一种石胆酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种石胆酸的合成方法，采用脱氧胆酸为原料，经过甲酯化保护、醋酐保护3位羟基、脱水、加氢、水解等反应合成所述石胆酸。本发明石胆酸的合成方法，步骤简单，副反应少，收率高，原料易得，适用于工业化生产，解决了现有技术中合成成本太高、收率低、不太适合大规模工业化生产的问题。
【专利说明】
一种石胆酸的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体涉及一种石胆酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 石胆酸(3α_羟基-5β_胆烷酸)是一种胆汁酸，存在于人、牛、兔的胆汁及牛、猪的胆 石中，其含量变化在肝脏病诊中具有重要的参考价值，此外还具有抑制肿瘤的效果。近年 来，发现石胆酸能抑制DNA聚合酶邱勺突变，降低因 DNA聚合酶β突变而导致肿瘤出现的几率； 石胆酸可以增加蛋白酶体活性，蛋白酶体可以降低人体内异常蛋白的含量，从而可能减少 阿尔兹海默病的出现几率;2011年，由Concordia大学领导，同时包括来自麦吉尔大学、蒙特 利尔犹太总医院戴维斯研究所及Saskatchewan大学的科学家在Oncotarget期刊上发表了 ： 石胆酸可以选择性杀死数种类型的癌细胞，如那些发现于脑肿瘤和乳腺癌中的癌细胞，同 时对正常细胞毫发无损，预示着石胆酸用作化疗药物的巨大前景（Oncotarget 2011，2， 761-782)。
[0004] Journal of Biological Chemistry, 1946,162,555-563,报道用脱氧胆酸甲酯化 后，用苯甲酰氯保护3位羟基，然后在用苯甲酰氯与7位羟基反应，然后依次进行碱性水解甲 酯和3位上的苯甲酰基，甲酯化，高温热解脱水，碱性水解甲酯，氧化铂加氢反应，得到石胆 酸。反应式如下：
[0006] 此方法制备石胆酸过程中需要高温热解来脱掉苯甲酰基，路线太繁琐，收率太低， 总收率只有23.5%，不适合用于大生产。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供一种石胆酸的合成方法，本发明的方 法合成成本低、收率高、适合大规模工业化生产，为天然产物石胆酸的合成提供了一个全新 的合成工艺路线，总收率达到34.1 %~76.4%。
[0008] 为实现上述目的，本发明石胆酸的半合成方法，包括：
[0009] 步骤a):以式（1)所示的脱氧胆酸(3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸)为基本原料，与甲醇 反应得到式(2)化合物；
[0010] 步骤b):式⑵化合物通过醋酐保护3位羟基得到式⑶化合物；
[0011 ]步骤c):式⑶化合物与甲基磺酰氯反应得到式⑷化合物；
[0012]步骤d):式(4)化合物通过碱性条件下脱水得到式(5)化合物；
[0013]步骤e):式(5)化合物通过钯碳加氢反应得到式(6)化合物；
[0014]步骤f):式(6)化合物再通过水解反应得到式(7)所示的石胆酸，
[0015]反应如反应式⑴所示：
[0017] 本发明步骤a)中，上述脱氧胆酸（3α，5α-二羟基-5β-胆烷酸）与甲醇反应的条件 为:脱氧胆酸溶解在反应物甲醇中，加入催化剂浓硫酸，加热回流反应，点板检测反应结束 后得到式(2)化合物。
[0018] 其中，所述反应的温度范围为25°C~78°C;优选地，为78°C。
[0019] 所述反应的时间范围为0.5~24小时;优选地，为2小时。
[0020] 所述脱氧胆酸（3α，5α-二羟基-5β_胆烷酸）与甲醇的质量比为：1: 6~1: 25 ;优选 地，为1:12。
[0021] 以脱氧胆酸的用量为基准，当脱氧胆酸的质量为lg时，所述浓硫酸的用量为 0.5mL，浓硫酸的作用是催化剂。
[0022] 本发明步骤b)中，式(2)化合物通过醋酐保护3位羟基的反应条件为:式(2)化合物 溶解在二氯甲烷中，依次加入乙酸酐、啦啶、DMAP，点板检测反应结束后得到式⑶化合物。 [0023] 其中，所述反应的温度范围为0~80°C ;优选地，为室温25°C。
[0024] 所述反应的时间范围为0.5~8小时;优选地，为2小时。
[0025] 所述式(2)化合物与乙酸酐、吡啶、DMAP的摩尔比为1:1~2:2~4:0.005~0.1;优 选地，为 1:1.2:2:0.05。
[0026] 本发明步骤c)中，式(3)化合物与甲基磺酰氯的反应条件为:式(3)化合物溶解在 二氯甲烷中，依次加入甲基磺酰氯、吡啶，氮气保护，点板检测反应结束后得到式(4)化合 物。
[0027]其中，所述反应的温度范围为0~75°C ;优选地，为室温25°C。
[0028] 所述反应的时间范围为1~24小时;优选地，为5小时。
[0029]所述式(3)化合物、甲基磺酰氯、吡啶的摩尔比为1:1~12:2~12;优选地，为1:10: 10。
[0030] 本发明步骤d)中，式(4)化合物通过碱性条件下脱水的反应条件为:式(4)化合物 溶解在N，N-二甲基丙烯基脲中，加入乙酸钾，氮气保护，加热至50~140°C，反应3~24小时 点板检测反应结束后得到式(5)化合物。
[0031] 所述式(4)化合物与乙酸钾的摩尔比为1:1~1:15;优选地，为1:10。
[0032] 所述反应的温度优选地为130°C，所述反应的时间优选地为8小时。
[0033] 本发明步骤e)中，式(5)化合物通过钯碳加氢的反应条件为:式(5)化合物溶解在 甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入钯碳，氢气加压，0~70°C温度下反应3~24小时，点板 检测反应结束后得到式(6)化合物。
[0034] 其中，所述式(5)化合物与钯碳的摩尔比1:0.5~1:1.5;优选地，为1:1。
[0035] 所述反应的温度优选地为68°C，所述反应的时间优选地为8小时。
[0036] 所述氢气加压压力范围为IMPa~lOMPa;优选地，为5MPa。
[0037] 本发明步骤f)中，式(6)化合物通过水解的反应条件为:式(6)化合物溶解在甲醇 和四氢呋喃的混合溶剂中，加入无水碳酸钾，氮气保护，加热至25~80°C温度下，反应3~72 小时，点板检测反应结束后最终得到式(7)所示的石胆酸。
[0038] 其中，所述式(6)化合物与无水碳酸钾的摩尔比为1:1~1:12;优选地，为1:10。 [0039] 所述反应的温度优选地为78°C，所述反应的时间优选地为24小时。
[0040]本发明的有益效果在于：
[0041 ] 1)本发明的合成方法设计新颖、独特，经醋酐保护羟基、与甲基磺酰氯反应、脱水、 钯碳加氢、水解等反应合成一种天然产物石胆酸的合成路线，是一条全新的合成天然产物 石胆酸的方法，至今未见文献报道。
[0042] 2)采用的原料廉价易得，且反应过程条件温和，安全性高，副反应少，操作简单，收 率高且重复性好，极大的降低了成本，方便实现工业化和产业化生产。
【具体实施方式】
[0043] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、 实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有 特别限制内容。
[0044] 下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪测定;试剂主要由上海国药化学试剂公 司提供;产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
[0045] 实施例一
[0046] 1)式(2)化合物的合成
[0047] 脱氧胆酸（1 g，2 · 64mmo 1)溶解在甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(0 · 5mL)，回流反应2小 时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mLX3)，合并有 机相，饱和食盐水(30mLX 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，得白色固体式(2)化合物（1.07g)，收 率99% ,Η NMR(400MHz，CDC13)S4.75-4.67(m，lH)，4.00(t，J = 2 ·4Ηζ，1Η)，2.45-2.38(m， 1H),2.32-2.22(m，lH)，2.02(s，3H)，0.99(d，J=18Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.69(s，3H).
[0048] 2)式(3)化合物的合成
[0049] 式（2)化合物（500mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷（20mL)中，依次加入乙酸酐 (0 · 14mL，1 · 47mmo 1)，吡啶（0 · 2mL，2 · 46mmo 1)，DMAP (7 · 5mg，0 · 06mmo 1)，室温反应2小时。TLC 检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取（10mLX3)，合并有机相， 饱和食盐水(30mL X 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 5:1)纯化，得白色固 体式（3)化合物（510mg)，收率92%</H NMR(400MHz，CDCl3)S4.72-4.64(m，lH)，3.97(s，lH)， 3.64(s,3H),2.39-2.31(m,lH),2.25-2.16(m,lH),2.00(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H), 0.90(s,3H),0.66(s,3H).
[0050] 3)式(4)化合物的合成
[0051 ] 式（3)化合物（3 · 9g，8 · 7mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，依次加入MsCl (6 · 76mL， 87mmol)，吡啶(8mL)，氮气保护，室温反应5个小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加 入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL X 2)洗，无水Na2S〇4 干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 2:1)纯化，得白色固体式(4)化合物（（4.56g)，收率99 %。 咕匪1?(40010^，0)(：13)35.12(8，1!1)，4.74-4.66(111，1!1)，3.66(8,3!〇,3.06(8,3!1)，2.4卜 2.33(m,lH),2.27-2.17(m,lH),2.02(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.92(s,3H),0.76(s, 3H).
[0052] 4)式(5)化合物的合成
[0053] 式（4)化合物（3g，5.7mmol)溶解在N，N-二甲基丙烯基脲（50mL)中，加入乙酸钾 (5.6g，57mmol)，氮气保护，加热至130°C，反应8个小时。TLC检测反应完全后，加入水 (50mL)，用乙酸乙酯萃取（20mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水（50mL X 2)洗，无水Na2S〇4干 燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 10:1)纯化，得白色固体式（5)化合物（2.28g)，收率93 %。4 匪R(400MHz，CDCl3)S6.09(d，J=10Hz，lH)，5.40(d，J= 10.4Hz，1H)，4.75-4.68(m，lH)， 3.64(s,3H),2.38-2.30(m,lH),2.00(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.71(s, 3H).
[0054] 5)式(6)化合物的合成
[0055] 式(5)化合物(2g，4.6mmo 1)溶解在甲醇（16mL)和四氢呋喃(4mL)的混合溶剂中，加 入钯碳（500mg)，氢气加压（5MPa)，加热至70°C反应8个小时。高锰酸钾显色检测反应完全 后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取（1 OmL X 3)，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 2:1)纯化，得白色固体式(6)化合物(2g)，收率 99%</H NMR(400MHz，CDCl3)S4.73-4.69(m，lH)，3.65(s，3H) ,2.37-2.30(m，lH) ,2.24-2· 16 (m,lH),2.01(s,3H),1.96(d ,J = 11.6Hz, 1H), 0.91 (d,J = 8.8Hz,6H),0.63(s,3H).
[0056] 6)式(7)化合物的合成
[0057] 式(6)化合物（200mg，0 · 46mmo 1)溶解在甲醇（1 OmL)和四氢呋喃（2mL)的混合溶剂 中，加入无水碳酸钾(630mg，4.6mmol)，氮气保护，加热至70°C，反应24小时。TLC检测反应完 全后，减压除去溶剂，加入水（10mL)，稀盐酸调pH小于7,用二氯甲烷萃取（10mLX3)，合并有 机相，饱和食盐水(20mL X 3)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM: MeOH=40:1)纯化， 得白色固体式（7)化合物（160mg)，收率92%,Η MMR(400MHz，Me0D)S3.58-3.50(m，lH)， 2·37-2.29(m，lH),2.24-2.16(m，lH)，0.96(d，J=4.8Hz，6H)，0.94(s，3H)，0.70(s，3H).
[0058] 实施例二
[0059] 1)式(2)化合物的合成
[0000] 脱氧胆酸（lg，2 · 64mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(0 · 5mL)，50°C反应8小 时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mLX3)，合并有 机相，饱和食盐水(30mLX 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，得白色固体式(2)化合物（1.07g)，收 率99% ,Η NMR(400MHz，CDC13)S4.75-4.67(m，lH)，4.00(t，J = 2·4Ηζ，1Η)，2·45-2·38(ι?， 1H),2.32-2.22(m，lH)，2.02(s，3H)，0.99(d，J=18Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.69(s，3H).
[0061] 2)式(3)化合物的合成
[0062] 式（2)化合物（500mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷（20mL)中，依次加入乙酸酐 (0.23mL，2.46mmol)j[^^(0.2mL，2.46mmol)，DMAP(7.5mg，0.06mmol)，40°CTiSl.5* 时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取（1 OmL X 3)，合并有 机相，饱和食盐水(30mL X 2)洗，无水Na2S04干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 5:1)纯化，得白 色固体式(3)化合物(510mg)，收率80%</Η NMR(400MHz，CDCl3)S4.72-4.64(m，lH)，3.97(s， 1H),3.64(s,3H),2.39-2.31(m,lH),2.25-2.16(m,lH),2.00(s,3H),0.95(d,J=6.4Hz, 3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
[0063] 3)式(4)化合物的合成
[0064] 式（3)化合物（lg，2.2mmol)溶解在二氯甲烷30mL)中，依次加入MsCl(0.26mL， 3.3mmol)，吡啶(2mL)，氮气保护，40°C下反应8个小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂， 加入水（30mL)，用乙酸乙酯萃取（10mLX3)，合并有机相，饱和食盐水（20mLX2)洗，无水 Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 2:1)纯化，得白色固体式⑷化合物（（1 · 02g)，产率 2.41-2.33(m,lH),2.27-2.17(m,lH),2.02(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.92(s,3H), 0.76(s,3H).
[0065] 4)式(5)化合物的合成
[0066] 式（4)化合物（lg，1.9mmol)溶解在N，N-二甲基丙烯基脲（20mL)中，加入乙酸钾 (0.938,9.5111111〇1)，氮气保护，回流，反应15个小时。孔(：检测反应完全后，加入水(3〇1^)，用 乙酸乙酯萃取（10mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL X 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅 胶柱层析（PE:EA=10:l)纯化，得白色固体式（5)化合物（0.69g)，收率85%。 1HNMR (400MHz,CDC13)56.09(d,J=10Hz,lH) ,5.40(d,J= 10.4Hz, 1H) ,4.75-4.68(m, 1H) ,3.64 (s,3H),2.38-2.30(m,lH),2.00(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.71(s,3H).
[0067] 5)式(6)化合物的合成
[0068] 式(5)化合物（1 g，2 · 3mmo 1)溶解在甲醇（1 OmL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加 入钯碳(500mg)，氢气加压（lOMPa)，加热至60°C反应5个小时。高锰酸钾显色检测反应完全 后，减压除去溶剂，加入水(30mL )，用乙酸乙酯萃取（1 OmL X 3 )，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 2:1)纯化，得白色固体式(6)化合物（1 g)，收率 99%</H NMR(400MHz，CDCl3)S4.73-4.69(m，lH)，3.65(s，3H) ,2.37-2.30(m，lH) ,2.24-2· 16 (m,lH),2.01(s,3H),1.96(d ,J = 11.6Hz, 1H), 0.91 (d,J = 8.8Hz,6H),0.63(s,3H).
[0069] 6)式(7)化合物的合成
[0070] 式(6)化合物（1 g，2.3mmo 1)溶解在甲醇（16mL)和四氢呋喃(4mL)的混合溶剂中，加 入无水碳酸钾（1.6g，11.6mmol)，氮气保护，加热至50°C，反应24小时。TLC检测反应完全后， 减压除去溶剂，加入水(30mL)，稀盐酸调pH小于7,用二氯甲烷萃取（10mLX3)，合并有机相， 饱和食盐水(20mL X 3)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM: MeOH=40:1)纯化，得白 色固体式（7)化合物（0.76g)，收率87%。1!1匪1?(40010^，]\^00)53.58-3.50(111，1!1)，2.37-2.29(m,lH),2.24-2.16(m,lH),0.96(d,J=4.8Hz,6H),0.94(s,3H),0.70(s,3H).
[0071] 实施例三
[0072] 1)式(2)化合物的合成
[0073] 脱氧胆酸（1 g，2.64mmo 1)溶解在甲醇（1 OmL)中，加入浓硫酸(0.5mL)，25 °C下反应 24小时。TLC检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL X 3)，合 并有机相，饱和食盐水（30mL X 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，得白色固体式（2)化合物 (1.02g)，收率95% ,Η Mffi(400MHz，CDCl3)S4.75-4.67(m，lH)，4.00(t，J = 2.4Hz，lH)， 2.45-2.38(m，lH)，2.32-2.22(m，lH)，2.02(s，3H)，0.99(d，J=18Hz，3H)，0.92(s，3H),0.69 (s,3H).
[0074] 2)式(3)化合物的合成
[0075] 式（2)化合物（500mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷（20mL)中，依次加入乙酸酐 (0.2311^，2.46111111〇1)，吡啶（0.411^，4.92111111〇1)，01^ 3(1511^，0.1111111〇1)，室温反应0.5小时。1'1^： 检测反应完全后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取（10mLX3)，合并有机相， 饱和食盐水(30mL X 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 5:1)纯化，得白色固 体式（3)化合物（447mg)，收率81%</H NMR(400MHz，CDCl3)S4.72-4.64(m，lH)，3.97(s，lH)， 3.64(s，3H) ,2.39-2.31 (m，lH) ,2.25-2.16(m，lH)，2.00(s，3H)，0.95((1, J = 6.4Hz，3H)， 0.90(s,3H),0.66(s,3H).
[0076] 3)式(4)化合物的合成
[0077] 式（3)化合物（lg，2.2mmol)溶解在二氯甲烷（30mL)中，依次加入MsCl(0.026mL， 0.33mmol)，吡啶(0.4mL)，氮气保护，40°C下反应24个小时。TLC检测反应完全后，减压除去 溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取（1 OmL X 3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL X 2)洗，无 水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 2:1)纯化，得白色固体式⑷化合物（（937mg)，产 率81%</H NMR(400MHz，CDCl3)S5.12(s，lH)，4.74-4.66(m，lH)，3.66(s，3H)，3.06(s，3H)， 2.41-2.33(m,lH),2.27-2.17(m,lH),2.02(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.92(s,3H), 0.76(s,3H).
[0078] 4)式(5)化合物的合成
[0079] 式（4)化合物（lg，1.9mmol)溶解在N，N-二甲基丙烯基脲（20mL)中，加入乙酸钾 (0.19 8，1.9111111〇1)，氮气保护，回流，反应24个小时。孔(：检测反应完全后，加入水(3〇1^)，用 乙酸乙酯萃取（10mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL X 2)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅 胶柱层析（PE:EA=10:l)纯化，得白色固体式（5)化合物（0.57g)，收率70%。 1HNMR (400MHz,CDC13)56.09(d,J=10Hz,lH) ,5.40(d,J= 10.4Hz, 1H) ,4.75-4.68(m, 1H) ,3.64 (s,3H),2.38-2.30(m,lH),2.00(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.71(s,3H).
[0080] 5)式(6)化合物的合成
[00811 式(5)化合物（1 g，2 · 3mmo 1)溶解在甲醇（8mL)和四氢呋喃（2mL)的混合溶剂中，加 入钯碳(245mg)，氢气加压（lMPa)，加热至70°C反应24个小时。高锰酸钾显色检测反应完全 后，减压除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取（1 OmL X 3)，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水Na2S04干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE: EA = 2:1)纯化，得白色固体式(6)化合物(0.93g)，收 率93%。1!1匪1?(40010^，0)(：13)34.73-4.69(111，1!0,3.65(8,3!0,2.37-2.30(111，1!0,2.24-2.16(m,lH),2.01(s,3H),1.96(d ,J = 11.6Hz, 1H), 0.91 (d,J = 8.8Hz,6H),0.63(s,3H).
[0082] 6)式(7)化合物的合成
[0083] 式(6)化合物（200mg，0 · 46mmo 1)溶解在甲醇（1 OmL)和四氢呋喃（2mL)的混合溶剂 中，加入无水碳酸钾(64mg，0.46mmol)，氮气保护，加热至70°C，反应72小时。TLC检测反应完 全后，减压除去溶剂，加入水（10mL)，稀盐酸调pH小于7,用二氯甲烷萃取（10mLX3)，合并有 机相，饱和食盐水(20mL X 3)洗，无水Na2S〇4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM: MeOH=40:1)纯化， 得白色固体式（7)化合物（146mg)，收率84%,Η MMR(400MHz，Me0D)S3.58-3.50(m，lH)， 2·37-2.29(m，lH),2.24-2.16(m，lH)，0.96(d，J=4.8Hz，6H)，0.94(s，3H)，0.70(s，3H).
[0084] 本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本 领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保 护范围。
【主权项】
1. 一种石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤a):以式（1)所示的3a，5a-二羟基-50-胆 烷酸为基本原料，与甲醇反应得到式(2)化合物;步骤b):式(2)化合物通过醋酐保护3位羟 基得到式(3)化合物;步骤c):式(3)化合物与甲基磺酰氯反应得到式(4)化合物;步骤d):式 (4)化合物通过碱性条件下脱水得到式(5)化合物;步骤e):式(5)化合物通过钯碳加氢反应 得到式(6)化合物;步骤f):式(6)化合物通过水解反应得到式(7)所示的石胆酸； 反应如反应式(i)所示：2. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤a)中，3a，5a_二羟基-5 胆烷酸与甲醇反应的条件为:将3a，5a_二羟基-50-胆烷酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在 25 °C~78 °C条件下，加热回流反应0.5~24小时，得到式(2)化合物。3. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述脱氧胆酸（3 a，5a-二羟基-50-胆烷酸)与甲醇的质量比为：1:6~1:25。4. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤b)中，式(2)化合物通过 醋酐保护3位羟基的反应条件为:式(2)化合物溶解在二氯甲烷中，依次加入乙酸酐、吡啶、 DMAP，在0~80 °C条件下，反应0.5~8小时，得到式(3)化合物。5. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述式(2)化合物 与乙酸酐、吡啶、DMAP的摩尔比为1:1~2:2~4:0.005~0.1。6. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤c)中，式(3)化合物与甲 基磺酰氯反应的条件为:式(3)化合物溶解在二氯甲烷中，依次加入甲基磺酰氯、吡啶，氮气 保护，0~75 °C下反应1~24个小时，得到式(4)化合物。7. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述式（3)化合 物、甲基磺酰氯、吡啶的摩尔比为1:1~12:2~12。8. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤d)中，式(4)化合物通过 碱性条件下脱水的反应条件为:式(4)化合物溶解在N，N-二甲基丙烯基脲中，加入乙酸钾， 氮气保护，加热至50~140 °C，反应3~24个小时，得到式(5)化合物。9. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤d)中，所述式(4)化合物 与乙酸钾的摩尔比为1:1~1:15。10. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤e)中，式(5)化合物通 过钯碳加氢反应的条件为:式(5)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入钯碳， 氢气加压，0~70°C条件下反应3~24个小时，得到式(6)化合物。11. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤e)中，所述式(5)化合 物与钯碳的摩尔比1:0.5~1:1.5。12. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤f)中，式(6)化合物水 解反应的条件为:式(6)化合物溶解在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，加入无水碳酸钾，氮 气保护，25~80°C条件下，反应3~72小时，得到式(7)所示的石胆酸。13. 根据权利要求1所述的石胆酸的合成方法，其特征在于，步骤f)中，所述式(6)化合 物与无水碳酸钾的摩尔比为1:1~1:12。
【文档编号】C07J9/00GK106046093SQ201610369086
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】仇文卫, 何小龙
【申请人】华东师范大学