一种[3?(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种[3?(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备方法，其特征在于其步骤如下：（1）反应釜中泵打入甲苯180?220kg，人工加入三苯基磷80?100kg，高位槽较快滴加1，3?二溴丙烷50?70kg，常压80℃回流5?6小时，冷却、过滤烘干得P?I；（2）反应釜中泵打入甲醇350?420kg，将P?I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺80?120kg水溶液，加完后常压50℃反应10?14小时；（3）反应完后常压蒸干甲醇，泵打入乙醇360?450kg，加热溶解后冷却过滤烘干即得[3?（二甲基氨基）丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物。
【专利说明】
一种[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备 方法
技术领域
[0001]本发明涉及化工领域，特别是一种改进的[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物 氢溴酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 组胺(Histamine)是机体自身存在的一种活性物质，主要与多糖硫酸盐、肝素或软 骨素硫酸盐以及酸性蛋白形成复合物存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，尤其是 肺、皮肤黏膜、支气管黏膜、胃黏膜和胃壁细胞含量较高。当组织受到免疫反应或物理、化学 等刺激后，可引起肥大细胞脱颗粒释放组胺，释放的组胺与组胺受体结合，产生病理生理学 反应。盐酸奥洛他定是一种安全有效的新型的组胺H1受体拮抗剂，能高选择性阻断组胺与 H1受体结合，没有其他抗组胺药物带来的心脏毒性、中枢神经系统作用等副作用，是一种临 床效果较为优异的药物。目前已在世界各国上市和批准了多种剂型和适应症，包括:盐酸奥 洛他定片(商品名：阿洛刻，规格5mg)用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴随的瘙痒(湿 疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常性干癣、多型性渗出性红斑）。盐酸奥洛他定滴眼液(商 品名帕坦洛，规格0.1%)用于治疗过敏性结膜炎的眼痒、眼红、结膜水肿流泪和眼睑肿胀等 症状和体征。盐酸奥洛他定鼻喷剂(规格0.6%)用于减轻6岁以上患者的季节性过敏性鼻炎 症状。可适用于多种人群，满足各种医疗临床所需。
[0003] [ 3-(二甲基氨基）丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，CAS: 27710-82-3，是一种盐酸 奥洛他定中间体，用于生产盐酸奥洛他定，又叫三苯基磷氢溴酸盐，分子式：C23H28Br2NP 分子量：509.2569，。传统的合成工艺中是将P-Ι与乙醇在回流条件下反应，反应成本高， 能耗高。本发明旨在wittig反应的基础上进行反应条件的探索和改进，以追求低成本高效 率的改进的制备工艺。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明针对目前制备[3_(二甲基氨基)丙基]三苯 基磷溴化物氢溴酸盐存在的高成本、高能耗以及低效率的问题，提供了一种新的[3_(二甲 基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备方法，通过优化工艺的条件，直接用更为廉 价的甲醇为溶剂常温反应即可，这样降低了原料成本和减少了能耗，而且反应效率高，收率 尚。
[0005] 本发明的技术方案如下： 反应原理为：
制备步骤为： (1)反应釜中栗打入甲苯180-220kg，人工加入三苯基磷80-100kg，高位槽较快滴加1， 3_二溴丙烷50-70kg，常压80°C回流5-6小时，冷却、过滤烘干得P-I; (2 )反应釜中栗打入甲醇350-420kg，将P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲 胺80-120kg水溶液，加完后常压50°C反应10-14小时； (3)反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇360-450kg，加热溶解后冷却过滤烘干即得[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物； 步骤（1)优选为反应釜中栗打入甲苯200kg，人工加入三苯基磷90 kg，高位槽较快滴加 1，3-二溴丙烷60 kg，常压80°C回流5小时。冷却、过滤烘干得P-Ι。
[0006] 步骤(2)优选为反应釜中栗打入甲醇400 kg，将P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高 位槽滴加二甲胺水溶液l〇〇kg。加完后常压50°C反应12小时。
[0007] 步骤(3)优选为反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇400 kg，加热溶解后冷却过滤 烘干即得[3_(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物。
[0008] 本发明的有益之处在于： 1、 直接用更为廉价的甲醇为溶剂常温反应即可，这样降低了原料成本和减少了能耗； 2、 反应效率高，收率高； 3、 本发明简单易操作，适合大规模生产。
【具体实施方式】
[0009] 下面通过实施例来说明本发明的技术方案，对于本领域的技术人员而言，这些实 施例不构成对本发明保护范围的限制。另一方面，在本发明的教导下，根据现有技术对于这 些实施例进行优化和等同替换，仍属于本发明的保护范围。
[0010] 实施例1:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备
步骤如下： (1)反应釜中栗打入甲苯200kg，人工加入三苯基磷90 kg，高位槽较快滴加1，3-二溴丙 烷60 kg，常压80°C回流5小时。冷却、过滤烘干得白色固体溴化3-溴丙基三苯基磷(P-I); (2) 反应釜中继续栗打入甲醇400 kg，将P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二 甲胺水溶液l〇〇kg。加完后常压50°C反应12小时； (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇400 kg，加热溶解后冷却过滤烘干，得到白色 固体[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物211.5kg，收率68.3%。
[0011] 对比试验： 常规乙醇法制备[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物。
[0012] 在反应瓶中加入二甲苯100 rnL，氮气保护下加入三苯基磷（PPh3 ) 35. 0 g和1， 32二溴丙烷38. 5 g，搅拌下于130 °C反应20 h。冷却，过滤，滤饼用二甲苯（100 mL)洗 涤，真空干燥得白色固体P1。
[0013] 在冰浴冷却下向反应瓶中依次加入无水乙醇100 mL,二甲胺14. 9 g和544. 0 g ，搅拌下升温至70 °C，完全溶解后于室温反应20 h。减压蒸出乙醇和二甲胺，加入热乙醇 (75 mL)溶解残余物，于65 °C通入溴化氢气体至溶液呈酸性，保温40 min后趁热过滤，滤液 浓缩后放置析晶。
[0014] 抽滤，滤饼用乙醇重结晶得白色固体[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸 盐物26. 7 g，收率56. 1%。
[0015] 由此可见，本发明的工艺使用成本更为低廉的甲醇代替乙醇，节约了成本;此外， 只需要常温反应，节省了能耗。
[0016] 而且收率相对现有技术的工艺也有提高。
[0017] 实施例2:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备
步骤如下： (1) 反应釜中栗打入甲苯220kg，人工加入三苯基磷80 kg，高位槽较快滴加1，3-二溴丙 烷70 kg，常压80°C回流6小时。冷却、过滤烘干得白色固体溴化3-溴丙基三苯基磷(P-I); (2) 反应釜中继续栗打入甲醇420 kg，将P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二 甲胺水溶液120kg。加完后常压50°C反应13小时； (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇420 kg，加热溶解后冷却过滤烘干，得到白色 固体[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物221.8kg，收率63.8%。
[0018] 和实施例1的对比试验对比可见，本实施例的工艺使用成本更为低廉的甲醇代替 乙醇，节约了成本;此外，只需要常温反应，节省了能耗。
[0019] 而且收率相对现有技术的工艺也有提高。
[0020] 实施例3:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备 步骤如下：
(1) 反应釜中栗打入甲苯180kg，人工加入三苯基磷100kg，高位槽较快滴加1，3-二溴丙 烷50kg，常压80°C回流6小时，冷却、过滤烘干得P-I; (2) 反应釜中栗打入甲醇350kg，将P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 80kg水溶液，加完后常压50°C反应14小时； (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇390 kg，加热溶解后冷却过滤烘干，得到白色 固体[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物151.2kg，收率62.7%。
[0021] 和实施例1的对比试验对比可见，本实施例的工艺使用成本更为低廉的甲醇代替 乙醇，节约了成本;此外，只需要常温反应，节省了能耗。
[0022] 而且收率相对现有技术的工艺也有提高。
[0023] 实施例4:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备
步骤如下： (1) 反应釜中栗打入甲苯210kg，人工加入三苯基磷100kg，高位槽较快滴加1，3-二溴丙 烷70kg，常压80°C回流6小时，冷却、过滤烘干得P-I; (2) 反应釜中栗打入甲醇410kg，将P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 110kg水溶液，加完后常压50°C反应10小时； (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇450 kg，加热溶解后冷却过滤烘干，得到白色 固体[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物200. lkg，收率62.9%。
[0024] 和实施例1的对比试验对比可见，本实施例的工艺使用成本更为低廉的甲醇代替 乙醇，节约了成本;此外，只需要常温反应，节省了能耗。
[0025] 而且收率相对现有技术的工艺也有提高。
[0026] 实施例5:
[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备
步骤如下： (1) 反应釜中栗打入甲苯220kg，人工加入三苯基磷110kg，高位槽较快滴加1，3-二溴丙 烷60kg，常压80°C回流5小时，冷却、过滤烘干得P-I; (2) 反应釜中栗打入甲醇420kg，将P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 120kg水溶液，加完后常压50°C反应13小时； (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇440 kg，加热溶解后冷却过滤烘干，得到白色 固体[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物213.9kg，收率61.9%。
[0027] 和实施例1的对比试验对比可见，本实施例的工艺使用成本更为低廉的甲醇代替 乙醇，节约了成本;此外，只需要常温反应，节省了能耗。
[0028] 而且收率相对现有技术的工艺也有提高。
[0029]综上所述，本发明的改进的[3_(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制 备方法步骤简单，成本低廉，节省能耗，并且收率高，效率高，显著优于现有技术。
[0030] 尤其是实施例1的最优化条件下，收率高达68.3%。
[0031] 以上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备方法，其特征在于其步 骤如下： (1) 反应釜中栗打入甲苯180-220kg，人工加入三苯基磷80-100kg，高位槽较快滴加1， 3_二溴丙烷50-70kg，常压80°C回流5-6小时，冷却、过滤烘干得P-I; (2) 反应釜中栗打入甲醇350-420kg，将P-I 150kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲 胺80-120kg水溶液，加完后常压50°C反应10-14小时； (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇360-450kg，加热溶解后冷却过滤烘干即得[3-(二甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物。2. 权利要求1所述的[3-(二甲基氨基）丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的制备方法，其 特征在于其步骤如下： (1) 反应釜中栗打入甲苯200kg，人工加入三苯基磷90 kg，高位槽较快滴加1，3-二溴丙 烷60 kg，常压80°C回流5小时。冷却、过滤烘干得P-Ι。 (2) 反应釜中栗打入甲醇400 kg，将P-I 150 kg人工加入到甲醇中，高位槽滴加二甲胺 水溶液l〇〇kg。加完后常压50°C反应12小时。 (3) 反应完后常压蒸干甲醇，栗打入乙醇400 kg，加热溶解后冷却过滤烘干即得[3-(二 甲基氨基)丙基]三苯磷溴化物氢溴酸盐物。
【文档编号】C07F9/54GK106046053SQ201610400225
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】马维恒, 谢何青, 包建辉
【申请人】湖州恒远生物化学技术有限公司