一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有式Ⅰ结构的一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物，本发明还提供了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物作为监测噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂类抗血小板药在生物体内的ADME过程的应用。
【专利说明】
一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物 及其制备方法，可以用于监测噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂类抗血小板药在生物体内的 ADME过程的应用。
【背景技术】
[0002] 血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的 健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然 近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令 人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残 率毕竟高达30%。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。 导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血 因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在这些因素中血小板是血栓形成的必需 物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP) 是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为 阻止病理性血栓形成（冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心 绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
[0003] 氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，它是在对传统抗血小 板药噻氯吡啶（Ticlopidine)进行一定结构改造的基础上研制开发的。产品一经推出即凭 借较强的抗栓作用和较小的ADR迅速占领市场。而后日本第一三共公司与美国礼来公司在 氯吡格雷的基础上又共同开发了一种ADP受体抑制剂类抗血小板药普拉格雷(prasugrel)。 大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更 小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心脏病和 卒中导致的死亡。
[0005] 关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：
[0006] CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；W002059128；US4174448； GB1561504；W02004094374；JP6135970；JP63264588〇
[0007]
【申请人】在对氯吡格雷和普拉格雷进行深入研究的基础上开发了同为噻吩并吡啶 类ADP受体拮抗剂I类新药替比格雷，并获得了国家发明专利(ZL201010171152. X)的授权。 替比格雷同为P2Y12受体拮抗剂类前药，在体内需要经过细胞色素 P450酶代谢之后形成活 性分子，然后其活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜上的嘌呤性腺苷二磷酸 P2Y12受体结合而发挥其抗血小板聚集活性，从而阻断血小板的聚集，具有很强的选择性。
[0009] 为了对噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂化合物的体内药物代谢动力学做更为深入的 研究，需要提供一种噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂的必要中间体，为后续的体内代谢研究提 供方便。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的在于，公开一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物。
[0011] 本发明的另一个目的在于，公开了一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物的制备方法。
[0012] 本发明还有一个目的在于，公开了一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物作为此类化合 物药物代谢动力学研究方面的应用。
[0013] 本发明具体涉及通式I结构的化合物或盐：
[0015] 其中：溴原子为对位或间位取代；
[0016] Ri为氢，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧羰基；
[0017] 办为卤素。
[0018]通式I结构的化合物或盐优选：
[0019] 其中：溴原子为对位或间位取代；
[0020] Ri为氢，甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙羰基，甲氧羰基，环丙基羰基；
[0021] R2为氟、氯、溴。
[0022]本发明涉及的具有式I结构的化合物，优选如下：
[0024]式I化合物的制备路线如下：
[0026]其中办、1?2定义如前所述，X为溴或氯。
[0027] 2-氧代-2，4，5，6，7，7a_六氢噻吩并[3，2-c ]吡啶盐酸盐与溴原子取代的溴苄或氯 苄在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯等溶剂中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢 钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，30°C~110°C反应制得关键中间体。中 间体再与乙酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴等，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡 啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，_30°C~65 °C反应制得目标产物I。
[0028] 此类化合物可以用于噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂的体内药物代谢动力学的研 究。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行 检测。随后可以采用诸如红外光谱（IR)，核磁共振谱(? NMR，13C匪R)，质谱(MS)等更进一 步确证其结构。
[0030] 实施例1:
[0031] 中间体1的制备
[0033]在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2(4H)_酮19.2g，用65mL乙腈将其溶解，搅拌下冷却至-5°C，加入无水碳酸钾41.5g。将甲基- 2-溴-2-(4-溴-2-氟苯基）乙酯32.6g分批加入反应体系中，加毕升温至50°C继续反应5h(板 层显示反应完全）。过滤，滤液蒸干溶剂乙腈，加入50mL二氯甲烷，用3X50mL水洗涤反应液， 分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅黄色油状产物 26.8g(HPLC:93.4% ) = 0.51[单点，展开剂:v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=1:2]。
[0034] 实施例2:
[0035] 中间体g的制备
[0037] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入5，6，7，7a_四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2(4H)_酮19.2g，用80mL二氯甲烷将其分散，搅拌下冷却至0°C，加入三乙胺30.4g。将环丙 基-2-氯-2-(4-溴-2-氯苯基）乙酯30.8g分批加入反应体系中，加毕升温至回流继续反应 3.5h (板层显示反应完全）。用3 X 80mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分 干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得淡黄色固体产物24.9g(HPLC: 92.8 % )。Rf = 0.50 [单 点，展开剂:v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=1:2]。
[0038] 实施例3:
[0039] 甲基-2-(2-乙酰氧基-6，7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基-2-(4-溴-2-氟苯 基）乙酸酯(化合物1-1)
[0041] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.5g中间体1，用10mL二氯甲烷将其 溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20°C，将1.02g乙酸酐分批加入反应体 系。加完，于室温下继续搅拌反应2h(板层显示反应完全）。用3X15mL水洗涤反应液，分取二 氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物 (册1^(： :99.9%)。1^ = 0.69[单点，展开剂：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.486~2.495(m，2H)，2.696~2.787(m，2H)，3.397(s，2H)， 3.780(s，lH)，4.021(s，2H)，6.412(s，lH)，7·549~7.570(d，lH)，7·856~7.883(q，lH)， 8.095~8.101(d，lH) 〇
[0042] 实施例4:
[0043] 5-(1-(5-溴-2-氯苯基)-2-环丙基-(2-乙酰氧基-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯(化合物1-2)
[0045]在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入3.5g中间体&用15mL三氯甲烷将其 溶解，搅拌下加入三乙胺3.0g。将反应体系冷却至_25°C，将0.78g乙酰氯分批加入反应体 系。加完，于10 °C下继续搅拌反应3h (板层显示反应完全）。用3 X 15mL水洗涤反应液，分取三 氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物 (册1^(： :99.8%)。1^ = 0.68[单点，展开剂：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-(16,400ΜΗζ)δ :0.645~0.652(m，2H)，0.893~0.900(m，2H)，1.986~1 ·993(ι?，lH)，2.254(s， 3H)，2.486~2.494(m，2H)，2.702~2.801(m，2H)，3.416(s，2H)，3.804(s，lH)，6.423(s， lH)，7.678~7.703(q，lH)，7.761~7.781(d，lH)，7.824~7.829(d，lH)。
[0046] 为了更充分地说明本发明的用于监测噻吩并吡啶类化合物体内ADME过程的化合 物，下面提供下列氚标反应实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范 围。所述实施例可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例3、4中 所描述的化合物。
[0047] 实施例5:
[0048] 本发明的监测噻吩并吡啶类化合物体内ADME过程的化合物，可用于监测替比格雷 等噻吩并四氢吡啶类ADP受体拮抗剂的体内ADME过程的研究。
[0049] 下面通过对其进行氚标反应的实验进一步说明本发明化合物的作用。具体研究方 法如下：
[0050] 将所得的式I化合物加入到密闭的反应容器中，加入苯、环己烷等非质子性溶剂， 将反应体系抽真空，并用N2进行气体交换。换气后在反应体系中充入T 2气体，待反应完毕后 即可得到氚标的式I化合物。
[0052] 得到的式I化合物的氚标产物可以进行体内的ADME试验，并通过检测其体内过程， 对噻吩并吡啶类化合的体内药代动力学过程进行研究。
【主权项】
1. 具有式I结构的化合物：其中：溴原子为对位或间位取代； Ri为氢，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧羰基； R2为卤素。2. 如权利要求1所述的具有式I结构的化合物： 其中：溴原子为对位或间位取代； Ri为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙羰基、甲氧羰基、环丙基羰基； R2为氟、氯、溴。3. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物，选自：4. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于:2_氧代-2， 4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c ]吡啶盐酸盐与溴原子取代的溴苄或氯苄在二氯甲烷、三氯 甲烷、乙腈或甲苯溶剂中，在缚酸剂存在下，30°C~110°C反应制得关键中间体冲间体与乙 酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在缚酸剂存在下，-30°C~65 °C反应制得目标产物I，其中Ri、R2定义如权利要求1所述;X为溴或氯。5. 如权利要求4所述的制备方法，所述缚酸剂选自三乙胺、啦啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。6. 如权利要求1~2中任一项所述的具有式I结构的化合物式I化合物在用于进行噻吩 并吡啶类ADP受体拮抗剂的生物药代动力学研究方面的应用。
【文档编号】C07D495/04GK106046021SQ201610362402
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】刘颖, 刘登科, 黄长江, 樊梦林, 王兵
【申请人】天津药物研究院有限公司