1?三唑?2?丁醇衍生物的制造方法
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种通过胺对环氧三唑的开环加成反应不使用大量过量的4?亚甲基哌啶在温和的条件下就能以高收率制造式1的化合物的方法。该方法为制造(2R，3R)?2?(2，4?二氟苯基)?3?(4?亚甲基哌啶?1?基)?1?(1H?1，2，4?三唑?1?基)丁烷?2?醇或者其酸加成盐的方法，所述方法包括在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R，3S)?2?(2，4?二氟苯基)?3?甲基?2?[(1H?1，2，4?三唑?1?基)甲基]环氧乙烷与4?亚甲基哌啶酸加成盐进行反应。
【专利说明】1 -三唑-2-丁醇衍生物的制造方法
[00011 本申请是申请日为2011年8月31日、申请号为201180041900.5、发明名称为"1-三 唑-2-丁醇衍生物的制造方法"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002]本发明涉及作为已知对人和动物的真菌疾病有效的式1所示的化合物(专利文献1 的实施例1中记载的化合物）的（2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1_ (1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇[通用名（INN):Ef inaconazole，以下也简称为"KP-103" ] 或者其盐的制造方法。
【背景技术】
[0004] 在通过胺对环氧化物的开环加成反应得到氨基醇的方法中，通常会使用大量过量 的胺，并且在高温下长时间进行反应。在现有的方法中，由于使用大量过量的胺，因而副产 物多，需要胺的回收工序，在胺高价的情况下，从生产成本的观点出发也不是优选的工业制 造法。为了提高上述反应的反应性，提出有使用路易斯酸的反应，但是使用的路易斯酸高价 或者不稳定，难以在工业上使用，另外，高氯酸盐等的毒性?危险性高安全性低，有使用时 需要小心等各种问题(非专利文献1、2)。另外，报告有可以通过使用溴化锂，提高在无溶剂 条件下室温下的反应性(非专利文献3)。该文献所报告的方法，因为使用的胺以及环氧化物 在常温下为液体，因此认为可以通过在无溶剂条件下使原料在高浓度下进行反应从而达 到。因此，不能适用于常温下为固体，特别是高熔点的胺以及环氧化物。
[0005] 另一方面，式1的化合物如专利文献1中所记载的，可以通过胺对环氧化物的开环 加成反应来制造。在该制造方法中，作为环氧化物使用（2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲 基-2-[(1Η-1，2,4_三唑-1-基）甲基]环氧乙烧（以下也简称为"环氧三唑"），作为胺使用4-亚甲基哌啶（以下也简称为"4-MP"）。在该制造方法中，因为在开环加成反应中使用大量过 量的4-MP水溶液进行长时间加热回流，因此会有在反应阶段大量生成副产物而需要将其除 去的缺点。进一步，4-亚甲基哌啶虽然可以通过专利文献2中记载的方法进行制造，但是由 于以水溶液的状态获得，所以纯度低，影响反应性，另外还会有蒸馏分离时由于热而生成杂 质的问题。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1:国际公开第94/26734号小册子 [0009] 专利文献2:国际公开第97/11939号小册子
[0010] 非专利文献
[0011] 非专利文献 l:Synthesis，2004，No.l0，pp 1563-1565
[0012] 非专利文献2:J.0rg.Chem.，2007，νο1·72，ρρ 3713-3722
[0013] 非专利文献3:Eur.J.0rg.Chem.，2004，Νο·17，ρρ 3597-3600
【发明内容】
[0014] 发明所要解决的问题
[0015] 本发明的目的在于提供一种通过4-亚甲基哌啶对(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3- 甲基-2-[(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基]环氧乙烷的开环加成反应，不使用大量过量的4-亚 甲基哌啶在温和的条件下以高收率制造式1的化合物，并且降低副产物生成的方法。
[0016] 解决问题的手段
[0017] 本
【发明人】们进行了专门探讨，其结果发现:如果将4-亚甲基哌啶制成酸加成盐，就 可以除去在获取4-亚甲基哌啶的阶段中混入的杂质，可以作为纯度高的固体分离，因此，在 胺对环氧三唑的开环加成反应中可以提高原料4-亚甲基哌啶的纯度，另外，如果在反应溶 剂中并在特定的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物的存在下进行胺对上述环氧三唑的开 环加成反应的话，不需要使用大量过量的4-亚甲基哌啶，就可以在温和的条件下高收率地 制造式1的化合物并且可以降低副产物，至此完成本发明。
【具体实施方式】
[0018] 以下详细地说明本发明的方法。
[0019] 本发明涉及式（1)化合物的制造方法，如下述反应式所示的，所述制造方法包括在 选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反 应溶剂中使(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1!1-1，2,4-三唑-1-基）甲基]环氧乙 烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应。
[0021] (式中，HX表示酸加成盐的酸）
[0022] 本发明的方法的原料
[0023] 本发明的方法不论使用克级别到吨级别的范围内的任意量的起始化合物都可以 实施，可以根据使用的起始化合物的量决定溶剂的量。
[0024] (21?，33)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1!1-1，2,4-三唑-1-基）甲基]环氧乙烷 可以通过日本特开平2-191262号公报中记载的方法得到。
[0025] 4-亚甲基哌啶酸加成盐以下式表示。
[0027] 式中，HX为酸加成盐的酸，作为形成4-亚甲基哌啶酸加成盐的酸，基本上只要是可 以与胺形成盐的酸都可以，例如可以列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯 酸、碳酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸 等，但是并不限定于这些。酸的优选例子可以列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、三氟乙酸，更 加优选为氢溴酸或者氢碘酸。
[0028] 4-亚甲基哌啶酸加成盐可以使4-亚甲基哌啶与酸加成盐对应的酸通过常用方法 进行反应得到。
[0029]在此，从以工业规模制造的观点出发，4-亚甲基哌啶优选可以按照国际公开第97/ 11939号小册子中记载的方法进行制造。在此制造的4-亚甲基哌啶是以水溶液的状态获取 的，另外，含有由于蒸馏分离时的热而生成的杂质，但是根据下述的制造方法可以除去上述 杂质，4-亚甲基哌啶酸加成盐作为高纯度的固体分离得到。
[0030] g卩，4-亚甲基哌啶酸加成盐的优选的制造方法为包括下述的工序的方法：
[0031] (1)使4-亚甲基哌啶的溶液与酸加成盐对应的酸反应的工序，以及
[0032] (2)根据需要馏去溶剂，将得到的生成物结晶化或者悬浊清洗并精制的工序。
[0033] 在此，（1)工序中的4-亚甲基哌啶的溶液可以列举水溶液、醇溶液（甲醇等）、或者 水和醇等的混合溶剂的溶液。酸加成盐对应的酸相对于4-亚甲基哌啶的使用量优选为0.9 ~1. 〇当量。（1)的反应条件为在(TC到室温附近下实施，反应时间为15分钟到数小时。
[0034] (1)的工序之后，馏去溶剂可以根据需要通过常用方法，例如在减压条件下，在温 度为室温下进行或者通过加热进行。在减少反应体系中的水分含量的情况下，例如可以列 举使用干燥剂或者用甲苯共沸。
[0035] (2)的工序中结晶化或者悬浊清洗进行精制的方法可以列举溶解于溶剂中之后再 结晶，或者将馏去溶剂或过滤而得到的结晶悬浊于溶剂中进行清洗的方法。
[0036] 根据酸加成盐的不同，制造方法的条件有所不同，例如在氢溴酸盐以及盐酸盐的 情况下，在（1)工序的反应之后馏去溶剂，之后用丙酮悬浊清洗得到的结晶之后，滤取。在对 甲苯磺酸盐的情况下，在（1)工序的反应之后，馏去溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯/异丙醇混 合液（10:1)中之后，进行再结晶化。在氢碘酸盐、三氟乙酸盐以及硝酸盐的情况下，（1)工序 的反应之后，馏去溶剂干燥固化，在残渣中加入二异丙基醚悬浊清洗。
[0037] 本发明的方法的反应条件
[0038] 4-亚甲基哌啶酸加成盐的使用量相对于环氧三唑通常为1~5当量，优选为1~1.5 当量。
[0039] 本发明的反应中作为碱金属或者碱土类金属的氢氧化物，可以列举氢氧化锂、氢 氧化钠、氢氧化钙以及氢氧化锶或者其水合物。更加优选氢氧化锂、氢氧化钙或者其水合 物，进一步优选氢氧化锂或者其水合物。
[0040] 上述碱金属或者碱土类金属的氢氧化物的使用量根据使用的化合物的种类以及 碱性度而不同，通常相对于4-亚甲基哌啶酸加成盐为1~5当量，优选为1~1.5当量。
[0041] 作为反应溶剂的例子，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇以及1-丁醇等醇类溶剂、非质 子性极性溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰 胺以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷以及环 戊基甲醚等醚类溶剂、乙腈、二甲基亚砜、硝基甲烷、4-甲基-2-戊酮等溶剂）、2种以上所述 溶剂的混合物以及至少1种所述溶剂与水的混合溶剂。优选的反应溶剂为乙腈、1，2_二甲氧 基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇、4-甲基-2-戊酮，更加优选为乙腈、1，2_二甲氧基乙 烷、环戊基甲醚、异丙醇，进一步优选为乙腈、环戊基甲醚。
[0042] 反应在冷却条件下、室温或者需要的情况下在加热条件下在0°C~150°C下进行。 反应时间根据反应温度、使用的溶剂等而不同，通常为1~24小时。另外，反应在任意压力下 都可以进行，但是通常在常压下进行。
[0043] 反应中得到的化合物也可以通过再结晶或者色谱法等常用方法进行精制。
[0044] 进一步，得到的式1的化合物例如可以与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或者氢溴酸等形成 无机酸盐，与富马酸、马来酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸或者对甲苯磺酸等形成 有机酸盐。
[0045] 以下，列举实施例来具体地说明本发明，但是本发明并不限定于这些实施例。
[0046] 实施例
[0047] 制造例1
[0048] 4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-MP · HBr)的制造
[0049] 在冰浴中搅拌冷却0.8M 500mL(0.4mol)的按照国际公开第97/11939号小册子中 记载的方法得到的4-亚甲基哌啶(4-MP)的甲醇/水混合溶液。之后，在上述溶液中分几次加 入61.3g(0.36mol)的48 %氢溴酸，在冰浴中搅拌1小时。之后，通过减压下加热馏去溶剂，使 白色结晶析出。接下来，进行2次加入50mL的甲苯通过减压下加热馏去溶剂并使水分共沸的 操作，加入192mL丙酮，在冰浴中搅拌2小时。之后过滤结晶，用60mL的丙酮（用冰浴冷却）清 洗结晶，在室温下自然干燥之后，在40°C下减压干燥12小时，得到58g无色结晶的4-MP · HBr (收率90%)。
[0050]七-匪以 500MHz，CDC13)
[0051 ] S:2.62(4H，t，J = 6.09Hz)，3.26(4H，t，J = 6.09Hz)，4.90(2H，s)，9.18(lH，br)。
[0052] 熔点（DSC) :147~147.9°C
[0053] 制造例2
[0054] 4-亚甲基哌啶对甲苯磺酸盐(4-MP · PTSA)的制造
[0055] 对按照国际公开第97/11939号小册子中记载的方法得到的4-亚甲基哌啶（4-MP) 实施除去水分的操作，在得到的4-1^(9.7 8,0.1111〇1)的异丙醇（1?4)(5〇1^)溶液中加入对甲 苯磺酸-水合物(PTSA · H20) (18. lg，0.095mol )/IPA(80mL)，在室温下搅拌30分钟（微微发 热)之后，减压馏去IPA，用乙酸乙酯/IPA混合液=10:1 (250mL)加热溶解残渣。冷却至室温， 在0~5°C下静置20小时之后，将析出结晶过滤清洗并干燥，得到23.34g白色结晶的4-MP· PTSA(收率 91.2%)。
[0056] iH-NMR(400MHz，DMS〇-d6)
[0057] S:2.29(3H，s)，2.35(4H，t，J = 6.4Hz)，3.08(4H，t，J = 6.4Hz)，4.85(2H，s)，7.13 (2H，d，J = 8.2Hz)，7.49(2H，d，J = 8.2Hz)，8.58(2H，br s)。
[0058] 制造例3
[0059] 4-亚甲基哌啶盐酸盐(4-MP · HC1)的制造
[0060] 对按照国际公开第97/11939号小册子中记载的方法得到的4-亚甲基哌啶（4-MP) 实施除去水分操作，在冰浴中搅拌冷却得到的400g (4.12mo 1) 4-MP。之后，在上述溶液中加 入350mL(4.08mmol)浓盐酸，在冰浴中搅拌。减压浓缩之后，进行3次加入300mL甲苯减压浓 缩并使水分共沸的操作。加入300mL甲苯，在冰冷下悬浊清洗。过滤结晶，用丙酮清洗结晶， 在室温下减压干燥，得到336.8g的4-亚甲基哌啶盐酸盐(4-MP · HC1)(收率46%)。
[0061] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0062] S:2.58(4H，t，J = 6.1Hz)，3.22(4H，t，J = 6.1Hz)，4.89(2H，s)，9.70(lH，br s)。
[0063] 制造例4
[0064] 4-亚甲基哌啶氢碘酸盐(4-MP · HI)的制造
[0065] 将0.66M20mL (13.19mmo 1)的按照国际公开第97/11939号小册子中记载的方法得 到的4-亚甲基哌啶(4-MP)的甲醇/水混合溶液在冰浴中搅拌冷却。之后，在上述溶液中加入 2.66g (11.84mmo 1)的57 %氢碘酸，在冰浴中搅拌15分钟。减压浓缩之后，进行2次加入1.6mL 甲苯减压浓缩使水分共沸的操作，析出白色固体。加入6mL的二异丙基醚，在室温下悬浊清 洗1小时。之后，过滤结晶，用二异丙基醚清洗结晶，在室温下减压干燥，得到2.66g的4-亚甲 基哌啶氢碘酸盐(4-MP · HI)(收率90%)。
[0066] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0067] S:2.66(4H，t，J = 6.1Hz)，3.31-3.33(4H，m)，4.91(2H，s)，8.34(lH，br s)。
[0068] 制造例5
[0069] 4-亚甲基哌啶三氟乙酸盐(4-MP · TFA)的制造
[0070] 使用1.35g(11.87mmol)三氟乙酸(TFA)替代57%的氢碘酸，与上述方法同样地进 行反应，得到2.55g的4-亚甲基哌啶三氟乙酸盐(4-MP · TFA)(收率92%)。
[0071] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0072] S:2.50(4H，t，J = 6.1Hz)，3.16(4H，t，J = 6.1Hz)，4.89(2H，s)，9.52(lH，br s)。
[0073] 制造例6
[0074] 4-亚甲基哌啶硝酸盐(4-MP · HN〇3)的制造
[0075] 使用1.08g( 11.87mmol)的69 %硝酸替代57 %的氢碘酸，与上述方法同样地进行反 应，得到1.87g的4-亚甲基哌啶硝酸盐(4-MP · HN〇3)(收率89%)。
[0076] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0077] S:2.53(4H，t，J = 6.1Hz)，3.28(4H，t，J = 6.1Hz)，4.89(2H，s)，8.85(lH，br s)。
[0078] 实施例1
[0079] (2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基）-1-(1!1-1，2,4-三唑-1-基） 丁烷-2-醇(KP-103)的制造
[0080] 将21.26g(119.4mmol)制造例1中得到的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-MP · HBr)以及 2.8598(119.4臟〇1)氢氧化锂加入到8〇1111^乙腈中，暂时搅拌。之后，加入2(^(79.61111]1〇1)(21?， 3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基]环氧乙烷，在油浴(外温 100 °C)中加热回流14小时。反应结束之后，在反应溶液中加入乙醇和蒸馏水使结晶析出。之 后过滤结晶，用40mL乙醇/水混合液清洗，在室温下自然干燥之后，在40°C下减压干燥12小 时，得到24.2g(收率87.3%，HPLC纯度为95.3% )的淡黄色的KP-103。
[0081] 七-匪以 500MHz，CDC13)
[0082] S:0.96(3H，dd，J=2.68,7.08Hz)，2.13-2.26(4H，m)，2.35(2H，br)，2.70(2H，br)， 2.90-2.94(lH，q，J = 7.08Hz)，4.64(2H，s)，4.82(lH，dd，J = 0.73，14.39Hz)，4.87(lH，dd，J = 0·73，14·39Ηζ)，5.45(lH，s)，6.72-6.81(2H，m)，7.51(lH，dt，J = 6.59,9.03Hz)，7·78 (1H，s)，8.02(1H，s)。
[0083] FAB-MS m/z:349[M+H]+
[0084] 熔点：86-89°C
[0085] 旋光度：[a]D25-87~-91° (C= 1 · 0，甲醇）
[0086] 实施例2
[0087] 将0 · 50g( 1 · 99mmol)环氧三唑、0 · 53g(2 · 98mmol )4-亚甲基哌啶氛漠酸盐（4-MP · HBr)以及0.(^(2.96111111〇1)氢氧化锂加入至丨」21^乙腈中，在油浴（外温为100°(：)中加热回流 14小时。将得到的反应液的溶剂减压馏去之后，在残渣中加入水和乙酸乙酯进行分液。减压 浓缩有机层，用己烷/乙酸乙酯溶剂（1:1)通过硅胶柱色谱进行精制，得到〇.59g的KP-103 (收率86%)。
[0088] 实施例3
[0089]使用0.22g(2.97mmol)氢氧化钙替代氢氧化锂，按照和实施例2同样的方法进行反 应，得到 0.57gKP-103(收率 82%)。
[0090] 实施例4
[0091]使用0.36g(2.98mmol)氢氧化锶替代氢氧化锂，按照和实施例2同样的方法进行反 应19小时，得到0.47g的KP-103(收率68%)。
[0092] 实施例5
[0093] 将0 · 50g( 1 · 99mmol)环氧三唑、0 · 53g(2 · 98mmol )4_亚甲基哌啶氢溴酸盐（4-ΜΡ · HBr)以及0.13g(2.96mmol)氢氧化锂一水合物加入2mL乙腈中，在油浴(外温为100°C )中加 热回流14小时。对反应液进行取样，通过HPLC测定求得反应率(KP-103的相对面积百分率）， 确认以81 %的反应率生成KP-103。
[0094] 实施例6
[0095]使用2mL的环戊基甲醚(CPME)替代乙腈，按照和实施例2同样的方法进行反应，得 到0 · 63gKP-103(收率91 % )。
[0096] 实施例7
[0097]使用2mL的1，2_二甲氧基乙烷(DME)替代乙腈，按照和实施例2同样的方法进行反 应，得到0 · 55gKP-103(收率79% )。
[0098] 实施例8
[0099] 使用2mL的1-丁醇替代乙腈，按照和实施例2同样的方法进行反应，得到0.59gKP-103(收率 72%)。
[0100] 实施例9
[0101] 使用2mL的异丙醇替代乙腈，按照和实施例2同样的方法进行反应，得到0.50gKP-103(收率 86%)。
[0102] 实施例10
[0103] 使用2mL的4-甲基-2-戊酮(MIBK)替代乙腈，按照和实施例2同样的方法进行反应， 得到 〇.61g 的 KP-103(收率 88%)。
[0104] 实施例11
[0105] 使用0.40g(2.99mmol)在制造例3中得到的4-亚甲基哌啶盐酸盐(4-MP · HC1)替代 4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-MP · HBr)，按照和实施例2同样的方法进行反应，得到0.47g的 KP-103(收率 67%)。
[0106] 实施例12
[0107] 使用0.67g(2.99mmol)在制造例4中得到的4-亚甲基哌啶氢碘酸盐(4-ΜΡ · HI)替 代4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-MP · HBr)，按照和实施例2同样的方法进行反应，得到0.62g的 KP-103(收率 90%)。
[0108] 实施例13
[0109] 使用0.63g(2.98mmol)在制造例5中得到的4-亚甲基哌啶三氟乙酸盐(4-ΜΡ · TFA) 替代4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-MP · HBr)，按照和实施例2同样的方法进行反应，得到0.54g 的 KP-103(收率 78%)。
[0110] 实施例14
[0111] 使用0.48(3.00臟〇1)在制造例6中得到的4-亚甲基哌啶硝酸盐(4-1^.顯03)替代 4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-ΜΡ · HBr)，按照和实施例2同样的方法进行反应，得到0.49g的 KP-103(收率 71%)。
[0112] 实施例15
[0113] 使用0.12g(2.98mmol)的氢氧化钠替代氢氧化锂，使用0.67g(2.99mmol)在制造例 4中得到的4-亚甲基哌啶氢碘酸盐(4-ΜΡ · HI)替代4-亚甲基哌啶氢溴酸盐(4-MP · HBr)，按 照和实施例2同样的方法进行反应18小时，得到0.51g的KP-103(收率73%)。
[0114] 产业上利用的可能性
[0115] 以前，对于式1化合物的制造方法，有在原料4-亚甲基哌啶的获取阶段混入杂质， 以及在制造式1化合物时生成副产物的问题。在本发明的方法中，作为式1化合物的制造方 法的原料，通过将4-亚甲基哌啶制成酸加成盐，可以除去在4-亚甲基哌啶的获取阶段中混 入的杂质，从而能够使用纯度高的固体。另外，在本发明的方法中，不需要为了促进胺对环 氧三唑的开环加成而使用大量过量的4-亚甲基哌啶，可以在温和的条件下以良好的收率制 造式1的化合物，并且可以降低副产物。因此，根据本发明的方法，可以以工业规模制造式1 化合物。
【主权项】
1. 一种制造（2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-亚甲基哌啶-1-基）-1-(1Η-1，2,4-三 唑-1-基)丁烷-2-醇或者其酸加成盐的方法，其特征在于， 所述方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水 合物的存在下，在反应溶剂中使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[ (1H-1，2，4_三唑-1-基）甲基]环氧乙烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应。2. 如权利要求1所述的方法，其中， 碱金属或者碱土类金属的氢氧化物为氢氧化锂。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中， 4-亚甲基哌啶酸加成盐为4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐。4. 如权利要求3所述的方法，其中， 4-亚甲基哌啶酸加成盐为4-亚甲基哌啶氢溴酸盐。5. 如权利要求1~4中任一项所述的方法，其中， 反应溶剂为乙腈、1，2_二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2-戊 酮。6. 如权利要求5所述的方法，其中， 反应溶剂为乙腈或者环戊基甲醚。
【文档编号】C07D401/06GK106045970SQ201610342052
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2011年8月31日
【发明人】三村三津夫, 渡边将仁, 石山信雄, 山田拓也
【申请人】科研制药株式会社