芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用图

芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用图
【专利摘要】本发明提供具有下式结构的芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用途。所述化合物可有利地用于治疗精神分裂症和相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁
【专利说明】芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用途
[00011 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2010/025687，国际申请日为2010年2月26 日，进入中国国家阶段的申请号为201080019233.6，名称为"利用芳基哌嗪衍生物的组合 物、合成及方法"的发明专利的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2009年2月26日提交的美国临时申请号61/155,791的权益和优先 权，其内容通过引用全部结合在本文中。 发明领域
[0004] 本发明涉及芳基哌嗪衍生物的组合物、芳基哌嗪衍生物的合成及利用芳基哌嗪衍 生物的方法。本发明更具体地涉及利用基于芳基哌嗪的化合物的合成、组合物及方法，所述 基于芳基哌嗪的化合物用于药理学治疗精神分裂症和相关精神病，例如急性躁狂、双相性 精神障碍、孤独症和抑郁。
[0005] 发明背景
[0006] 用于治疗精神病的药物称为抗精神病药。典型的抗精神病药(有时称为传统抗精 神病药)是第一代抗精神病药类别，用于治疗包括精神分裂症在内的精神病。典型的抗精神 病药包括氯丙嗪、(THORAZINE?.).,.氟奋乃静(PROLIXIN?)、氟哌丁苯(HALDOL?)、氨砜 噻吨（NAVAN E?)、三氟拉嗪(STELAZ1 N.E? )、奋乃静(TR丨LAFON? )和甲硫哒嗪 (MELLARiL·? )<2()|υ：纪90年代引入的第二代抗精神病药称为非典型抗精神病药。与第一 代抗精神病药相比，非典型抗精神病药似乎在减少幻觉和妄想等阳性症状方面同样有效， 但在缓解诸如情感淡漠、退缩、情绪抑郁等精神分裂症的阴性症状方面可优于典型的抗精 神病药。目前临床上使用的非典型抗精神病药包括阿立哌唑(ABILIFY?).、氯氮平 (CLOZARIL?)、利哌酮（RISPE.RDAL? )、奥氮平（ZYPREXA? )、喹硫平 (SER0QUEL·? )和齐拉西酉同(GEODOM? )。
[0007] 非典型抗精神病药相比典型抗精神病药降低了引起锥体束外综合征(EPS)和迟发 性运动障碍(TD)的倾向。与非典型抗精神病药有关的另外的益处包括：阴性症状的更好治 疗、更好的依从性、对认知减退的可能益处及较低的复发率。然而，在非典型抗精神病药类 别中，在功效和副作用两方面都存在差异。氯氮平不引起EPS，明显比至今用于人的所有其 它抗精神病药更有效。然而，其为改变生命的药物，因为其引起粒细胞缺乏症的副作用，在 某些国家需要连续医学监测。这显著限制其使用。具有最大数量的功效数据的其它非典型 抗精神病药为利哌酮和奥氮平。这些药物是今天最常使用的一线抗精神病药。使其如此的 原因是它们比常规药物在临床上更有效并比氯氮平更容易使用。然而，利哌酮和奥氮平二 者都受到副作用的限制。利哌酮导致催乳激素升高、体重增加及剂量依赖性EPS。奥氮平除 了与脂类及葡萄糖异常有关外，还与更多体重增加有关。喹硫平和齐拉西酮相比利哌酮和 奥氮平可能是更安全的备选药物，但这些药物似乎在临床上不如其它非典型抗精神病药有 效。阿立哌唑是由Π )Α在2002年11月批准用于治疗精神分裂症的新一代非典型抗精神病药 之一（Satyanarayana，C.等WO 2〇〇6/〇3〇446;Tsujimori，Η·等WO 2004/〇63162;Salama，P. 等TO 2004/099152;Wikstorm，H.等WO 2003/064393)。其在2005年3月被批准用于治疗急性 躁狂和与双相性精神障碍相关的混合发作。阿立哌唑与其它的非典型抗精神病药在治疗响 应、功效及耐受性方面没有很大不同。
[0008] 非典型抗精神病药越来越多地用于儿童和青少年的多种精神病况。开非典型抗精 神病药针对的病况包括双相性精神障碍、精神病性抑郁症、精神分裂症、全身性发育迟缓、 注意力不集中的过度反应症(ADHD)、对立违抗性障碍(ODD)和品行障碍。它们亦用于对症治 疗暴怒、失眠和食欲缺乏。与用非典型抗精神病药治疗有关的有害作用(尤其是体重增加及 药物诱导的糖尿病)的风险似乎对于年轻患者更高。
[0009] -般而言，非典型抗精神病药与典型抗精神病药共有很多副作用，所述副作用包 括镇静作用、静坐不能、体重增加、锥体束外综合征（EPS)、神经恶性综合征 (neuroma 1 ignant syndrome)和迟发性运动障碍;长时间使用显示需要考虑新的风险，例如 代谢综合征和QTc间期延长(Qtc prolongation)。已知QTc间期延长具有产生致死性扭转型 心动过速(TdP)心律失常的潜在倾向。业已确定诸如体重增加、脂类异常和糖尿病等药物诱 导的有害代谢作用为各种医学疾病的主要风险因子，其可能是在用非典型抗精神病药治疗 的精神病患者中部分增加的发病率和死亡率的原因。
[0010]脱靶药理学及药物间相互作用为与非典型抗精神病药有关的大部分有害副作用 的主要原因。目前用于治疗精神分裂症和相关精神病的所有非典型抗精神病药具有差的治 疗靶标选择性。例如，据报道最广泛的处方非典型抗精神病药之一奥氮平和最有效的非典 型抗精神病药氯氮平对超过12种受体具有显著活性，所述受体例如多巴胺(D1、D2、D3和D4) 受体、血清素(5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)受体、肾上腺素能受体(α?和α2)、组胺(H1)受 体、毒蕈碱受体（Ml)、多巴胺转运蛋白（DAT)受体和去甲肾上腺素转运蛋白（NET)受体 (Miyamoto等，Molecular Psychiatry，2005，10，79)。同样，亦报道其它的FDA批准的非典型 抗精神病药例如利哌酮和阿立哌唑对超过9种上述受体具有显著活性。目前的研究表明，针 对多巴胺(D2)和血清素(5-HT1A和5-HT2A)受体表现出活性的化合物可能具有预期的抗精 神病药作用（Snyder，S.H.，Nature 2008,452,38_39;Di Pietro，N.C.，Seamans，J.K.， Pharmacopsychitry 2007，40(SI)，S27-S33;Stark，A.D.等，Psychopharmacology 2007， 190,373-382)，而针对例如血清素5HT2C、组胺(HI)和肾上腺素(al)等其它受体表现出活性 的化合物可能引起诸如心律失常等有害副作用。
[0011] 虽然目前在临床上使用的非典型抗精神病药(阿立哌唑、氯氮平、利哌酮、奥氮平、 喹硫平和齐拉西酮)代表在治疗精神分裂症人群中的重大进展，但是需要具有改进安全性 特征的新的向精神药物。
[0012] 因此，开发相比目前可用治疗药具有改进的治疗靶标选择性的新抗精神病药，将 提供用于治疗精神分裂症和相关精神病的更有效及更安全的药物。
[0013] 发明简述
[0014] 本发明提供化合物、化合物的合成、使用所述化合物治疗精神分裂症和相关精神 病的组合物和方法，所述相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁，其中 所述化合物为芳基哌嗪衍生物。
[0015] 本发明提供用于合成这样的芳基哌嗪化合物的方法。本发明亦提供使用基于芳基 哌嗪的非典型抗精神病药和基于芳基哌嗪的非典型抗精神病药的组合物用于治疗精神分 裂症和相关精神病的方法，所述相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑 郁。
[0016]本发明化合物提供下一代的新型抗精神病药，所述药物对于治疗精神分裂症尤其 有效并更安全。它们因其高度合乎需要的药理学、代谢及药代动力学特征而有利。将本发明 化合物设计为：
[0017] 1)对多巴胺2(D2)受体表现出亲和力；
[0018] 2)对血清素1A(5-HT1A)受体表现出亲和力；
[0019] 3)对血清素2A(5-HT2A)受体表现出亲和力；
[0020] 4)形成无治疗活性或最小治疗活性的一种或多种代谢物。
[0021]在一个方面，本发明提供芳基哌嗪衍生物，其包含式（1)化合物或其药学上可接受 的盐、外消旋物或非对映混合物：
[0023] 其中：
[0024] A为-(CH2) n_、_0_ (CH2) n_、_S- ( CH2 )n_、_S(0)(0)-( CH2) n_、_NH- (CH2) n_、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (0)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n为 1 -7 的整数；
[0025] B 为0、S、S(0)(0)或 NR5;和
[0026] R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7和R8各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、 芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、酰基烃基氧基羰基、酰基氧基烃基氧基羰基、 酰基烃基氧基羰基氨基、酰基氧基烃基氧基羰基氨基、烃氧基、烃氧基羰基、烃氧基羰基烃 氧基、烃氧基羰基烃基氨基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃基硫基、氨基、烃基氨基、芳基烃 基氨基、二烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃氧基羰基烃氧基、芳基烃氧基羰基烃基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烃氧基、芳基氧基羰基烃基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳基氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任选被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0027] 在本发明的一个方面，提供包含本发明化合物的药物组合物。
[0028]在本发明的一个方面，阐述了治疗精神病、精神分裂症、急性躁狂、双相性精神障 碍、孤独症或抑郁之一的方法，所述方法包括将本发明化合物给予有需要的患者。
[0029]在本发明的一个方面，本发明化合物用于治疗精神病、精神分裂症、急性躁狂、双 相性精神障碍、孤独症或抑郁。
[0030] 在本发明的一个方面，本发明化合物用于制备用于治疗以下疾病的药物:精神病、 精神分裂症、急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症或抑郁，精神病、精神分裂症、急性躁狂、双 相性精神障碍、孤独症或抑郁。
[0031] 发明详述
[0032] 本发明涉及使用芳基哌嗪衍生物的合成、组合物及方法，所述芳基哌嗪衍生物可 用于治疗精神分裂症和相关精神病，例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁。本发 明提供用于药理学治疗精神分裂症和相关精神病(例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症 和抑郁）的化合物、组合物和方法。
[0033] H
[0034] 除非另外指出，否则包括说明书和权利要求在内的本申请中所用的以下术语具有 下文给出的定义。本文未直接定义的任何术语，应该理解为具有通常与其在本发明领域内 所理解的相关的含义。
[0035] 应该注意，除非上下文另外明确指出，否则在本说明书和附加权利要求中所用的 单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指示物。
[0036] 可在参考著作中发现标准化学术语的定义，所述著作包括Carey和Sundberg (1992)的"Advanced Organic Chemistry第三版"A和B卷，Plenum Press，New York。除非另 外指出，否则本发明的实施将采用本领域技术内的质谱法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA 技术及药理学的常规方法。可采用在Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版 (Easton，Pennsylvania:Mack Publishing Company，1990)中可用的药学上可接受的赋形 剂及盐来实施本文所述组合物和制剂。
[0037] "本发明化合物"指由本文所公开的结构式（1)所涵盖的化合物。可通过它们的化 学结构和/或化学名称来识别本发明化合物。当化学结构和化学名称有矛盾时，化学结构是 识别化合物的决定性因子。本发明化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可作 为立体异构体存在，所述立体异构体例如双键异构体（即几何异构体）、对映异构体或非对 映异构体。因此，本文描绘的化学结构涵盖所阐明的化合物的所有可能的对映异构体和立 体异构体，其包括立体异构纯形式(例如几何纯、对映异构纯或非对映纯）以及对映异构混 合物和立体异构混合物。可用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，将对映异构混合 物和立体异构混合物分拆为其组分的对映异构体或立体异构体。本发明化合物亦可以以若 干互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描绘的化学结构涵盖 所阐明的化合物的所有可能的互变异构形式。本发明化合物亦包括同位素标记的化合物， 其中一个或多个原子具有的原子质量不同于自然界常规发现的原子质量。可掺入本发明化 合物中的同位素实例包括但不限于咕、 3!1、13(：、14、180、170、 3中、3￥、353、1中和36(：1。另外，应该 理解，当阐明本发明化合物的部分结构时，凸出的破折号表明所述部分结构与分子的其余 部分的连接点。
[0038] "本发明组合物"指至少一种本发明化合物和药学上可接受的溶媒，所述化合物与 所述药学上可接受的溶媒一起给予患者。当给予患者时，给予的本发明化合物为分离形式， 意即与合成的有机反应混合物分开的。
[0039] "烃基(alkyl)"指饱和或不饱和的支链、直链或环状单价烃基团，其通过从母体烷 烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。典型的烃基包括但不限于：甲基； 乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙 _1_基、丙_2_基、环丙-1-基、丙-1-稀-1-基、丙_1 _稀_2_基、丙_2_稀-1-基(稀丙基）、环丙-1-稀-1-基、环丙_2_稀-1-基、丙-1-块-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环 丁-1-基、丁-1-稀-1-基、丁-1-稀-2 -基、2-甲基-丙烯基、丁烯基、丁稀 基、丁 _1，3-二烯基、丁-1，3-二烯基、环丁烯基、环丁烯基、环丁 -1，3_ 二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;等。
[0040] 术语"烃基"明确意欲包括具有任何饱和程度或水平的基团，即为仅具有碳-碳单 键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键及三键混合的基团。当意指特定的饱和水平时，使用表述"烷基(alkanyl)"、 "烯基"和"炔基"。优选烃基包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子。
[0041] "烷基"指饱和支链、直链或环状烃基，其通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一 个氢原子得到。典型的烷基包括但不限于：甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙-1-基、丙-2-基 (异丙基）、环丙-1-基等;丁烷基，例如丁-1-基、丁-2-基（仲-丁基）、2_甲基-丙-1-基(异丁 基）、2_甲基-丙_2_基(叔-丁基）、环丁-1-基等;等。
[0042] "烯基"指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基，其通过从母体 烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到。该基团可关于双键处于顺式或反式构象。典型 的烯基包括但不限于：乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基 (稀丙基）、丙 _2_稀_2_基、环丙-1-稀-1-基、环丙_2_稀-1-基;丁烯基，例如丁-1-稀-1-基、 丁-1-稀-2 -基、2-甲基-丙烯基、丁烯基、丁烯基、丁-1，3 -二烯基、 丁 _1，3-二烯基、环丁烯基、环丁烯基、环丁-1，3-二烯基等;等。
[0043] "炔基"指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状烃基，其通过从母体 炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子得到。典型的炔基包括但不限于：乙炔基;丙炔基，例 如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等;丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等;诸如此类。
[0044] "酰基"指基团-C(0)R，其中R为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃 基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。 代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苯甲基 幾基等。
[0045] "酰基氧基烃基氧基羰基"指基团-C(0)0CR'R"0C(0)R" '，其中R'、R"和R" '各自独 立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文 所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于：-c(0) 0CH20C(0)CH3、-C(0)0CH20C(0)CH2CH3、-C(0)0CH(CH3)0C(0)CH2CH3、-C(0)0CH(CH3)0C(0)C 6H5 等。
[0046] "酰基烃基氧基羰基"指基团-C(0)0CR'R"C(0)R" '，其中R'、R"和R"各自独立地为 氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义 可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于:-c(o)och2c(o) 013、-<：(0)0(：!12(：(0)012〇13、-(：(0)0(：!1(013)(：(0)012〇13、-(：(0)0(：!1(013)(：(0)〇6115等。
[0047] "酰基氧基烃基氧基羰基氨基"指基团-置以0)00?'1?"0(：(0)矿'，其中1?、1?'、矿和 R"'各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃 基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不 限于：-NHC (0) 0CH20C (0) CH3、-NHC (0) 0CH20C (0) CH2CH3、-NHC (0) OCH (CH3) 0C (0) CH2CH3、-NHC (0)0CH(CH3)0C(0)C6H5 等。
[0048] "酰基烃基氧基羰基氨基"指基团-NRC(0)0CR'R"C(0)R" '，其中R、R'、R"和R" '各自 独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本 文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于:_NHC (0)0CH2C(0)CH3、-NHC(0)0CH2C(0)CH2CH3、-NHC(0)0CH(CH3)C(0)CH2CH3、-NHC(0)0CH(CH 3)C (o)c6h5 等。
[0049] "酰基氨基"指本文所定义的"酰胺基"。
[0050] "烃基氨基"意即基团-NHR，其中R代表烃基或环烃基，其如本文所定义可任选被本 文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于：甲基氨基、乙基氨基、1-甲 基乙基氨基、环己基氨基等。
[0051] "烃氧基"指基团-0R，其中R代表烃基或环烃基，其如本文所定义可任选被本文所 定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 环己氧基等。
[0052] "经氧基羰基"指基团-C⑹-经氧基，其中烃氧基如本文所定义。
[0053] "烃氧基羰基烃氧基"指基团-0CR'R"C(0)_烃氧基，其中烃氧基如本文所定义。同 样，其中R '和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、 杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例 包括但不限于：-0CH 2C (0) 0CH3、-0CH2C (0) OCH2CH3、-OCH (CH3) C (0) OCH2CH3、-OCH (C6H5) C (0) OCH2CH3、-OCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-0C (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等。
[0054] "烃氧基羰基烃基氨基"指基团-NRCR'R"C(0)_烃氧基，其中烃氧基如本文所定义。 同样，其中r、r'、r'和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、 杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表 性实例包括但不限于：-NHCH 2C (0) 0CH3、-N (CH3) CH2C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH3) C (0) OCH2CH3、-NHCH( C6H5) C (0) OCH2CH3、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2CH3、-NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3 等。
[0055] "烃基磺酰基"指基团-S(0)2R，其中R为烃基或环烃基，其如本文所定义可任选被 本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、 丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
[0056] "烃基亚磺酰基"指基团-S(0)R，其中R为烃基或环烃基，其如本文所定义可任选被 本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺 酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。
[0057] "烃基硫基"指基团-SR，其中R为烃基或环烃基，其如本文所定义可任选被本文所 定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、 丁基硫基等。
[0058] "酰胺基"或"酰基氨基"指基团-NR'C(0)R"，其中R'和R"各自独立地为氢、烃基、环 烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本 文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环 己基羰基氨基、环己基甲基羰基-氨基、苯甲酰基氨基、苯甲基羰基氨基等。
[0059] "氨基"指基团-NH2。
[0060] "芳基"指单价芳香烃基团，其通过从母体芳香环系统的单个碳原子上除去一个氢 原子得到。典型的芳基包括但不限于得自以下物质的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯 (&06口116仙111：11巧16116)、蒽、奧、苯、蔚\晕苯、焚蒽、荷(；1^11101'；[116)、己搭省、己芬、己搭稀、不 对称引达省、对称弓丨达省、讳满、讳、萘、辛搭省、辛芬、辛搭稀、卵苯、戊-2,4-二稀、戊搭省、 戊搭烯、戊芬、茈、非那烯、菲、甚、pleidene、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三亚萘 (trinaphthalene)等。优选芳基包含6-20个碳原子，更优选6-12个碳原子。
[0061] "芳基烃基"指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基 取代的无环烃基。通常芳基烃基包括但不限于:苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、蔡基甲基、蔡基乙烧-1-基、2_蔡基乙稀-1-基、蔡并苯甲基、2_蔡并苯基乙烧-1-基等。 当意指特定烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。优选芳基烃基为 (C 6-C3Q)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(&-&())，芳基部分为(C 6-C20)， 更优选芳基烃基为(C6-C2Q)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(Ci-Cs)，芳 基部分为(C6 -Cl2 )。
[0062] "芳基烃氧基"指-0-芳基烃基，其中芳基烃基如本文所定义可任选被本文所定义 的一个或多个取代基取代。
[0063] "芳基烃氧基羰基烃氧基"指基团_0CR'R"C(0)_芳基烃氧基，其中芳基烃氧基如本 文所定义。同样，其中R '和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂 烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取 代。代表性实例包括但不限于:-0CH 2C(0)0CH2C6H5、-och(ch3)c(o)och 2c6h5、-och(c6h5)c(o) OCH2C6H5、_0CH( CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-oc (CH3) (CH3) C (0) OCH2C6H5 等。
[0064] "芳基烃氧基羰基烃基氨基"指基团-NRCR'R"C(0)-芳基烃氧基，其中芳基烃氧基 如本文所定义。同样，其中R、R'、R'和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳 基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个 取代基取代。代表性实例包括但不限于：-nhch 2c (0) och2c6h5、-n(ch3)ch2c(o)och 2c6h5、-NHCH( CH3) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHCH (CH2C6H5) C (0) OCH2C6H5、-NHC (CH3) (CH3)C(0)0CH2C6H5 等。
[0065] "芳基氧基羰基"指基团-C(0)_0-芳基，其中芳基如本文所定义可任选被本文所定 义的一个或多个取代基取代。
[0066] "芳基氧基羰基烃氧基"指基团-0CR'R"C(0)_芳基氧基，其中芳基氧基如本文所定 义。同样，其中R'和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂 芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性 实例包括但不限于 ：-0CH2C(0)0C6H5、-0CH(CH3)C(0)0C6H5、-0CH(C6H5)C(0)0C6H5、-0CH (CH2C6H5) C (0) OC6H5、-oc ( ch3 ) ( ch3 ) C (0) OC6H5 等。
[0067] "芳基氧基羰基烃基氨基"指基团-NRCR'R"C(0)-芳基氧基，其中芳基氧基如本文 所定义。同样，其中R、R'、R'和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、 杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取 代。代表性实例包括但不限于：-NHCH 2C (0) OC6H5、-N (CH3) CH2C (0) OC6H5、-NHCH (CH3) C (0) 0C6H5、-NHCH (C6H5) C (Ο) OC6H5、_NHCH( CH2C6H5) C (Ο) OC6H5、-NHC (CH3) (CH3) C (Ο) OC6H5 等。
[0068] "氨基甲酰基"指基团-C(0)NRR，其中各R基独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、 芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被如本文所定义的一 个或多个取代基取代。
[0069] "氨基甲酸酯基"指基团-NR' C(0)OR"，其中R'和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、 环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所 定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于：氨基甲酸甲酯基（-NHC(O) 〇CH 3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(0)OCH2CH3)、氨基甲酸苯甲酯基(-NHC(0)0CH 2C6H5)等。
[0070] "碳酸酯基"指基团-oc (0) OR，其中R为烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂 烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取 代。代表性实例包括但不限于:碳酸甲酯基(_C(0)0CH 3)、碳酸环己酯基(_C(0)0C6Hn)、碳酸 苯酯基(-C (0) 0C6H5)、碳酸苯甲酯基(-C (0) 0CH2C6H5)等。
[0071] "羧基"意即基团-C(0)0H。
[0072] "氰基"意即基团-CN。
[0073] "环烃基"指取代的或未被取代的环烃基。当意指特定的饱和水平时，使用术语"环 烷基"或"环烯基"。典型的环烃基包括但不限于得自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基 团。在一个优选实施方案中，环烃基为(C3-C 1Q)环烃基，更优选(C3-C7)环烃基。
[0074] "环杂烃基"指饱和或不饱和环烃基，其中一个或多个碳原子(及任何相连的氢原 子)独立地被相同或不同的杂原子取代。取代一个或多个碳原子的典型的杂原子包括但不 限于N、P、0、S、Si等。当意指特定的饱和水平时，使用术语"环杂烷基"或"环杂烯基"。典型的 环杂烃基包括但不限于得自环氧化物、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、啦咯烷、奎宁环等 的基团。
[0075] "环杂烃氧基羰基"指基团-C(0)-0R，其中R为环杂烃基，其如本文所定义可任选被 本文所定义的一个或多个取代基取代。
[0076] "二烃基氨基"意即基团-NRR'，其中R和R'独立地代表烃基或环烃基，其如本文所 定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于二甲基氨 基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、（环己基）（甲基)氨基、（环己基）（乙基)氨基、（环 己基）（丙基)氨基等。
[0077] "得自药物"指在结构上与所述药物相关的片段。该片段的结构与所述药物相同， 但其中与杂原子(N或0)连接的氢原子被与另一基团(通常为引入基团(promoiety))的共价 键取代。注意当药物为羧酸、膦酸或磷酸的盐形式时，认为得自所述药物的相应的结构片段 是得自质子化酸形式。
[0078] "药物"指当以有效量给予患者或哺乳动物时表现出治疗性和/或预防性和/或诊 断效用的化合物。
[0079] "酯基"指基团-C(0)0R，其中R为烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃 基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃 基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文 所定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于：甲酯基(-c(o)och3)、环己酯 基(-C(0)0C 6Hn)、苯酯基(_C(0)0C6H5)、苯甲酯基(_C(0)0CH2C 6H5)等。
[0080] "醚基"指基团-0R，其中R为烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳 基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被如本文所定义的一个或多个取代基取代。
[0081] "卤素"意即氟、氯、溴或碘。
[0082] "杂烃氧基"意即-0-杂烃基，其中杂烃基如本文所定义可任选被本文所定义的一 个或多个取代基取代。
[0083] "杂烃基、杂烷基、杂烯基、杂炔基"分别指其中一个或多个碳原子(及任何相连的 氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团取代的烃基、烷基、烯基和炔基。典型的杂 原子基团包括但不限于：-0-、-S-、-0-0-、-S-S-、-os-、-NR ' -、= N-N=、-N = N-、-N = N-NR'-、-PH-、-P(0)2-、-0-P(0)-、-S(0)-、-S(0)2-、-SnH 2-等，其中R'为氢、烃基、取代的烃基、 环烃基、取代的环烃基、芳基或取代的芳基，其可任选被本文所定义的一个或多个取代基取 代。
[0084] "杂芳基"指通过从母体杂芳环系统的单个原子上除去一个氢原子得到的单价杂 芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于得自以下物质的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、咔啉、色 满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二 氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、f〗恶二唑、嗯唑、口白啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶 啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrol izine )、喹唑啉、喹啉、喹 嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕吨等。优选杂芳基为5-20员杂芳基，且更优选 5-10员杂芳基。优选杂芳基得自以下物质：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹 啉、咪唑、_唑和吡嗪。
[0085] "杂芳基氧基羰基"指基团-C(0)-0R，其中R为如定义可任选被本文所定义的一个 或多个取代基取代的杂芳基。
[0086] "杂芳基烃基"指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂 芳基取代的无环烃基。当意指特定烃基部分时，使用术语杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂 芳基炔基。优选杂芳基烃基为6-30个碳成员杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔 基部分为1-10员，杂芳基部分为5-20员杂芳基，更优选6-20员杂芳基烃基，例如杂芳基烃基 的烷基、烯基或炔基部分为1-8员，杂芳基部分为5-12员杂芳基。
[0087] "羟基"意即基团-OH。
[0088] "氧基"意即二价基团=0。
[0089] 本文所用术语"患者"涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物实例包括但不限于任 何哺乳动物纲成员：人，非人灵长类，例如黑猩猩和其它的猿和猴物种;农场动物，例如牛、 马、绵羊、山羊、猪;驯养动物，例如兔、狗和猫;实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠 和豚鼠等。非哺乳动物实例包括但不限于鸟、鱼等。该术语不表示特定年龄或性别。
[0090] "药学上可接受的"意即由联邦或州政府管理机构批准或可批准或者美国药典或 其它的通常公认药典列举的用于动物更具体地用于人。
[0091] "药学上可接受的盐"指本发明化合物的盐，其是药学上可接受的，并具有母体化 合物的所期需的药理学活性。这样的盐包括：（1)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐 酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、 环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2， 2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖 酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等;或(2)当存在于母体化合物中的酸性质 子被金属离子置换时形成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子;或与有 机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
[0092] "药学上可接受的溶媒"指本发明化合物与之一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或 载体。
[0093] "磷酸酯基"指基团-0P(0) (OR'）（0R"），其中R'和R"各自独立地为氢、烃基、环烃 基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文 所定义的一个或多个取代基取代。
[0094] "膦酸酯基"指基团-P (0) (OR '）（ 0R"），其中R '和R"各自独立地为氢、烃基、环烃基、 环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所 定义的一个或多个取代基取代。
[0095] "预防"指降低获得疾病或病症（即引起未在患者中显现的疾病的至少一种临床症 状，该患者可能暴露于或易感染该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状)的风险。
[0096] "保护基"指当与分子面具(molecule mask)中的反应性基团连接时降低或防止反 应活性的原子基团。保护基实例可在以下文献中找到:Green等，"Protective Groups in Organic Chemistry"，（Wiley，第2版，1991)和Harrison等，"Compendium of Synthetic Organic Methods"，第1-8卷（John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性氨基保护基包括 但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基（"CBZ"）、叔丁氧基羰基 ("Boc"）、三甲硅烷基（"TMS"）、2_三甲硅烷基-乙磺酰基（"SES"）、三苯甲基和取代的三苯甲 基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基（"FM0O、硝基藜芦氧基羰基（"NV0O等。代表性羟 基保护基包括但不限于其中羟基被酰化或烷化的基团，例如苯甲基和三烃基甲硅烷基醚和 稀丙基醚。
[0097] "外消旋物"指手性分子的对映异构体的等摩尔混合物。
[0098] "取代的"指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的一个或多个取代 基取代的基团。典型的取代基包括但不限于：-乂、-妒 4、-〇-、=〇、-〇1?54、-31?54、-3、= 5、-NR54R55、= NR54、-CX3、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-N〇2、= N2、-N3、-S (0) 2〇-、-S (0) 2〇H、-S (0) 20R54、-0S(0)2031、-0S(0)2R 54、-P(0)(0-)2、-P(0)(0R14)(031)、-0P(0)(0R 54)(0R55)、-C(0) r54、-c(s)r54、-c(o)or54、-c(o)nr 54r55、-c(o)o-、-c(s)or54、-nr56c(o)nr 54r55、-nr56c(s) NR54R55、-NR57C (NR56) NR54R55和-c (NR56) NR54R55，其中每个 X 独立地为卤素；R54、R55、R56 和 R57 各 自独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、 取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR 58R59、-C(0)R58或-S(0)2R58,或任选R 58和R58与其二者都 连接的原子一起形成环杂烃基环或取代的环杂烃基环；和R58和R 58独立地为氢、烃基、取代 的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、 取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳 基烃基。
[0099] "硫酸酯基"指基团-0S(0)(0)0R，其中R为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基 烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取 代基取代。
[0100] "磺酰胺基"指基团-s(0) (0)NR' R"，其中R'和R"独立地为氢、烃基、环烃基、环杂烃 基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的 一个或多个取代基取代，或任选R '和R"与其二者都连接的原子一起形成环杂烃基环或取代 的环杂烃基环。代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-(NR"'）_哌嗪基或咪唑基，其中所述基团可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。 R" '为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文 所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。
[0101] "磺酸酯基"指基团-S (0)(0) 0R，其中R为氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃 基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代 基取代。
[0102] "巯基"意即基团-SH。
[0103] "硫醚基"指基团-SR，其中R为烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂 芳基、杂芳基烃基，其如本文所定义可任选被本文所定义的一个或多个取代基取代。
[0104] 在一个实施方案中，"治疗"任何疾病或病症指改善疾病或病症（即阻止或减少疾 病或其至少一种临床症状的进展）。在另一实施方案中，"治疗"指改善可能不被患者所识别 的至少一种物理参数。在又一实施方案中，"治疗"指在物理上(例如可识别症状的稳定）、生 理上（例如物理参数的稳定)或两方面抑制疾病或病症。在又一实施方案中，"治疗"指延迟 疾病或病症的发作。
[0105] "治疗有效量"意即当给予患者用于治疗疾病时足以实现对该疾病的治疗的化合 物的量。"治疗有效量"将视化合物、疾病及其严重程度和待治疗患者的年龄、体重等而变 化，并可由本领域技术人员不必经过过度的实验确定。
[0106] 现在将详细论及本发明优选实施方案。尽管将与优选实施方案一起阐述本发明， 但应该理解，并非意欲将本发明限制于这些优选实施方案。相反，旨在涵盖可包括在由附加 权利要求所限定的本发明精神及范围内的备选、修改及等同物。
[0107] 本发明化合物
[0108] 在本发明的一个方面，阐述式（1)化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或非对 映混合物：
[0110] 其中：
[0111] AS-(CH2)n_、_0 _(CH2)n_、_S-(CH2)n_、 _S(0)(0)-(CH2)n_、_NH-(CH2)n _、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (Ο)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n为 1 -7 的整数；
[0112] B为0、S、S(0)(0)或NR5;和
[0113] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、 芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、酰基烃基氧基羰基、酰基氧基烃基氧基羰基、 酰基烃基氧基羰基氨基、酰基氧基烃基氧基羰基氨基、烃氧基、烃氧基羰基、烃氧基羰基烃 氧基、烃氧基羰基烃基氨基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃基硫基、氨基、烃基氨基、芳基烃 基氨基、二烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃氧基羰基烃氧基、芳基烃氧基羰基烃基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烃氧基、芳基氧基羰基烃基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳基氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任选被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0114] 在另一方面，描述式（la)化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或非对映混合 物：
[0116] 其中：
[0117] A为-(CH2 ) n_、_0_ ( CH2 ) n_、_S- ( CH2 )n_、_S(0)(0)-( CH2 ) n_、_NH- ( CH2 ) n_、_CH2_0_ (CH2)n_、_(CH2)n_0_CH2 _CH2_、_CH2_S-(CH2)n _、_(CH2)n_S-CH2_CH2 _、_CH2_S(0) (0)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(0)(0)-CH 2-CH2-、-0-C(0)-(CH2)n-、-S-C(0)-(CH 2)n-、-NH-C(0)-(CH2)n-、-CH 2-C(0)-0-(CH2)n-、-CH2-C(0)-NH-(CH 2)n-、-CH2-C(0)-S-(CH2)n-、-(CH 2)n-C (0) -O-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-、-（ CH2) n-C (0) -S-CH2-CH2-、-CH2-O-C (0)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(0) - (CH2)n-、-CH2-S-C(0) -(CH2)n-、- (CH2)n-0-C(0) -CH2-CH2-、（ CH2)n-NH-C (0) -CH2-CH2-或（CH2) n-S-C (0) -CH2-CH2-，其中 n为 1 -7 的整数；
[0118] B为0、S、S(0)(0)或NR5;和
[0119] 1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6、1?7和1?8各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、 芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、酰基烃基氧基羰基、酰基氧基烃基氧基羰基、 酰基烃基氧基羰基氨基、酰基氧基烃基氧基羰基氨基、烃氧基、烃氧基羰基、烃氧基羰基烃 氧基、烃氧基羰基烃基氨基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃基硫基、氨基、烃基氨基、芳基烃 基氨基、二烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃氧基羰基烃氧基、芳基烃氧基羰基烃基氨基、芳基 氧基羰基、芳基氧基羰基烃氧基、芳基氧基羰基烃基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯 基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳基氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基 或磺酰胺基，其中妒、1? 2、1?3、1?4、1?5、1?6、1^和1? 8以及厶可任选被同位素取代，所述同位素包括但 不限于 2h(氘）、3H(氚）、13C、36C1、 18F、15N、170、180、31P、 3!^P35S。
[0120] 在本发明另一方面，A为-(CH2)n-。
[01 21 ]在本发明另一方面，AS-0-(CH2)n_、_S -(CH2)n_、_CH2_0_(CH2)n _、_(CH2)n_0_CH2_ CH2_、_CH2_S- ( CH2 ) n_或_ ( CH2 )n_S-CH2_CH2_ Ο
[0122] 在本发明另一方面，A为-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-NH-C (0) - (CH2) n-、-CH2-C (0) -NH-(CH2) n-或-(CH2) n-C (0) -NH-CH2-CH2-。
[0123] 在本发明另一方面，B为0。
[0124] 在本发明另一方面，R4为Η。
[0125] 在本发明另一方面，R1和R2各自独立地为Η、卤素、卤代烃基或烃氧基。
[0126] 本文所述本发明化合物可具有以下一种或多种特性或性质：
[0127] (a)本发明化合物可具有对多巴胺D2受体的亲和力；
[0128] (b)本发明化合物可具有对血清素5-HT1A受体的亲和力；
[0129] (c)本发明化合物可具有对血清素5-HT2A受体的亲和力；
[0130] (d)不管母体药物的电生理性质如何，初级代谢产物在血浆母体药物正常治疗浓 度时对HERG(人ether-a-go-go相关基因）钾通道具有可忽略的抑制活性(例如，在观察到针 对HERG钾通道的活性之前，代谢物浓度必须至少为母体化合物正常治疗浓度的5倍）；
[0131] (e)当与其它药物共给予时，本发明化合物及其代谢物不引起或具有降低的代谢 药物-药物相互作用(DDI)的发生；
[0132] (f)当单独给予时，本发明化合物及其代谢物不相当大地升高肝功能检测（LFT) 值；
[0133] (g)化合物的口服生物利用度与用标准药物口服制剂口服给药一致;然而，化合物 及其组合物亦可用随时间推移产生恒定且可控的血液水平的任何递送系统给予。
[0134] 在一个方面，本发明提供具有任何两种以上的上文确定的特性或性质的化合物。 在另一方面，本发明提供具有至少任何三种以上的上文确定的特性或性质的化合物。优选 本发明化合物具有所有七种特性或性质。
[0135] 本领域技术人员易于对本文揭示的化合物进行另外修改。因此，例示性化合物的 类似物和盐在本发明范围内。利用对本发明化合物的了解，技术人员可使用已知方法从可 获得的底物来合成这些化合物。本申请所用术语"类似物"指基本上与另一化合物基本上相 同但可能已通过例如加入另外的侧基修饰的化合物。本申请所用术语"类似物"亦可指基本 上与另一化合物基本上相同但在该化合物的特定位置上具有原子或分子取代的化合物。
[0136] 本发明进一步涉及对映异构分离的化合物和包含所述化合物的组合物。本发明化 合物的分离的对映异构形式基本上不彼此包含（即对映体过量）。换言之，化合物的"R"形式 基本上不含化合物的"S"形式，因此"S"形式的对映体过量。相反，化合物的"S"形式基本上 不含化合物的"R"形式，因此"R"形式的对映体过量。在本发明的一个实施方案中，分离的对 映体化合物为至少约80 %对映体过量。因此，例如，化合物为至少约90 %对映体过量，优选 至少约95 %对映体过量，更优选至少约97 %对映体过量，或甚至更优选至少99 %或大于 99 %对映体过量。
[0137] 本发明化合物的合成
[0138] 可经由方案1-2所阐明的合成方法获得本发明化合物。本领域业已阐述若干合成 芳基哌嗪衍生物的方法。用于制备本发明化合物及其中间体的起始原料及结构单元可市 购，或可通过熟知的合成方法制备（参见例如Green等，"Protective Groups in Organic Chemistry，"（Wiley，第4版，2006);Harrison等"Compendium of Synthetic Organic Methods，"第1-8卷（John Wiley and Sons，1971_1996);"Beilstein Handbook of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany;Feiser等，"Reagents for Organic Synthesi s，'' 第1-45卷，Karger，1991;March，Advanced Organic Chemi stry，''Wi ley Interscience，第4片反，1991;Larock"Comprehensive Organic Transformations/'ffiley-VCH Publishers，第2版，1999;Paquette，"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，"John Wiley and Sons，第1版，1995)。用于合成本文所述芳基哌嗪衍生物的其 它方法本领域中有述或鉴于以上提供的参考文献对于技术人员将显而易见，这些其它方法 可用于合成本发明化合物。因此，本文方案所示的方法为阐明性的而不是全面性的。
[0139] 在一种方法中，如方案1中所述制备包含式（1)的芳基哌嗪衍生物。起始结构单元 6-硝基苯并B恶嗪酮1购自商业来源Sigma-Aldrich。亦可从文献中熟知的方法合成化合物1。 用还原剂如硼氢酸钾(KBH4)在温和Lewis酸氯化亚铜（l)(CuCl)存在下于质子溶剂例如甲 醇中使化合物1的硝基部分还原，得到6-氨基苯并卩恶嗪酮2。用二环己基碳二亚胺(DCC)作为 偶联剂，在极性非质子溶剂介质中的温和碱4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)存在下使胺2 与合适羧酸3在标准偶联条件下偶联，制备靶标苯并嚷嗪酮4。通过使合适的芳基哌嗪与合 适的溴代羧酸酯烃化后皂化，制备羧酸3。通过用氯化氢在标准条件下处理将苯并η恶嗪酮衍 生物4转化为盐酸盐。用本领域熟知方法亦可将苯并_嗪酮4转化为其它形式的药学上可接 受的盐，例如甲磺酸盐和低级脂肪族羧酸盐。
[0140] 方案 1
[0142] 在另一方法中，如方案2中所述制备包含式（1)的芳基哌嗪衍生物。起始结构单元 4_甲氧基_2_硝基苯酸6购自商业来源Sigma-Aldrich。通过在温和碱碳酸钾(K2CO3)存在下 在丙酮中加热用溴代乙酸乙酯7使硝基苯酚6烃化，得到酯8。用无水二氯甲烷中的氯化铝 (A1C1 3)在回流温度下处理酯8,得到相应的硝基苯酚衍生物9。通过在与制备化合物8(方案 2)所述相同的反应条件下用1，4_二溴代丁烷10烷化硝基苯酚9,制备化合物11。化合物11与 芳基哌嗪12在N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)存在下在乙腈中于大约60-70°C反应8-16h，得到 化合物13。当化合物13在乙醇和乙酸溶剂混合物中的金属铁存在下于回流温度遭受使用氯 化铁(III)的还原条件时，得到相应的苯并_嗪酮14,通过在标准条件下用氯化氢处理将其 转化为盐酸盐15。其它的标准硝基还原条件如在活性碳上钯(Pd/C)催化剂存在下的氢化， 亦给出相应的环化产物14。用本领域熟知方法亦可将苯并B恶嗪酮14转化为其它形式的药学 上可接受的盐，例如甲磺酸盐和低级脂肪族羧酸盐。
[0143] 方案 2
[0145] 结构式（1)化合物的治疗性用途
[0146] 本发明涉及基于使用基于芳基哌嗪的化合物的合成、组合物及方法，所述化合物 可用于治疗精神分裂症和相关精神病，例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁。本 发明提供用于合成这样的基于芳基哌嗪的抗精神病药的方法。本发明亦提供用基于芳基哌 嗪的抗精神病药和基于芳基哌嗪的抗精神病药的组合物用于治疗精神分裂症和相关精神 病的方法，相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁。
[0147] 根据本发明，将结构式（1)化合物和/或含有结构式（1)化合物的组合物给予罹患 精神分裂症的患者，优选人。另外，在某些实施方案中，作为针对急性躁狂、双相性精神障 碍、孤独症和抑郁的治疗或预防措施，将本发明化合物和/或组合物给予患者，优选人。
[0148] 因此，本领域技术人员可易于测定及使用结构式（1)化合物和/或含有一种或多种 结构式(1)化合物的组合物，来治疗需要抗精神病药的医学病况。
[0149] 治疗性/预防性给药
[0150] 可将结构式（1)化合物和/或含有一种或多种结构式（1)化合物的组合物有利地用 于人药。如上文先前详述，结构式（1)化合物和/或含有一种或多种结构式(1)化合物的组合 物可用于治疗精神分裂症和相关精神病，例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁。
[0151] 当用于治疗或预防以上疾病或病症时，可单独或与其它药物联合给予或施用本发 明化合物和/或组合物。亦可单独或与其它药学上活性的药物（包括本发明的其它化合物 和/或组合物)联合给予或施用本发明化合物和/或组合物。
[0152] 本发明提供通过将治疗有效量的本发明组合物和/或化合物给予患者来治疗和预 防的方法。患者可为动物，更优选为哺乳动物，最优选为人。
[0153] 优选口服给予包含一种或多种本发明化合物和/或组合物的本发明化合物和/或 组合物。亦可通过任何其它合宜途径给予本发明化合物和/或组合物，所述途径例如通过输 注或推注、通过上皮层或黏膜层(例如口腔黏膜、直肠黏膜及肠黏膜等)吸收。可为全身给予 或局部给予。已知各种递送系统（例如脂质体包封、微粒、微胶囊、胶囊等)可用于给予本发 明化合物和/或组合物。给予方法包括但不限于:皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬 膜外、口服、舌下、鼻内、大脑内、膣内（intravabinal)、透皮、直肠、通过吸入或局部(尤其是 耳、鼻、眼睛或皮肤）。
[0154] 在特别优选的实施方案中，可经由缓释系统优选经口服缓释系统递送本发明化合 物和/或组合物。在一个实施方案中，可使用栗（参见Langer，上述；Sefton，1987，CRC Crit·Ref Biomed·Eng·14:201;Saudek等，1989，Ν·Engl·J·Med·321:574)。
[0155] 在另一实施方案中，可使用聚合物材料（参见"Medical Appl i cat ions of Controlled Release/'Langer和Wise(编辑），Wiley，New York(l984) ;Ranger和Peppas， 1983，J .Macromol · Sci · Rev .Macromol Chem. 23:61;亦参见Levy等，1985，Science 228: 190;During等，1989，Ann.Neurol · 25:351 ;Howard等，1989，J.Neurosurg. 71:105)。在优选 实施方案中，将聚合物材料用于口服缓释递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟基丙 基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选羟基丙基甲基纤维素）。本领域 已阐述了其它的优选纤维素醚(Bamba等，Int J·Pharm.，1979，2，307)。
[0156] 在另一实施方案中，可将肠溶衣制剂用于口服缓释给药。优选包衣材料包括具PH-依赖的溶解性（即pH-控释）的聚合物、具缓慢或pH-依赖的膨胀速率、溶出速率或侵蚀速率 (即时间控释)的聚合物、由酶降解（即酶控释)的聚合物和形成被增加的压力破坏的坚固层 (即压力-控释)的聚合物。
[0157] 在又一实施方案中，将渗透递送系统用于口服缓释给药（Verma等，Drug Dev. Ind. Pharm.，2000，26:695-708)。在一个优选实施方案中，将OROS?渗透递送系统用 于口服缓释递送装置(参见例如Theeuwes等，美国专利号3，845，770;和Theeuwes等，美国专 利号 3,916,899)。
[0158] 在又一实施方案中，可将控释系统置于本发明化合物和/或组合物的靶标附近，由 此仅需要全身剂量的部分（参见例如Goodson，载于"Medical Applications of Control led Re lease，" 上述，第2卷，第 115-138 页（1984))。亦可使用在Langer，1990， Science 249:1527-1533中讨论的其它的控释系统。
[0159] 可化学和/或酶裂解本发明结构式（1)化合物和/或含有一种或多种结构式（1)化 合物的组合物。存在于哺乳动物胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其它合适组织中的一 种或多种酶可酶裂解本发明化合物和/或组合物。
[0160] 本发明组合物
[0161] 在本发明的一个方面，提供包含本发明化合物的药物组合物。
[0162] 本发明组合物含有治疗有效量的一种或多种本发明化合物(优选以纯化形式)与 合适量的药学上可接受的溶媒，该溶媒是为了提供用于适当给予患者的形式。当给予患者 时，本发明化合物和药学上可接受的溶媒优选为无菌的。当静脉内给予本发明化合物时，水 为优选溶媒。亦可采用盐溶液和水性右旋糖和甘油溶液为液体溶媒，特别是用于注射溶液。 合适的药学溶媒亦包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦芽、大米、面粉、白 垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇 等。present agent或pH缓冲剂。另外可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
[0163] 可借助常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸水飞及乳化、包封、包埋或冻干方法，来制 备包含本发明化合物的药物组合物。可用有助于将本发明化合物加工成药学上可用制剂的 一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂，以常规方式配制药物组合物。 合适配制取决于所选择的给药途径。
[0164] 本发明组合物可采取以下形式:溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸和胶囊剂、 含有液体、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的胶囊或适于使用的任何其 它形式。在一个实施方案中，药学上可接受的溶媒为胶囊(参见例如Grosswald等，美国专利 号5,698,155)。本领域阐述了合适药学上可接受的溶媒的其它实例（参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Philadelphia College of Pharmacy and Science，第17片反， 1985)。将本发明优选组合物配制为用于口服递送，尤其是用于口服缓释给药。
[0165] 口服递送的组合物可呈例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、 胶囊剂、糖浆剂或酏剂形式。口服给予的组合物可含有一种或多种任选物质以提供药学上 可口的制剂，任选物质例如甜味剂，例如果糖、阿司帕坦或糖精;矫味剂，例如薄荷、冬青油 或樱桃;着色剂和防腐剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，可将组合物包衣以延缓在胃肠道 的崩解和吸收，藉此提供长时间的持续作用。包围渗透地主动驱动的化合物的选择性渗透 膜亦适于口服给予的本发明化合物。在后述这些平台中，来自胶囊周围环境中的流体被驱 动化合物吸收，其溶胀以通过孔移动药剂或药剂组合物。这些递送平台与即释制剂的尖峰 形曲线相反，可提供实质上零级递送曲线。亦可使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油 硬脂酸酯。口服组合物可包括标准溶媒，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维 素、碳酸镁等。这样的溶媒优选药学级。
[0166] 对于口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂或稀释剂包 括:水、盐水、亚烷基二醇(例如丙二醇）、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇）、油、醇、pH 4和pH 6 之间的偏酸性的缓冲剂(例如约mM-约50mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外， 可加入矫味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰基肉碱(acy 1 cami t ine)等。
[0167] 亦可预期经由其它途径给予的组合物。对于含服给予，组合物可呈以常规方式配 制的片剂、锭剂等。适用与喷雾器和液体喷雾装置和EHD气雾剂装置一起使用的液体药物制 剂，通常将包含本发明化合物与药学上可接受的溶媒。优选药学上可接受的溶媒为液体，例 如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。可任选加入另一材料，以改变本发明化合物的溶液剂或混 悬剂的气雾剂性质。优选该材料为液体，例如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适用于气 雾剂装置的液体药物溶液或混悬液的其它的方法为本领域技术人员所知（参见例如 3168&181^，美国专利号5，112,598;8丨683181^，美国专利号5,556,611)。亦可将本发明化合 物配制在直肠或阴道组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规栓剂基质，例如可 可粉、黄油或其它甘油酯。除了先前所述制剂外，还可将本发明化合物配制为贮库制剂。可 通过植入(例如皮下或肌内）或通过肌内注射给予这种长效制剂。因此，例如，本发明化合物 可利用合适的聚合物材料或疏水材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制， 或配制为微溶衍生物，例如作为微溶盐。
[0168] 当本发明化合物为酸性时，其可作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合 物包含在任何上述制剂中。药学上可接受的盐基本上保留游离酸的活性，其可通过与碱反 应制备，且倾向于在水性溶剂及其它质子溶剂中比对应的游离酸形式更可溶。
[0169]使用方法及剂量
[0170]通常将本发明化合物或其组合物以有效达到预期目的的量使用。对于用于治疗精 神分裂症和相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁，以治疗有效量给予 或施用式(1)化合物和含有式(1)化合物的组合物。
[0171] 有效治疗本文揭示的特定病症或病况的本发明化合物的量，取决于病症或病况的 特性，并可通过先前所述的本领域已知的标准临床技术来确定。另外，可任选采用体外或体 内测定来帮助确定最佳剂量范围。当然，除其它因素外，给予的本发明化合物的量应视待治 疗的对象、对象的体重、疾病的严重程度、给药方式及处方医师的判断而定。例如，可通过单 次给予、通过多次施用或控释以药物组合物方式递送剂量。在优选实施方案中，通过口服缓 释给予来递送本发明化合物。在该实施方案中，优选每天2次更优选每天1次给予本发明化 合物。可重复间歇给药，可单独或与其它药物联合提供给药，可按照有效治疗疾病状态或病 症所需继续给药。
[0172] 可给予以下范围的结构式（1)化合物和/或含有一种或多种结构式（1)化合物的组 合物用于精神分裂症和相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁的药理 治疗：每天以一个或多个剂量给予〇 . lmg-500mg，优选lmg-100mg，更优选每天5mg、10mg、 15mg、20mg、25mg、35mg或 50mg，最优选 1 Omg。
[0173] 在用于人之前，优选在体外及体内测定本发明化合物的合乎需要的治疗或预防活 性。亦可用动物模型系统证明本发明化合物的有效性和安全性。
[0174] 优选本文所述本发明化合物的治疗有效剂量将提供治疗益处，而不引起大的毒 性。本发明化合物的毒性可用标准药物方法测定，且可易于由技术人员确定。毒性和治疗效 果之间的剂量比率为治疗指数。本发明化合物优选将在治疗疾病和病症中表现出特别高的 治疗指数。本文所述本发明化合物的剂量优选将在循环浓度范围内，包括具有很少或没有 毒性的有效剂量。
[0175] 在本发明的一个方面，阐述治疗精神病、精神分裂症、急性躁狂、双相性精神障碍、 孤独症或抑郁之一的方法，所述方法包括将本发明化合物给予有需要的患者。
[0176] 在本发明另一方面，所述方法治疗精神分裂症。
[0177] 在本发明另一方面，所述方法治疗双相性精神障碍。
[0178] 在本发明的一个方面，本发明化合物用于治疗精神病、精神分裂症、急性躁狂、双 相性精神障碍、孤独症或抑郁。
[0179] 在本发明另一方面，所述用途包括治疗精神分裂症。
[0180] 在本发明另一方面，所述用途包括治疗双相性精神障碍。
[0181] 在本发明的一个方面，本发明化合物用于制备用于治疗精神病、精神分裂症、急性 躁狂、双相性精神障碍、孤独症或抑郁、精神病、精神分裂症、急性躁狂、双相性精神障碍、孤 独症或抑郁的药物。
[0182] 在本发明另一方面，所述用途为用于治疗精神分裂症。
[0183] 在本发明另一方面，所述用途为用于治疗双相性精神障碍。
[0184] 联合疗法
[0185] 在本发明某些实施方案中，可将本发明化合物用于与至少一种其它的治疗剂联合 治疗。本发明化合物和该治疗剂可相加作用，或更优选协同作用。在一个优选实施方案中， 与给予另一治疗剂同时给予包含本发明化合物的组合物，该另一治疗剂可为同一组合物的 一部分。在另一实施方案中，在给予另一治疗剂之前或之后给予包含本发明化合物的组合 物。 实施例
[0186] 参考以下实施例进一步定义本发明，这些实施例详细阐述本发明化合物和组合物 的制备和使用本发明化合物和组合物的测定。对于本领域技术人员显而易见的是，可对材 料和方法二者实施很多修改而不偏离本发明的范围。
[0187] 在以下实施例中，以下缩写具有以下含义。若未定义缩写，则其具有通常公认的含 义。
[0189] 实施例1
[0190] 6-氨基-2H-苯并[b] [1，4]噶嗪-3(4H)_酮（2)(方案1)。于25°C搅拌下向6-硝基-2!1-1，4-苯并嗯嗪-3(4!〇-酮1(0.58,0.0026摩尔）和(：11(：1(0.778,0.0078摩尔）的无水甲醇 (25mL)混悬液中分批加入硼氢化钾(0.98g，0.018摩尔）（随着氢气散出发热）。于25°C将反 应混合物搅拌30分钟。过滤所形成的黑色沉淀物，并用甲醇洗涤。蒸发合并的滤出液和洗涤 物，得到6-氨基-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3(4H)_酮，其通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯纯化。棕 色固体(0·29 8,67%)</Η NMR(400MHz，CDCl3)j4.34(s，2H);4.81(s，2H);6.09(dd，J = 2.8， 8.4Hz，lH);6.14(d，J = 2.8Hz，lH);6.59(d，J = 8.4Hz，lH);10.44(s，lH)。
[0191] 实施例2
[0192] 4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基)丁酰胺(4a)(方案1)。于室温搅拌6-氨基-2H-苯并[b][l，4]:_嗪-3(4H)_酮2(0.08g， 0.0005摩尔）、4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基）丁酸3a(0.0005摩尔）、二环己基碳二亚胺 (0.18,0.0005摩尔）、4-(二甲基氨基)吡啶(0.006 8,0.00005摩尔）在101^二氯甲烷中的混 合物过夜。通过薄层色谱(TLC)监测反应进展。冷却反应混合物;过滤以除去沉淀的脲，用饱 和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-6-基)丁酰胺4a，其通过硅胶柱色谱用0-10% 梯度的乙酸乙酯和甲醇纯化。纯产物4a提供令人满意的 1H NMR和/或质谱数据。白色固体 (0·068,29%)</Η NMR(400MHz，CDCl3)Jl.94-2.00(m，2H);2.53-2.59(m，4H);2.70(br s， 4H);3.14(br s，4H);3.87(s，3H);4.55(s，2H);6.63(dd，J=2.4,8.8Hz，lH);6.84-6.88(m， 2H) ;6.93-6.95(m，2H);6.99-7.04(m，lH);7.82(d，J=2.4Hz，lH);9.04(br s，lH);9.12(br s，1H) .MS(ESI) :m/z = 425 · 2(M+H〈+>)。
[0193] 实施例3
[0194] 4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噃嗪-6_基)丁酰胺(4b)(方案1)。用实施例2中用于合成化合物4a的所述方案(方案1)合成化合物 你。白色固体(0.088,34%)。1!1匪1?(4001抱，0)(：13)31.93-2.00(111，2!〇 ;2.5〇-2.57(111，4!〇; 2.68(br s，4H) ;3.09(br s，4H) ;4.50(s，2H);6.63(dd，J = 2.4,8.8Hz，lH) ;6.88(d，J = 8.8Hz;lH);6.99-6.92(m，lH);7.13-7.20(m，2H) ;7.71-7.72(m，lH);8.46(br s，lH);8.58 (br s，lH).MS(ESI):m/z = 463.2(M+)。
[0195] 实施例4
[0196] 盐酸4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4] 噃嗪-6-基）丁酰胺（5a)(方案1)。向4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3，4_二 氢-2H-苯并[b ] [ 1，4 ] _嗪-6_基)丁酰胺4a在5mL二氯甲烷中的溶液中加入2mL 2M HC1的二 乙醚溶液，然后在25°C蒸发溶液，得到盐酸4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3， 4-二氢-2H-苯并[b][l，4]嚼嗪-6-基)丁酰胺5a。纯产物5a得到令人满意的 1H NMR和/或质 谱数据。白色固体(eOmghMSCESIhm/zzASSJCM-HCl)。
[0197] 实施例5
[0198] 盐酸 4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][l，4] ??恶嗪-6-基）丁酰胺(5b)(方案1)。用实施例4中用于合成化合物5a的所述方案(方案1)合成 化合物5b。白色固体(40mg) = .2(M-HC1)。
[0199] 实施例6
[0200] 2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（8)(方案2)。将4-甲氧基-2-硝基苯酚6 (1.698,0.01摩尔）、碳酸钾（2.76 8,0.02摩尔）和溴代乙酸乙酯7(1.11^，0.01摩尔）在201^ 无水丙酮中的混合物回流过夜（12h)。通过薄层色谱监测反应进展。蒸发反应混合物，用水 稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，蒸发得到2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯8,其通过硅胶柱色谱用0-50%梯度的己烷和乙酸乙酯纯 化。黄色固体（2.18 8,85%)。1!1匪1?(4001!^，0)(：13):31.28(^ = 7.2抱，3!〇;3.82(8,3!〇; 4.25(q，J = 7.2Hz，2H);4.70(s，2H);7.01(d，J = 9.2Hz，lH) ;7.08(dd，J = 3.2,9.2Hz，lH); 7.40(d，J = 2.8Hz，lH)。
[0201] 实施例7
[0202] 2-(4-羟基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（9)(方案2)。向在冰浴中冷却的2-(4-甲氧 基-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯8(1.0g，0.004摩尔)在10mL二氯甲烷中的溶液中分批加入氯化 铝（1.6g，0.0133摩尔）。将得到的混合物逐渐升温至室温，然后回流4h。通过薄层色谱(TLC) 监测反应进展。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥，得到2-(4-羟基-2-硝 基苯氧基）乙酸乙酯9,其通过硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯梯度纯化。白色固体(0.28g， 37%)</H MMR(400MHz，CDC13) Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H) ;4.27(q，J = 6.8Hz，2H) ;4.71(S， 2H) ;6.32(S，1H) ;6.90(d，J = 8.8Hz，lH) ;6.99(dd，J = 3.2Hz;8.8Hz，lH) ;7.30(d，J = 2.8Hz，lH)〇
[0203] 实施例8
[0204] 2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯（11)(方案2)。向2-(4-羟基-2-硝 基苯氧基）乙酸乙酯9(0.17g，0.0007摩尔）在10mL丙酮中的溶液中加入碳酸钾（0.39g， 0.0028摩尔）。于室温将反应混合物搅拌10分钟。然后加入1，4-二溴代丁烷10(0.33mL， 0.0028摩尔）。将得到的混合物加热回流12h。通过薄层色谱(TLC)监测反应进展。蒸发丙酮， 用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取，并经硫酸钠干燥，得到2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯 氧基）乙酸乙酯11，其通过硅胶柱色谱用0-20%梯度的己烷和乙酸乙酯纯化。黄色油状物 (0.52g，92%)< 31HNMR(400MHz，CDCl3)Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H);1.9hl.98(m，2H);2.02-2.09(m，2H); 3.48( t，J = 6.8Hz，2H); 3.99( t，J = 6.0Hz，2H) ;4.26(q，J = 6.8Hz，2H); 4.70 (s，2H);6.99-7.02(m，2H);7.38(d，J = 3.2Hz，lH)。
[0205] 实施例9
[0206] 2-(4-(4-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯13a (方案2)。于60 °C将2-(4-(4-溴代丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯11 (0.0007摩尔）、盐酸 1-(2-取代的-苯基）哌嗪12(0.168,0.0007摩尔）、1^二异丙基乙基胺(0.361^，0.0021摩 尔）在10mL乙腈中的混合物加热12h。通过薄层色谱(TLC)监测反应进展。蒸发反应混合物以 除去挥发物，用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤有机萃取物，并经硫 酸钠干燥，得到2-(4-(4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基）丁氧基)-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯 13a，其通过硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯梯度纯化。纯产物13a给出令人满意的1H NMR和/ 或质谱数据。无色油状物（〇.34,88%)。咕 NMR(400MHz，CDCl3)jl.26(t，J = 6.8Hz，3H); 1.70-1.72(m，2H);1.82-1.85(m，2H);2.47(t，J=6.4Hz，2H);2.67(br s，4H);3.10(br s， 4H);3.86(s，3H);3.98(t，J = 6.4Hz，2H);4.24(q，J = 6.8Hz，2H);4.70(s，2H);6.84-6.96- 7.08(m，6H);7.38(d，J = 2.8Hz，lH)。
[0207] 实施例10
[0208] 2-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2-硝基苯氧基）乙酸乙酯13b (方案2)。用如实施例9中用于合成化合物13a的所述方案(方案2)制备化合物13b。黄色油状 *(0.3g，81%)</HNMR(400MHz，CDCl3)Jl.26(t，J = 6.8Hz，3H);1.70-1.73(m，2H);1.80-1.85(m,2H)；2.48(t,J = 6.4Hz,2H) ；2.65(br s,4H) ；3.07(br s ,4H) ； 3.99(t ,J = 6.4Hz , 2H);4.26(q，J = 6.8Hz，2H);4.70(s，2H);6.94-7.08(m，3H);7.13-7.16(m，2H);7.39(d，J = 3.2Hz，lH)〇
[0209] 实施例11
[0210] 6-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基）丁氧基)-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3(4H)_酮 (14a)(方案2)。在配有有效冷凝器的100mL烧瓶中将2-(4-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2_硝基苯氧基）乙酸乙酯13a(0.1g，0.0002摩尔）溶于10mL乙醇和1.2mL乙酸的 混合物中，使搅拌的混合物温和回流。加入铁粉(〇.〇84g，0.0015摩尔），接着立即加入氯化 铁(III)六水合物(0.Olg，0.000034摩尔）。将混合物再回流3h，然后冷却，用Buchner漏斗过 滤，用乙醇洗涤。蒸发合并的滤出液和洗涤物。向残留物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯 萃取水层2次。干燥合并的有机层并浓缩，得到6-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基）丁氧 基)-2H-苯并[b][l，4]曝嗪-3(4H)_酮14a，其通过硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯梯度纯化。 纯产物14 &给出令人满意的1!1丽1?和/或质谱数据。无色油状物（0.088,97%)。1!1丽1? (400MHz，CDCl 3)Jl.70(br s，2H);1.78(br s，2H);2.47(br s，2H);2.67(br s，4H);3.10 (br s，4H);3.86(s，3H);3.91(br s，2H);4.55(s，2H);6.38(br s，lH);6-48-6.50(m，lH); 6.85-6.99(m,5H)；9.12(br s ,1H) 〇MS(ESI) ：m/z = 412.3(M++H) 〇
[0211] 实施例12
[0212] 6-(4-(4-(2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2!1-苯并[13][1，4]噁嗪-3(4!〇-酮 (14b)(方案2)。用如实施例11中用于合成化合物14a的所述方案(方案2)制备化合物14b。无 色油状物(〇.1区，42%)。咕 NMR(400MHz，CDCl3)jl.79(br s，4H);2.74(br s，2H);2.96(br s，4H);3.17(brs，4H);3.91(s，2H) ;4.05(s，2H);6.44(s，lH);6.48(dd，J=2.4Hz;8.8Hz， 1H) ;6.85(d，J = 8.8Hz，lH) ;6.96(dd，J = 2.0Hz;7.2Hz，lH) ;7.12-7.19(m，2H) ;9.49(s， lH)；9.87(br s ,1H) 〇MS(ESI) ：m/z = 450.2(M+) 〇 [0213] 实施例13
[0214] 盐酸6-(4-(4-(2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2H-苯并[b][l，4]fi恶嗪-3 (4H)-酮（15a)(方案2)。向6-(4-(4-(取代的-苯基）哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][l，4] 曝嗪-3(4H)-酮14a在5mL二氯甲烷中的溶液中加入2mL 2M HC1的二乙醚溶液，然后在25°C 蒸发溶液，得到盐酸6-(4-(4-(取代的-苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2H-苯并[b][l，4]曝嗪-3 (4H)-酮15a。纯产物15a给出令人满意的 1H NMR和/或质谱数据。白色固体（O.OSghMS (ESI):m/z = 412.3(M-HCl)。
[0215] 实施例14
[0216]盐酸 6-(4-(4-(2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁氧基）-2!1-苯并[13][1，4]噃嗪-3 (4H)-酮（15b)(方案2)。用如实施例13中用于合成化合物15a的所述方案(方案2)制备化合 物 15b。白色固体(0.288)。]\^化51):111/2 = 450.2(]\1-!1(：1)。
[0217] 体外药理学结果
[0218] 在体外药理学测定中检测包含本发明中所述式（1)的芳基哌嗪衍生物，以评估其 对多巴胺D2S、血清素-5-HT1A和血清素-5-HT2A受体的活性。体外测定方案和参考文献如本 文所述。
[0219]多巴胺D2S(人重组)结合测定
[0220] 材料和方法：
[0221] 受体来源:在CH0细胞中表达的人重组体
[0222] 放射性配体:[3H]螺环哌啶酮(20-60Ci/mmol)
[0223] 对照化合物:氟哌丁苯
[0224] 孵育条件：于25°C在含有 120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、lmM EDTA的50mM TRIS-HC1 (pH 7.4)中进行反应持续60分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器来终止反 应。测定被截留在过滤器上的放射性活性，并与对照值比较以确定测试化合物与克隆的多 巴胺-D2短结合位点的任何相互作用（参考文献:Jarvis，K.R.等，Journal of Receptor Research 1993，13(1-4)，573-590;61111(11&。11，厶丄.等，1^1^3。1611。68 1984,35，1981-1988)〇
[0225] 血清素5HT1A(人重组）结合测定
[0226] 材料和方法：
[0227] 受体来源:在HEK-293细胞中表达的人重组体
[0228] 放射性配体：[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)
[0229] 对照化合物:8-OH-DPAT
[0230] 孵育条件：于室温在含有10mMMgS04、0·5mMEDTA和0·l%抗坏血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行反应持续1小时。通过快速真空过滤到玻璃真空过滤器来终止反应。测 定被截留在过滤器上的放射性活性，并与对照值比较以确定测试化合物与克隆的血清素-5HT1A结合位点的任何相互作用（参考文献:Hoyer，D.等，Eur. Journal Pharmacol. 1985， 118，13-23;Schoeffter，P·和Hoyer，D.Naunyn_Schmiedeberg's Arch.Pharmac·1989，340， 135-138)。
[0231] 血清素5HT2A(人)结合测定
[0232] 材料和方法：
[0233] 受体来源:人皮质
[0234] 放射性配体：[3H]-酮色林(Ketanserin) (60_90Ci/mmol)
[0235] 对照化合物:酮色林
[0236] 孵育条件:于室温在50禮11?13-!1(：1(?!17.6)中进行反应持续90分钟。通过快速真 空过滤到玻璃纤维过滤器来终止反应。测定被截留在过滤器上的放射性活性，并与对照值 比较以确定测试化合物与克隆的血清素-5HT2A结合位点的任何相互作用（参考文献： Leysen，J.E.等，Mol·Pharmaco1·1982,21，301-314;Martin，G.R.和Humphrey， P.P.A.Neuropharmacol.1994,33(3/4),261-273)〇
[0237] 以6种不同浓度进行多巴胺-D2S、血清素-5HTu和血清素-5HT2A的放射性配体结合 测定，测试浓度为 0 · 5nM、InM、10nm、100nM、300nM 和 ΙΟΟΟηΜο
[0238] 下表中报告了用放射性配体结合测定得到的所选择化合物的体外药理学活性。 化合物 測定 IC50 Κ? ISa (实施例 B) ms 0.9δ ??Μ ?Μ πΜ Ba (实施例 13) 5-HTIA 0,97 nM 0,65
[0239] !細(实施例 13) 5^ΓΓ2Α 262 πΜ 1!8ηΜ (实施例 14) D2S 1.96 ??Μ 0.61 nM JU%(实施例 14) 5-ΗΤ1Α 2.25 nM 1.50 ιχΜ 1邡（实施倒 Μ) 5-ΗΤ2Α 130 nM 58.50 sM
[0240] 尽管参考优选实施方案和各种备选实施方案具体地显示并阐述本发明，但相关领 域技术人员应该理解，其中可进行各种形式和细节上的变化而不偏离本发明精神和范围。 本申请提及的所有印刷的专利和出版物在此以其整体引作参考。
【主权项】
1. 一种具有下式14b结构的化合物，或其药学上可接受的盐：2. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为其盐酸盐形式。3. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中的一个或多个氢任选地被氘取代。4. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。5. 根据权利要求1 一 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗选自精 神病、精神分裂症、急性躁狂、双相性精神障碍或抑郁症的疾病的药物中的用途。6. 如权利要求5所述的用途，其中所述疾病是精神分裂症。7. 如权利要求5所述的用途，其中所述疾病是双相性精神障碍。
【文档编号】A61P25/24GK106045936SQ201610463355
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2010年2月26日
【发明人】L·巴特, P·P·莫哈帕特拉, K·阿迪
【申请人】雷维瓦药品公司