一种合成c2?对称性手性二茂铁膦化合物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成C2?对称性手性二茂铁膦化合物的方法，属于有机合成领域。该方法通过如下步骤实现：（1）以二茂铁为起始原料，在手性催化剂的作用下，与N,N?二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯的复合物反应，然后经硼氢化锌还原得到1,1’?双[(R)?(二甲胺基)(苯基)甲基]二茂铁；（2）1,1’?双[(R)?(二甲胺基)(苯基)甲基]二茂铁与正丁基锂反应后，经与三氯化铈作用，然后再与R2PCl反应得到C2?对称性手性二茂铁膦化合物。本发明与现有技术相比步骤简单，收率高，更适合工业化生产。制得的C2?对称性手性二茂铁膦化合物与金属络合后可以催化不对称有机反应，应用于医药中间体合成领域。
【专利说明】
一种合成C2-对称性手性二茂铁麟化合物的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一类有机膦化合物的合成方法，尤其涉及C2-对称 性手性二茂铁膦化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 含有C2-对称性的手性二茂铁膦化合物是二茂铁手性衍生物中的一类重要配体， 该类化合物与金属络合后在催化烯烃不对称氢化、乙烯基溴与格式试剂的不对称偶联以及 光学活性的氨基酸合成等方面都取得了良好的效果，已经广泛应用于医药中间体合成领 域。
[0003] 目前，此类含有C2-对称性手性二茂铁膦化合物的合成主要是二茂铁与苯甲酰氯 通过傅克反应得到l，r-双(苯甲酰基)二茂铁，然后通过CBS还原得到手性二醇，再经乙酸 酐保护后与二甲胺反应得到1，1'_双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁，最后再经过双 锂化后与膦氯化合物反应得到目标产品（Chem. Eur. J. 1998，4，950-968; W02004099226A1 (1))。该路线步骤繁琐，并且在双锂化后引入氯膦步骤产率较低，不利于工业化放大。
[0004] 鉴于该类化合物优越的催化活性及广阔的市场应用前景，探索更加高效、实用的 C2-对称性的手性二茂铁膦化合物的合成方法十分必要。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一种步骤简单，产率高，适合工业化生产C2-对称性手性二茂 铁膦化合物的新合成方法。
[0006] 为实现本发明目的，本发明反应路线如下：
[0008] 其中R为苯基、3，5-二甲基苯基或者3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
[0009] 本发明反应步骤如下：
[0010] 1)向反应器中依次加入1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯，在50-80 °C反应2-3小时，然后加入二茂铁和手性催化剂，在0-30 °C反应10-12小时，而后加入还原 剂硼氢化锌，在0-30 °C反应1-2小时，最后向体系中滴加氢氧化钠水溶液，经萃取、干燥、重 结晶得到1，Γ-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁；
[0011] 2)在惰气保护下，向干燥反应器中加入1，Γ-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二 茂铁和溶剂乙醚，然后加入正丁基锂的正己烷溶液，0_30°C反应6-8小时后，向体系中加入 三氯化铈，反应1-2小时后滴加 R2PC1，滴加完毕后加热回流2-3小时，向体系中加入碳酸氢 钠水溶液淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到C2-对称性手性二茂铁膦化合物；
[0012]所述的手性催化剂为(R)-3,3'_双(4-硝基苯基联萘酚膦酸酯，其结构式 如下：
[0014]所述的R2PC1为二苯基氯化膦、二（3，5-二甲基苯基）氯化膦或者二（3，5-二甲基- 4-甲氧基苯基)氯化膦。
[0015] 所述的N，N-二甲基苯甲酰胺与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1;
[0016] 所述的二茂铁、手性催化剂、N，N_二甲基苯甲酰胺与硼氢化锌的投料摩尔比为1: 0.01-0.05:2-2.5:2-3；
[0017]所述的l，r-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁与正丁基锂的摩尔比为1:2- 4〇
[0018] 所述的正丁基锂、三氯化铈与R2PC1的摩尔比为1:1-1.2:1-1.3。
[0019] 本发明有益效果在于：1)以二茂铁为起始原料，利用手性膦酸作为催化剂，与N，N_ 二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯的复合物进行"一锅煮"反应，避免了传统工艺中繁琐的中间 体分离步骤;2)利用硼氢化锌作为还原剂，保障了手性二胺中间体的立体选择性;3)三氯化 铈的引入有效的降低了二茂铁双锂的活性，提高了反应的收率。该反应路线步骤少，操作简 单，总产率在86%以上，更易于工业化生产。制得的C2-对称性手性二茂铁膦化合物与金属 络合后可以催化不对称有机反应，应用于医药中间体合成领域。
【具体实施方式】
[0020] 为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：
[0021] 实施例1(1)1，1'_双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁的合成
[0022]向干燥反应器中依次加入1L 1，2_二氯乙烷，Ν，Ν-二甲基苯甲酰胺（lmol，149g)和 硫酸二甲酯（lmol，126g)，在50°C反应3小时，然后加入二茂铁(0·5mol，93g)和(R)-3，3双 (4-硝基苯基)-1，Γ-联萘酚膦酸酯(0.005m 〇l，3g)，在10°C反应12小时，而后滴加入1M硼氢 化锌的四氢呋喃溶液(lmo 1，1L)，在0°C反应2小时后，向体系中缓慢滴加1L质量百分比10% 的氢氧化钠水溶液，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到 黄色固体，正己烷重结晶得到1，Γ-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁210g，产率 93%，e · e ·值99 · 3% </H NMR(400MHz，CDC13)，δ: 7 · 42-7 · 26(m，10H)，3 · 89-3 · 88(m，2H)，3 · 58 (s，2H),3.56-3.55(m，2H),3.50-3.49(m，4H),1.98(s，12H);HRMS:[M+H] +Calcd for C28H33FeN2 453.1993，Found 453.1992;元素分析实测值（计算值）/% :C 74.31(74.33)，H 7.12(7.13).
[0023] (2)(S，S)-(-)- 2,2'-双[(R)-(N，N-二甲胺基）（苯基）甲基]-u'-双(二苯基膦） 二茂铁的合成
[0024] 在氩气保护下，向干燥反应器中加入1，Γ-双[(R)_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂 铁(0.3mol，136g)和1L乙醚，然后加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(0.9mol，0.36L)，30°Ci 应6小时后，向体系中加入三氯化铈（0.9111〇1，2228)，反应1小时后滴加二苯基氯化膦 (0.9mol，199g)，滴加完毕后加热回流2小时，向体系中加入0.5L饱和碳酸氢钠水溶液淬灭， 然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，二氯甲烷 和正己烧重结晶得到（S，S)-(-)_2，2 双[(R)-(N，N_二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1 双(二 苯基膦）二茂铁212g，产率86%，e.e.值99.5% ·31Ρ 匪R(162MHz，CDC13) 匪R (400MHz，CDC13)，δ:7.36-7.12(m，30H)，4·51(s，2H)，4.38(s，2H)，3.29(s，2H)，3.14(s， 2H)，1.50(s，12H);.HRMS:[M+H]+Calcd for C52H5iFeN2P2 821.2877，Found 821.2878.元素 分析实测值(计算值)/% :C 76.08(76.09)，H 6.13(6.14)·。
[0025] 实施例2(1)1，Γ-双[(R)_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁的合成
[0026]向干燥反应器中依次加入1L 1，2_二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺（1.25mol， 186g)和硫酸二甲酯（1.25111〇1，1578)，在80°(：反应2小时，然后加入二茂铁(0.5111 〇1，938)和 (1〇-3,3'-双(4-硝基苯基)-1，1'-联萘酚膦酸酯(0.025111〇1，14.78)，在30°(：反应10小时，最 后滴加入1M硼氢化锌的四氢呋喃溶液（1.5mol，1.5L)，在30°C反应1小时后，向体系中缓慢 滴加1L质量百分比10 %的氢氧化钠水溶液，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减 压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，正己烷重结晶得到1，Γ-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲 基]二茂铁 215g，产率95%，e.e.值99.4%。
[0027] (2)(1幻-(-)-2,2'-双[( 1?)-(叱1二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1'-双[二（3, 5-二 甲基苯基)膦)]二茂铁的合成
[0028] 在氩气保护下，向干燥反应器中加入1，Γ-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂 铁(0.3mol，136g)和1L乙醚，然后加入2.5Μ正丁基锂的正己烷溶液（0.6mol，0.24L)，0°Ci 应8小时后，向体系中加入三氯化铈(0.7mol，172g)，反应1小时后滴加二(3,5-二甲基苯基） 氯化膦(0.7mol，192g)，滴加完毕后加热回流3小时，向体系中加入0.5L饱和碳酸氢钠水溶 液淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄色固体，四 氢咲喃和正己烧重结晶得到（S，S)-(-)_2,2 双[(R)-(N，N_二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1 双[二（3,5-二甲基苯基）膦）]二茂铁2438，产率87%，6.6.值99.5%. 3屮匪1?(1621泡， CDC13),3:-24.2:? NMR(400MHz，CDCl3)，S:7.38-7.12(m，22H)，4.52(s，2H)，4.39(s，2H)， 3.30(s,2H),3.15(s,2H),2.13(d,J=43.6Hz,24H),1.52(s,12H)；HRMS:[M+H] +Calcd for C6〇H67FeN2P2 933.4129,Found 933.4128.元素分析实测值（计算值）/% :C 77.23(77.24)，H 7.11(7.13)·。
[0029] 实施例3(1)1，Γ_双[(R)_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁的合成
[0030] 向干燥反应器中依次加入1L 1，2_二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺（l.lmol，164g) 和硫酸二甲酯（1.1111〇1，1398)，在70°(：反应3小时，然后加入二茂铁(0.5111 〇1，938)和(1〇-3， 3'-双(4-硝基苯基联萘酚膦酸酯(0.01mol，6g)，在25°C反应12小时，最后滴加入1M 硼氢化锌的四氢呋喃溶液（1.2mol，1.2L)，在25°C反应2小时后，向体系中缓慢滴加1L质量 百分比10%的氢氧化钠水溶液，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去 溶剂后得到黄色固体，正己烷重结晶得到1，1'_双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁 215g,产率95%，e.e.值99.4%。
[0031] (2)(5,5)-(-)-2,2'-双[(10-(叱^二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1'-双[二（3,5-二 甲基-4-甲氧基苯基)膦）]二茂铁的合成
[0032] 在氩气保护下，向干燥反应器中加入1，Γ-双[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂 铁(0.3mol，136g)和1L乙醚，然后加入2.5Μ正丁基锂的正己烷溶液（1.2mol，0.48L)，0°Ci 应8小时后，向体系中加入三氯化铈（1.4mol，344g)，反应1小时后滴加二(3，5-二甲基-4-甲 氧基苯基)氯化膦（1.5mol，502g)，滴加完毕后加热回流2小时，向体系中加入0.5L饱和碳酸 氢钠水溶液淬灭，然后分液，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到黄 色固体，四氢呋喃和正己烷重结晶得到（3,5)-(-)-2,2'-双[(10-(叱^二甲胺基）（苯基）甲 基]-1，1'_双[二（3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦）]二茂铁277 8，产率88%，6.6.值99.5% ? 31P NMR(162MHz ,00(:13),6:-23.85? NMR(400MHz，CDC13)，δ :7.40-7 ·12(ι?，18H)，4.52(s， 2Η) ,4.46(s,2H),4.00(s,2H) ,3.49(s,2H),3.26(d,J=16.6Hz,12H),2.13(d,J = 43.7Hz, 24H)，1.53(s，12H);.HRMS:[M+H]+Calcd for C64H75FeN2〇4P2 1053.4551，Found 1053.4552. 元素分析实测值(计算值)/% :C 72.98(72.99)，H 7.07(7.08).。
【主权项】
1. 结构通式如（I)所示的含有C2-对称性手性二茂铁膦化合物的合成方法，其特征在 于，通过如下方法实现：R为苯基、3，5-二甲基苯基或者3，5-二甲基-4-甲氧基苯基； 1) 向反应器中依次加入1，2_二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯，在50-80 °C反应2-3小时，然后加入二茂铁和手性催化剂，在0-30 °C反应10-12小时，而后加入还原 剂硼氢化锌，在0-30 °C反应1-2小时，最后向体系中滴加氢氧化钠水溶液，经萃取、干燥、重 结晶得到1，1'_双[(7?)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁； 2) 在惰气保护下，向干燥反应器中加入1，1'_双[(7? )_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁 和溶剂乙醚，然后加入正丁基锂的正己烷溶液，0-30 °C反应6-8小时后，向体系中加入三氯 化铺，反应1-2小时后滴加R2PCI，滴加完毕后加热回流2-3小时，向体系中加入碳酸氢钠水 溶液淬灭，后经萃取、干燥、重结晶得到C2-对称性手性二茂铁膦化合物； 所述的手性催化剂为U )_3,3'_双(4-硝基苯基联萘酚膦酸酯，其结构式如 下：所述的R2PC1为二苯基氯化膦、二(3,5_二甲基苯基)氯化膦或者二(3,5_二甲基-4-甲氧 基苯基)氯化膦。2. 如权利要求1所述的合成C2-对称性手性二茂铁膦化合物的方法，其特征在于，所述 的N，N-二甲基苯甲酰胺与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1。3. 如权利要求1所述的合成C2-对称性手性二茂铁膦化合物的方法，其特征在于，所述 的二茂铁、手性催化剂、N，N-二甲基苯甲酰胺与还原剂的投料摩尔比为1 : 0.01-0.05 : 2_2.5 : 2_3〇4. 如权利要求1所述的合成C2-对称性手性二茂铁膦化合物的方法，其特征在于，所述 的1，1'-双[(7?)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂铁与正丁基锂的摩尔比为1 : 2-4。5. 如权利要求1所述的合成C2-对称性手性二茂铁膦化合物的方法，其特征在于，所述 的正丁基锂、三氯化铈与R2PC1的摩尔比为1 : 1-1.2 : 1-1.3。
【文档编号】C07F19/00GK106046065SQ201610355878
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】陈辉, 杨瑞娜, 杨振强, 孙敏青, 王从洋, 屈凤波
【申请人】河南省科学院化学研究所有限公司