应底物I-36(206mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIa-14,148mg(产率 72%)。
[0230] 白色固体(熔点:84-85°〇;1^ = 0.12(石油醚/乙酸乙酯=3/1);11?(0〇丫_ 3224,3195,1755,1403,1075,8080^^? 匪R(600MHz,CDC13)S = 7.28((1, J = 8.1Ηz,2Η), 7.21(d,J = 8.1Hz,2H),6.04(d,J = 2.8Hz,lH),4.57(t,J = 8.2Hz,lH) ,4.33(d,J= 18.6Hz, 1H) ,4.14(ddJ = 8.6,5.0Hz,lH),3.95-3.91(m,lH),3.85(dd,J=18.6,1.7Hz,lH),2.94-2.87(m,lH) ,2.66(dd,J=15.8,2.0Hz,lH) ,2.55-2.50(m,lH) ,1.25(d,J = 6.9Hz,6H);13C NMR(600MHz,CDC13)S=157.4,148.7,137.9,134.0,126.7,125.2,119.6,68.8,50.9,41.5, 33.9,32.3,24.0;HRMS Calcd for C16H19N02+[M+H+]:258.14940,found 258.14909.
[0231] 实施例15:(6R,8aS)-6_甲基-7-苯基-l,5,6,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0233] 在反应底物1-37(183.411^,0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(lOmL)、饱和食盐水(lOmL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-1,148.6mg(产率 81%)〇
[0234] 白色固体(熔点:97-98°C);Rf = 0.25(石油醚/乙酸乙酯= 7/3);IR(KBr)vmax 3220,1754,1416,1045,761011,? NMR(600MHz,CDC13)S = 7.37-7.26(m,5H),5.79(s,lH), 4.63-4.57(m,2H) ,4.01( t,J = 7.3Hz,lH) ,3.90 (d,J= 13.3Hz, 1H) ,3.34(dd,J= 13.3, 4.2Hz,1H),2.92-2.88(m, 1H),1.09((1, J = 7.0Hz,3H);13C NMR(600MHz,CDC13)S = 157.9, 144.2,139.6,128.7,128.1,126.1,120.7,68.3,52.9,44.5,32.2,19.4;HRMS Calcd for Ci4Hi5N02Na+[M+Na+]: 252.10005, found 252.09934.
[0235] 实施例16:(6R,8aS)-6-甲基-7-(4-氟苯基)-1,5,6,8&四氢-3氢-恶唑并[3,4- &] 吡啶-3-酮
[0237] 在反应底物1-38( 197.8mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在40°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-2,170mg(产率 86%)〇
[0238] 白色固体(熔点:83-85°C);Rf = 0.48(石油醚 / 乙酸乙酯= 13/7);IR(KBr)vmax 3322(br) ,2927,1752,1510,1227,839(^5? 匪R(400MHz,CDCl3)S = 7.30(dd,J = 7.2, 5.6Hz,2H),7.05(t,J = 8.2Hz,2H),5.75(s,lH) ,4.63-4.55(m,2H),4.00(t,J = 6.6Hz,lH), 3.90(d,J=13.4Hz,lH) ,3.33(dd,J= 13.4,3.8Ηζ,1Η) ,2.89-2.81 (m,lH) ,1,08(d,J = 6 · 9Hz,3H); 13C NMR(400MHz,CDC13)S = 163 · 4,161 · 7,157 · 9,143 · 2,135 · 7,135 · 7,127 · 8, 127.7,120.8,120.8,115.6,115.5,68.3,52.9,44.4,32.3,19.3;HRMS Calcd for Ci4Hi4N02Na+[M+Na+]: 270.09063, found 270.09028.
[0239] 实施例17:(6R,8aS)-6-烯丙基- 7-苯基-1,5,6,8a四氢- 3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0241] 在反应底物I_39(204mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在30°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-3,180mg(产率 88%)〇
[0242] 无色胶状物;Rf = 0.25(石油醚/乙酸乙酯= 7/3);IR(KBr)vmax 3328(br),2924, 1755,1416,1068,764011^11^^(40010^,00(:13)3 = 7.36-7.34(111,510,5.85(8,110,5.79-5.69(m,1H),5·16-5.07(m,2H),4.64-4.55(m,2H),4.10(d,J=13·5Ηζ,1Η),4.02-3.95(m, 1H),3.20(dd,J = 13.5,3.4Hz,lH),2.79(d,J = 9.3Hz,lH),2.14-1.93(m,2H) ;13C 匪R (400MHz,CDCl3)S = 157.5,142.5,139.6,135.2,128.7,128.1,126.2,121.7,118.2,68.3, 52.8,40.4,37.3,36.5;HRMS Calcd for Ci6Hi7N02Na+[M+Na+]:278.11570, found 278.11524.
[0243] 实施例18: (6R,8aS)-6-苄基-7-苯基-1,5,6,8a四氢-3氢-恶唑并[3,4-a]吡啶-3-酮
[0245] 在反应底物I -40 (244.3mg,0.80mmo 1)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-4,213mg(产率 87%)〇
[0246] 白色固体(熔点:153°C);Rf = 0.33(石油醚/乙酸乙酯= 3/l);IR(KBr)vmax 3326, 2924,1755,1420,1066,762(^5? 匪R(400MHz,CDC13)δ = 7.44-7.19(m,10H),5.89(s, 1H) ,4.65-4.59(m,2H) ,4.03-3.98(m,2H),3· 10(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),2.95(d,J = 10.8Hz,lH),2.66(d,J= 13.6Hz,lH),2.42(dd,J= 13.6,11.2Hz,1H);13C 匪R(400MHz, CDC13)5=157.6,142.8,139.7,139.6,129.5,128.9,128.5,128.3,126.4,126.3,122.0, 68.4,53.0,40.2,39.8,38.0;HRMS Calcd for C2〇Hi9N02Na+[M+Na+]:328.13135,found 328.13124.
[0247] 实施例19:(6R,8aS)-6-苄基- 7-(4-异丙基苯基)-15,6,83四氢-3氢-恶唑并[3, 4-a]啦啶-3-酮
[0249] 在反应底物1-41 (277.9mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-5,222.3mg(产率 80%)〇
[0250] 白色固体(熔点:112°C);Rf = 0.54(石油醚/乙酸乙酯= 3/l);IR(KBr)vmax 3481, 3415,2961,1757,1417,1066,702cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 7.41-7.22(m,9H) ,5.89 (s,lH),4.66-4.57(m,2H),4.04-3.98(m,2H),3.10(dd,J=13.6,3.6Hz,lH),3.01-2.96(m, 2H),2.72(d,J=13.6Hz,lH),2.44(dd,J= 13.4,11.6Hz, 1H) ,1.31 (d,J = 7.2Hz,6H);13C 匪R(400MHz,CDC13)S=157.7,149.2,142.6,139.8,137.0,129.5,128.5,127.0,126.4, 126.2,121.2,68.5,53.1,40.1,39.9,38.1,33.9,24.0;HRMS Calcd for C23H25N〇2Na+[M+Na +]:370.17830,found 370.17821.
[0251] 实施例20:8,9-二甲氧基-1,5,6,10b-四氢-3氢-恶唑并[4,3-a]异喹啉-3-酮
[0253] 在反应底物1-42 (199.4mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚 溶液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在25°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控 反应结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混 合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后 进行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-6,187.5mg(产率 94% )〇
[0254]白色固体(熔点:218-219°〇;1^ = 0.30(石油醚/乙酸乙酯=1/4);11?(1^〇乂_ 3154,2932,1754,1517,1402,1258,772cm-S1!! NMR(600MHz,CDC13)S = 6.62(s,1H),6·44 (s,lH),4.96(t ,J = 7.5Hz,lH),4.77(t ,J = 8.4Hz,lH) ,4.16(dd ,J = 8.0,6.7Hz , 1H) ,4.09 (dd,J=13.3,6.2Hz,lH),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.21-3.16(m,lH),3.02-2.97(m,lH), 2 · 62(dd,J= 16 · 1,3 · 8Hz,1H); 13C 匪R(600MHz,CDC13) δ = 157 · 6,148 · 6,148 · 5,126 · 3, 125.9,112.1,107.5,69.5,56.2,56.0,54.2,38.9,27.1;HRMS Calcd for Ci3Hi5N〇4Na+[M+ Na+]:272.08988,found 272.09337.
[0255] 实施例21: 5-烯丙基-8,9-二甲氧基-1,5,6,10b-四氢-3氢-恶唑并[4,3-a]异喹 啉-3-酮
[0257] 在反应底物1-43 (232mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-7,211mg(产率 91%)〇
[0258] 白色固体(熔点:180-186°C ) ;Rf = 0.50(石油醚/乙酸乙酯= 7/3); IR(KBr)vmax 3216,3078,1751,1518,1401,1119,728cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 6.60(s,1H) ,6.44 (s,lH),5.88-5.78(m,lH) ,5.11-5.06(m,2H) ,4.87( t ,J = 7.4Hz , 1H), 4.77(t ,J = 8.3Hz , lH),4.29(dd ,J=14.1,6.9Hz,lH),4.19(t ,J = 7.1Hz,lH),3.86(s,6H),3.10(dd ,J=16.2, 6.4Hz,lH),2.57(d,J=16.2Hz,lH),2.39-2.24(m,2H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 157.5, 148 · 7,148 · 3,134 · 3,125 · 3,124 · 4,117 · 9,112 · 4,107 · 2,69 · 4,56 · 1,55 · 9,51 · 2,48 · 1, 35.8,30.9;HRMS Calcd for Ci6Hi9N〇4Na+[M+Na+] :312.12118,found 312.12753.
[0259] 实施例 22:5,6,11,1113-四氢-1!1,3!1-恶唑并[3',4':1,2]吡啶并[3,4-13]吲哚-3-酮
[0261] 在反应底物1-44( 263mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中滴加三氟化硼乙醚溶 液(52yL,0.5equiv.),圆底烧瓶。反应混合物在50°C条件下搅拌12小时,在用薄层板监控反 应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬灭反应,并搅拌5分钟。二氯甲烷萃取3次(5mL X 3 ),混合 有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤,最后用无水硫酸钠进行干燥,过滤后进 行旋转蒸发,得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析,得到纯的产品IIIb-8,210.1mg(产率 80%)〇
[0262] 白色固体(熔点:190-192°C ) ;Rf = 0.20(石油醚/乙酸乙酯= 3/2); IR(KBr)vmax 3477,3415,1729,1406,1218,761cm-1 NMR(400MHz,DMS0-d6)S = 11.00(s,lH),7.43((1,J = 7.8Hz,lH),7.36(d,J = 8.1Hz,lH),7.10(tJ = 7.5Hz,lH),7.00(tJ = 7.4Hz,lH),5.23-5.21(m,lH) ,4.67(t,J = 8.5Hz,lH) ,4.32(dd,J = 8.6,4.1Hz,lH) ,3.97(dd,J = 13.5, 5·8Hz,1H),3·30-3·22(m,1H),2·83-2·67(m,2H);13C 匪R(400MHz,DMS〇-d6)δ = 157 · 8, 136.1,131.7,126.3,121.5,118.8,117.9,111.3,107.3,66.9,52.0,19.4;HRMS Calcd for Ci3Hi2N2〇2Na+[M+Na+] :251.07965, found 251.07934.
[0263] 二次成环反应实施例
[0264] 实施例1:四氢-1Η-5,8-
亚甲基恶唑「3,4-(11「1,41氧氮杂卓-3(8!〇-酮
[0266] 在反应底物1-45 (207.4mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,25°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),25°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-1,124.5mg(产率92% )。
[0268] 在反应底物1-46 (326. Omg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,25°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),25°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-1,116.4mg(产率86 %)。
[0270] 在反应底物1-47 (135.3mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,30°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),30°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-1,127.2mg(产率94 % )。白色 固体(熔点:49-50°〇;1^ = 0.34(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆3479(1^),2957, 1746,1421,1244,1043,762cm-S 1!! NMR(400MHz,DMS〇-d6)S = 4.50(t,J = 5.5Hz,1H) ,4.35 (t,J = 8.3Hz,lH),4.27(s,lH),4.13-4.06(m,lH) ,3.96-3.91(m,2H),3.79(dd,J = 8.9, 3.6Hz,lH) ,1.87-1.78(m,2H),1.72(d,J= 11.4Hz, 1H) ,1.43(dd,J= 12.8,10.4Hz, 1H);13C NMR(400MHz,DMSO-de)δ = 155.9,73.4,70.5,67.4,52.6,50.1,37.0,35.8;HRMS Calcd for C8HiiN03Na+[M+Na+] :192.06366, found 192.06643.
[0271] 实施例2:6-甲基四氢-1H-5,8-亚甲基恶唑[3,4-d] [ 1,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0273] 在反应底物1-48(218.6mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,35°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),35°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-2,108.4mg(产率74 % )。白色 固体(熔点:84-85°〇;1^ = 0.30(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆3485(1^),3123, 2957,1753,1417,1094,801cm-S 1!! NMR(400MHz,DMS〇-d6)S = 4.47(d,J = 5.7Hz,1H) ,4.42 (t,J = 8.3Hz,lH),4.19-4. ll(m,lH),4.08-4.02(m,2H),3.95(t,J = 7.6Hz,lH) ,2.04-2.00 (m,lH),1.91-1.85(m,lH),1.70(d,J=11.5Hz,lH),1.38(dd,J=12.6,10.2Hz,1H),1.19 (d ,J = 6.3Hz , 3H) ; 13C NMR( 400MHz, DMSO-de) δ = 156.9,76.2,73.2,68.1,54.9,50.3,37.9, 35.2,14.3;HRMS Calcd for C9Hi3N03Na+[M+Na+] :206.07931,found 206.07912.
[0274] 实施例3:10-甲基四氢-1H-5,8-亚甲基恶唑[3,4-d] [ 1,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0276] 在反应底物1-49(218.6mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,40°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),40°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-3,104. Omg(产率71 % )。白色 固体(熔点:86-88°〇;1^ = 0.23(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇丫_3219,3151,3136, 3115,1748,1400,865cm-S 1!!匪R(600MHz,CDCl3)S = 4.49(t,J = 8.5Hz,lH),4.30(t,J = 5.2Hz,lH),4.20(s,lH),4.18-4.13(m,lH),4.00-3.96(m,3H),2.27-2.22(m,lH),1.89-1.85(m,lH),1.56(dd,J=13.3,10.1Hz,lH),1.10(d,J = 6.9Hz,3H);13C 匪R(600MHz, CDC13)S = 156.7,76.8,71.6,68.7,55.3,49.7,39.2,30.8,9.9;HRMS Calcd for C9Hi3N03Na + [M+Na+]:206.07931,found 206.07886.
[0277] 实施例4:8-溴四氢-lH-5,8-亚甲基恶唑[3,4_d][l,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0279] 在反应底物1-50 (270.6mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),50°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-4,160.7mg(产率81 % )。白色 固体(熔点:113-115°〇;1^ = 0.62(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(诎〇乂應 3482(1^),3128, 2972,1756,1400,1239,999,756cm-1 匪R(600MHz,CDC13)S = 4.44-4 ·41(ι?,2H) ,4.33 (dd,J = 9.1,3·3Ηζ,1H) ,4.25-4.20(m,lH),4.04(d,J = 9· ΙΗζ,ΙΗ),4.00(dd,J = 8.8, 4.8Hz,lH) ,2.67-2.64(m,lH) ,2.60-2.57(m,lH) ,2.37(d,J=12. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.14(dd,J = 12.8,10.1Hz,1H);13C NMR(600MHz,CDC13)S = 156.6,92.6,74.3,66.9,53.9,52.3,48.5, 48.3;HRMS Calcd for C8Hi〇BrN03Na+[M+Na+]:269.97418,found 269.97592.
[0280] 实施例5:8-正丁基四氢-lH-5,8-亚甲基恶唑[3,4-d][l,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0282] 在反应底物1-51 (252 · 3mg,0 · 80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),50°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-5,140.5mg(产率78 % )。白色 固体;Rf = 0.67(石油醚/乙酸乙酯= 1/1); IR(KBr)vmax3466(br),3134,2933,1755,1416, 1246,1050,806cm-S1!! NMR(400MHz,CDC13)S = 4.47(s,1H),4.37(t,J = 8.3Ηζ,1Η) ,4.20-4.13(m,lH),3.99-3.95(m,3H),1.85(dd,J=12.7,5.0Hz,lH),1.79-1.72(m,2H),1.66- 1.62(m,2H),l.50-1.43(m,lH), 1.33-1.21 (m,4H),0.91 (t,J = 6.7Hz,3H);13C NMR(400MHz, CDC13)S=156.8,82.9,71.6,67.9,54.4,51.3,41.1,40.9,38.9,26.6,23.2,14.1;HRMS Calcd for Ci2Hi9N03Na+[M+Na+] :248.12626,found 248.12989.
[0283] 实施例6:8-异丁基四氢-1H-5,8-亚甲基恶唑[3,4-d] [ 1,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0285] 在反应底物1-52(252.311^,0.8〇111111〇1)的二氯甲烷溶液(21111)中,25°(:下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),25°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-6,142.4mg(产率79 % )。白色 固体(熔点:83-86°〇;1^ = 0.67(石油醚/乙酸乙酯=1/1);11?(1^〇乂臆 3354(1^),3143, 2914,1737,1399,1060,753cm-S1!! NMR(400MHz,CDCl3)S = 4.47(s,lH),4.33(t,J = 8.4Hz, 1H),4.19-4.12(m,lH),3.99-3.95(m,3H),1.89-1.71(m,4H),l.60-1.57(m,2H),1.45(dd,J = 12.5,10.4Hz,1H) ,0.96((1, J = 3.9Hz,3H),0.94(d,J = 3.9Hz,3H) ;13C 匪R(400MHz, CDC13)5=156.9,83.1,71.5,67.9,54.4,51.4,47.6,41.7,41.5,24.6,24.3,23.9;HRMS Calcd for Ci2Hi9N03Na+[M+Na+] :248.12626,found 248.12582.
[0286] 实施例7:8-异丙基基四氢-lH-5,8-亚甲基恶唑[3,4-d][l,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0288] 在反应底物1-53 (241 · lmg,0 · 80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),50°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠 (5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-7,135.2mg(产率80 % )。白色 固体(熔点:95-97°C);Rf = 0.46(石油醚/乙酸乙酯= 1/1); IR(KBr)vmax3170,3155,3124, 1749,1405,1394,1220,1045cm-1;4 NMR(400MHz,CDC13)S = 4·81-4·73(ι?,1H) ,4.41 (t,J = 8.2Hz,lH),4.95(d,J=11.8Hz,1H),3.88-3.79(m,3H),2.19-2.15(m,2H),1.71-1.67(m, 2H) ,1.57-1.49(m,lH),1.34(s,3H),1.28(s,3H);13C NMR(400MHz,CDC13)S = 156.4,73.1, 68.5,65.2,50.7,44.7,34.1,31.6,27.8,27.2,22.5;HRMS Calcd for CnHi7N03Na+[M+Na +]:234.11061,found 234.11030.
[0289] 实施例8:8-甲基四氢化-1H-5,8-亚甲基恶唑[3,4-d] [ 1,4]氧氮杂卓-3(8H)_酮
[0291] 在反应底物1-54(218.6mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,25°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),25°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取3次(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗 涤,无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-8,120.2mg(产率82 % )。
[0292] 白色固体(熔点:75-76°C) ;Rf = 0 · 35(石油醚/乙酸乙酯=1/1); IR(KBr)vmax 3462 (br) ,2928,1754,1411,1248,1030,761cm-1 NMR(400MHz,CDC13)S = 4.48(s,1H) ,4.43 (t,J = 8.3Hz,lH) ,4.19-4.12(m,lH) ,4.03(dd,J = 9.1,3.5Hz,lH) ,3.99-3.94(m,2H), 1.89-1.84(m,1H),1.81-1.74(m,2H),1.46(dd,J=12.7,10.4Hz,1H),1.39(s,3H); 13C NMR (400MHz,CDCl3)S = 156.8,80.4,72.0,67.8,54.7,51.3,43.2,42.4,25.4;HRMS Calcd for C9Hi3N03Na+[M+Na+]: 206.07931, found 206.08205.
[0293] 实施例9:六氢化-5,7a-亚甲基恶唑[3,4-d]噻吩[3,4-f][l,4]氧氮杂卓-3(8H)_ 酮9,9-二氧化物
[0295] 在反应底物1-55 (279
.5mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中,50°C下滴加三氟 化硼乙醚溶液(52yL,0.5equiv.),50°C搅拌12小时,反应结束后,用饱和碳酸氢钠(5ml)淬 灭反应,二氯甲烷萃取(5mLX3),混合有机相并分别用水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥,过滤后进行旋转蒸发,柱色谱分离得产物IV-9,168. Omg(产率81 % )。白色 粉末;Rf = 0.24(石油醚/乙酸乙酯= 1/1); IR(KBr)vmax3134(br),1738,1409,1297,1126, 1019,768cm-S 1!! NMR(600MHz,DMS0-d6)S = 4.38(s,lH) ,4.31 (t,J = 8.4Hz,1H),4.20((1, J =4.8Hz,1H),3·99-3.95(m,3H),3.55(d,J=13.8Hz,lH),3.44-3.40(m,lH),3.35(s,lH), 2.92(t,J=12.6Hz,lH),2.55-2.52(m,lH),2.00(s,2H) ;13C 匪R(600MHz,DMS0-d6)S = 156.4,85.1,71.9,66.3,59.9,55.4,53.5,53.3,45.9,39.3;HRMS Calcd for Ci〇Hi3N05SNa+ [M+Na+]:282.04121,found 282.04123.
[0296] 活性测定
[0297] 采用MTT(四唑蓝)比色法测定肿瘤细胞增殖活性:
[0298] 1 ·肿瘤细胞株培养:A549,SMMC-7721,SK-0V-3,U266,MM1S 细胞株用含 10 %FBS 的 RPMI-1640培养基培养;
[0299] 2.样品配置:
[0300] (1)样品溶于DMS0至最终浓度100mmol/L;用DMS0序列稀释样品为10个浓度,稀释 系数为3倍;
[0301 ] (2)加药时取ΙμL样品加入lml培养基内,96孔板内每孔培养基为100μΙ;
[0302] (3)样品的最终浓度为 100ymol/L,33ymol/L,1 lymol/L,3 · 7ymol/L,1 · 2ymol/L, 0·4ymol/L,0·13ymol/L,0·04ymol/L,0·013ymol/L,0ymol/L;
[0303] (4)DMS0的最终浓度为1:1000 ;称重后的MTT样品溶于PBS溶液中,使其终浓度为 5mg/ml,2.2μηι滤膜过滤后分装,-20 °C避光保存;
[0304] 3· MTT实验检测:
[0305] (1)收集对数生长期细胞,调整细胞悬液浓度,每孔加入100yL铺板使待测细胞调 密度5000-9000细胞/孔;
[0306] (2) 5 % C02,37 °C孵育过夜,倒去培养液,加入浓度梯度的药物。每个药物设10个浓 度梯度(lOOwnol/L,33 · 3ymol/L,11 · lymol/L,3 · 7ymol/L,1 · 23ymol/L,0 ·41ymol/L,0 · 13μ mol/L,0.04ymol/L,0.013ymol/L,0ymol/L),每孔100μΙ,每个浓度设2个复孔;
[0307] (3)5%C〇2,37°C 孵育 72 小时;
[0308] (4)倒掉含药培养基,每孔加入100μΙ用无血清培养基配制的终浓度lmg/ml MTT溶 液,继续培养4h;
[0309] (5)每孔加入溶解液25%SDS+50%DMF 100μ1,37Γ孵育过夜;
[0310] (6)用synergy 4多功能读板机于0D570nm读取各孔的吸光值;
[0311] 4.统计学分析:
[0312] (1)计数资料以均值土标准差表示,结果采用单因素方差分析(AN0VA)。
[0313] (2)各种样品的IC50曲线用GraphPad Prism 5软件进行分析生成。
[0314]样品对肿瘤细胞生长的抑制百分比为:
[0315] (样品孔0D均值-空白孔0D均值)/(阴性对照孔0D均值-空白孔0D均值)
[0316] (3)样品对肿瘤细胞生长的抑制百分比进行非线性回归分析,按以下方程进行拟 合,得到样品的浓度-效应依赖性曲线,Y=l/(l+10(l〇g IC50-X)XHillSlope),其中IC50 为抑制肿瘤生长50 %的样品浓度。
[0317] 5.测试样品对5个肿瘤细胞株增殖的抑制作用(IC50)测定结果如下:
[0319]
[0320] IC50值约等于20μΜ时,可视为对肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用。
[0321] 在此说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参 照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可 以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变,而不偏离本发明的精神和范围。
【主权项】
1. 一种恶唑酮类杂环化合物的制备方法,该制备方法的反应式为:其特征在于,以三氟化硼乙醚为催化剂,式(I)化合物为反应底物当R1为取代或非取代的烷基、烯基、环烷基、酯基,R2为氢或甲基时,50°C条件下反应生 成式(I la)所示的二聚产物当R1为苯基或取代苯基,且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代 的烷氧基、卤素,R2为氢时,50°C条件下反应生成式(lib)所示的成环产物当R1为苯基或取代苯基,且苯基上的取代基为烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、卤素取代 的烷氧基、卤素,R2为甲基时,25°C条件下反应生成式(Ila)所示的二聚产物;50°C条件下反 应生成式(lib)所示的成环产物。2. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于, 当妒为&-6烷基、苯环取代的Cm烷基、烯丙基、环己基、丙酸丁酯基,R2为氢或甲基时,50 °(:加热条件下反应生成式(Ila)所示的二聚产物; 当R1为苯基或取代苯基,且苯基上的取代基为(^-3烷基、卤素取代的Ch烷基、Ch烷氧 基、卤素取代的&-3烷氧基、卤素,R2为氢时,50°C加热条件下反应生成式(lib)所示的成环 产物; 当R1为苯基或取代苯基,且苯基上的取代基为(^-3烷基、卤素取代的Ch烷基、Ch烷氧 基、卤素取代的烷氧基、卤素,R2基团为甲基时,25°C条件下反应生成式(Ila)所示的二 聚产物,50°C加热条件下生成式(lib)所示的成环产物。3. -种恶唑酮类杂环化合物的制备方法,该制备方法的反应式为:其特征在于,以三氟化硼乙醚为催化剂,式(I)化合物为反应底物,其中,R1基团为当R4为氢,R3和R5分别是:(1)R3为氢,R 5为烷基、芳基取代的烷基、烯丙基、芳基、卤素取 代的芳基、烷基取代的芳基;(2)R3为烷基,R5为氢;(3)R3为烷基,R 5为烷基、卤素取代的芳 基、杂环基时,反应生成式(Ilia)所示的成环产物; 当R3基团为氢,R4和R5分别是:(1)R4为烷基,R 5为芳基、卤素取代的芳基;(2)R4为烯丙 基,R5为芳基;(3)3,4位碳与前述R5基团成环时,反应生成式(Illb)所示的成环产物。4. 根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于, 当R4为氢,R3和R5分别为:(1)R3为氢,妒为&- 6烷基、芳基取代的Ch烷基、烯丙基、芳基、 卤素取代的芳基、Cu烷基取代的芳基;⑵护为心^烷基,R5为氢;(3)护为&-6烷基,妒为(^ 6 烷基、卤素取代的芳基、杂环基时,反应生成式(Ilia)所示的产物; 当R3为氢,R4和R5分别为:(1从4为&- 6烷基,R5为芳基、卤素取代的芳基;(2)R4为烯丙基, R5为芳基;(3)3,4位碳与前述R5基团成苯环或成3,4位碳间为双键的杂环时,反应生成式 (Illb)所示的成环产物。5. -种恶唑酮类杂环化合物的制备方法,该制备方法的反应式为:其特征在于,以三氟化硼乙醚为催化剂,其中以式(I)化合物为反应底物;R2为氢,R9为氢及其他硅烷类或烷基类保护基,R6和R7为氢、烷基, , R8为氢、卤素、烷基时,反应生成式(IVa)所示的二次成环产物;,R2为氢,X为杂原子基团,R9为氢及其他硅烷类或烷基类 保护基,R6和R7为氢、烷基时,反应生成式(IVb)所示的二次成环产物。6. 根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于, R2为氢,R9为氢及其他硅烷类或烷基类保护基,R6和R7为氢、Ci-6烧基,R8为氢、卤素、&-6烷基时,反应生成式(IVa)所示的二次成环产物;n = 1 -3,R2为氢,R6和R7为氢、Ci-6烷基,R9为氢及其他硅烷类或 烷基类保护基,X为0、NH、被保护基保护的N、SH、S02时,反应生成式(IVb)所示的二次成环产 物。7. 根据权利要求3-6任一项所述的制备方法,其特征在于,反应温度为25-50 °C。8. 根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,反应温度为25°C或50°C。9. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法所制备的化合物。10. 根据权利要求9所述的化合物用于制备治疗肿瘤的药物用途。
【文档编号】C07D498/18GK106045935SQ201610009872
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年1月8日 公开号201610009872.3, CN 106045935 A, CN 106045935A, CN 201610009872, CN-A-106045935, CN106045935 A, CN106045935A, CN201610009872, CN201610009872.3
【发明人】曹蓓, 邹成, 周兴华, 徐化成, 徐标, P·K·阿加瓦尔, C·K·I·那迦, 贺耘
【申请人】重庆大学
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