吲哚美辛聚乙二醇酯及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种化学名为2?甲基?1?(4?氯苯甲酰基)?5?甲氧基?1H?吲哚?3?乙酸聚乙二醇酯的新化合物吲哚美辛聚乙二醇酯及其制剂和制备方法。该化合物是通过将聚乙二醇（PEG）与吲哚美辛（IMC）溶解在乙腈中、在催化剂以及脱水剂存在下进行酯化反应，纯化后得到不同分子量的吲哚美辛聚乙二醇酯（IPE）。该化合物可与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成片剂、胶囊剂等各种剂型。该化合物或以该化合物为活性成分的制剂具有消炎及镇痛作用。此方法工艺简单、操作安全、成本低、易于实现吲哚美辛聚乙二醇酯的工业化生产。
【专利说明】
吲哚美辛聚乙二醇酯及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，公开了一种吲哚美辛聚乙二醇酯药用化合物及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 非留体抗炎药（nonSteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)具有良好的解 热、镇痛、抗炎作用，常被用于治疗骨性关节炎和类风湿性关节炎的首选药物。自阿司匹林 在1898年首次合成后，100多年来已有百余种、上千个品牌的NSAIDs类药物上市，广泛用于 抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面，己成为全球使用最多的药物种类之一，其中不少药物 已作为非处方药(0TC)使用。据估计，全球每天有3000-4000万患者应用NSAIDs，其中60岁 以上的老人超过40% ASAIDs在我国的药品生产中是仅次于抗感染药的第二大类产品，其 应用十分广泛，且临床使用量逐年递增，统计资料显示仅上海等8个城市2000年医院NSAIDs 用量就达1亿9千万人民币。20世纪90年代以来，随着我国人口的快速老龄化，伴之而来的是 心脑血管疾病的高发病率，心血管疾病患者多同时应用NSAIDs药物，这些因素使临床应用 NSAIDs的频率成倍的增加。此外，NSAIDs及其复方制剂又是一般家庭常用的消炎解热镇痛 药，这也增加了其使用率。NSAIDs上市以来百年不衰，说明它比较安全有效，短期用于镇痛 而不违反用药禁忌时，通常不引起严重的药物不良反应(ADR)。
[0003] 吲哚美辛（頂〇为非留体抗炎药，近年来大量研究资料表明，吲哚美辛可通过抑制 环氧化酶活性，抑制前列腺素的合成，诱导细胞凋亡，还可以通过抑制肿瘤血管的形成，降 低消化道的发病率和死亡率。对于结肠癌细胞(HCT1 16和SW480)有良好的抑制作用，长期 服用可降低结肠癌发生率和死亡率，并对癌症末期患者的免疫功能有良好的保护作用，在 结肠癌治疗及其它肿瘤治疗预防方面具有良好的开发前景。然而，吲哚美辛具有水溶性差， 对胃肠道的刺激较强，长期服用病人顺应性差的缺点。
[0004] BC的结构式如下：
[0006]聚乙二醇是由于它的无毒，商业价值高，在水中的溶解度好而被广泛应用的聚合 物。它是具有开放的螺旋结构的透明聚合物(化学结构:H〇-[CH2-CH2-0]n-H)，因此它具有低 熔点和水溶性好的特点。聚乙二醇链接蛋白质，多肽以及小分子药物后形成的化合物已被 证实能够通过改变溶解度和代谢速率从而增加疗效。拥有H〇-[CH 2-CH2-0]n-H结构的聚乙二 醇由于链的长度不同而产生不同的物理特性(例如:黏度），但是它们的化学性质却基本相 同。由于聚乙二醇的每一个单元含有两个CH 2基团以至于随着链的长度的增加而疏水性增 强。
[0007] 小分子有机药物与水溶性聚合物结合技术是一门比较热门的技术。因为它能够将 聚合物的优良性能赋予修饰后的药物，改变其在水溶液中的生物分配行为和溶解性，而且 有利于产品的纯化。因此，本发明合成一种吲哚美辛酯化物可以改善原药在水中的溶解性， 期望提高其生物利用度，降低药物对胃肠道的刺激，并在结肠癌及其他癌症的临床治疗上 发挥重要作用。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是为了提供一种吲哚美辛酯（IPE)及其制备方法，采用一步合成法 是本发明的创新点，以吲哚美辛和聚乙二醇为原料，避免使用挥发性和毒性较大的试剂，减 少合成步骤避免造成原料及试剂的大量损耗，同时使合成过程更加环保。另外，该种化合物 制成的消炎镇痛药物具有高效、长效、毒副作用小等特点。
[0009] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0010]本发明所述的吲哚美辛聚乙二醇酯具有如下结构：
[0012] 其中：n = 4~134,优选为33~134。
[0013]本发明的吲哚美辛聚乙二醇酯合成过程如下：
[0015] 本发明中，R引噪美辛聚乙二醇酯的具体制备方法，包括：
[0016] (1)取PEG和BC加入到有机溶剂中搅拌溶解；
[0017] (2)向上述烧瓶中加入N，N'_二环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 反应2-30h，薄层色谱监测反应进程。
[0018] (3)反应结束后过滤除去不溶物，滤液经减压蒸馏除去溶剂，纯化并干燥产物得到 IPE。
[0019] 其中步骤(1)中所述的有机溶剂可以为乙腈，丙酮等有机溶剂;所述有机溶剂的用 量以頂C计，其体积(ml)为頂C(g)的30-60倍;PEG :頂C=l:l-l:10(mol，摩尔比）
[0020] 步骤(2)所述的反应温度可以为0-35 °C条件下；步骤(2)所述的DCC的加入量与頂C 的加入量的摩尔比为：頂C: DCC = 1:1-1: 3JMAP的质量为PEG与頂C总质量的0.05-0.3%。 [0021] 步骤(3)中的展开剂为甲醇：乙酸乙酯，比例为1:1-1:3;步骤(3)所述的纯化过程 中，向反应物中加入2-10倍体积乙酸乙酯进行多次提纯，去除乙酸乙酯层，通风干燥。产率 50-80% 〇
[0022]本发明的吲哚美辛聚乙二醇酯可以用以与药学上可接受的载体制备临床上可用 的剂型，从而增加药物溶解性，提高生物利用度。
【具体实施方式】
[0023]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。
[0024]在本发明中，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施 例中的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。实施例1 [0025]吲哚美辛-聚乙二醇-1500酯的合成
[0026]向500mL的三颈瓶中加入吲哚美辛5.16g，加入lOOmL乙腈，搅拌溶解，再加入聚乙 二醇-1500 18.00g，再次加入适量乙腈，搅拌溶解，将DCC 3.00g和DMAP 0.096g加入到三颈 瓶后用剩余的乙腈(共300mL)冲洗瓶口和瓶壁，搅拌反应24h，用薄层色谱法确定反应终点 (展开剂：甲醇：乙酸乙酯= 1:1，v/V)。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去乙腈，用乙酸乙酯多 次提纯，通风干燥，得淡黄色固体粉末，收率为58.16 ± 0.2 %，纯度为99.71 %，熔程为41.31 至|J52.25°C。
[0027] IR谱（cm-1):2888·2，2740·04，2695·3，1737·9，1684·8，1594·1，1468·7，1360·5， 1344.1，1324.5,1281.0,1241.5,1148.5,1112.1，1060.4。
[0028] 4 MMR(400MHz，DMS0)S7.66(t，J = 6.2Hz，10H)，7.04((1, J = 2.5Hz，4H)，6.94((1, J = 9.0Hz,4H) ,6.73(d ,J = 9.2Hz,4H) ,4.17(s , 5H), 3.72( t ,J = 36.2Hz , 27H), 3.50(d ,J = 12.3Hz,276H),3.47-3.38(m,llH),3.33(s,301H),2.51(dt,J=3.6,1.8Hz,89H),2.22(s, 7H),0.01(s,3H).
[0029] 实施例2
[0030] 吲哚美辛-聚乙二醇-6000酯的合成
[0031]向lOOmL的三颈瓶中加入吲哚美辛0.86g，加入20mL乙腈，搅拌溶解，再加入聚乙二 醇-6000 12.00g，再次加入适量乙腈，搅拌溶解，将DCC 0.50g和DMAP 0.016g加入到三颈瓶 后用剩余的乙腈(共50mL)冲洗瓶口和瓶壁，搅拌反应24h，用薄层色谱法确定反应终点（展 开剂：甲醇：乙酸乙酯= l:l，v/v)。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去乙腈，用乙酸乙酯多次提 纯，通风干燥，得淡黄色固体粉末，收率为68.35 ± 0.6 %，纯度为99.68 %，熔程为46.11到 55.28。。。
[0032] 实施例3
[0033]吲哚美辛聚乙二醇-1500酯的镇痛活性
[0034] 选取20只正常昆明种小鼠，随机分成4组，禁食过夜。第1组选取5只小鼠，作为空白 对照组，灌胃给予生理盐水（l〇mg/kg体重）；第2组选取5只小鼠，作为頂C组，灌胃给予頂C水 混悬液（1 〇mg/kg，体重）；第3组选取5只小鼠，作为IPE组，灌胃给予IPE水溶液（10mg/kg，体 重）；第4组选取5只小鼠，作为MC当量组，灌胃给予IPE水溶液(60mg/kg，体重）。1小时后腹 腔注射〇. 7 %冰醋酸溶液(0. lmL/ 10g体重），观察记录注射致痛剂后5到20分钟内小鼠扭体 次数，计算镇痛百分率。实验结果见表1。
[0036] 表1 DC，IPE灌胃给药对醋酸致痛小鼠的镇痛作用(mean 土 SD，n = 5)
[0038] *Ρ〈〇·〇5
[0039] 实施例4
[0040] 吲哚美辛聚乙二醇-1500酯的抗炎活性
[0041] 选取20只正常昆明种小鼠，随机分成4组，禁食过夜。第1组选取5只小鼠，作为空白 对照组，灌胃给予生理盐水（l〇mg/kg体重）；第2组选取5只小鼠，作为頂C组，灌胃给予頂C水 混悬液（1 〇mg/kg，体重）；第3组选取5只小鼠，作为IPE组，灌胃给予IPE水溶液（1 Omg/kg，体 重）；第4组选取5只小鼠，作为頂C当量组，灌胃给予IPE水溶液(60mg/kg，体重）。给药45min 后，将0.03mL二甲苯均匀涂于小鼠右耳正反两面致炎，15min后迅速脱颈椎处死小鼠，沿耳 廓剪下左右两耳，用直径8_的不锈钢园冲沿耳缘相同部位冲下，精密天平称重，以左、右两 耳重量差作为肿胀度，计算抑制率。结果见表2。
[0042] 肿胀度=右耳重-左耳重
[0044] 表2頂C，IPE灌胃给药对小鼠二甲苯耳肿胀影响(mean 土 SD，η = 5)
[0046] *Ρ〈〇·〇5
[0047] 实施例5
[0048] 吲哚美辛聚乙二醇酯在水中的溶解度的测定
[0049] 精密称取ΙΡΕ(吲哚美辛-聚乙二醇-1500酯)适量(99.80mg)，置于100mL的棕色容 量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，配置成浓度约为l〇〇〇yg · ml/1的溶液。精密移取上 述溶液适量配置浓度分别为50、100、200、400、600、800、1000μg·mL-1的IPE系列标准溶液。 精密量取上述溶液各20yL注入液相色谱仪，记录色谱图结果见表3:
[0050] 表3.用高效液相色谱法测定IPE标准溶液浓度的结果。
[0052]在此色谱条件下，以IPE峰面积(A)对其质量浓度(C)进行线性回归，得到标准曲线 回归方程:厶=5407.4(：-114005.5876(1?2 = 0.99973)。由此可见，在50~100(^8*1111/1范围 内，IPE线性关系良好。
[0053] 精密称取IMC适量（10.4mg)，置于100mL的棕色容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻 度，摇匀，配置成浓度约为l〇〇yg · ml/1的溶液。精密移取上述溶液适量配置浓度分别为5、 10、20、40、60、80、100yg · mL-1的頂C系列标准溶液。精密量取上述溶液各20yUi入液相色谱 仪，记录色谱图结果见表4:
[0054] 表4.用高效液相色谱法测定IMC标准溶液浓度的结果。
[0056]在此色谱条件下，以頂C峰面积(Α)对其质量浓度(C)进行线性回归，得到标准曲线 回归方程:A = 59817C - 14600(R2 = 0.99965)。由此可见，在5~100yg · mL-1范围内，頂C线性 关系良好。
[0057] 25°C下，取IPE和IMC适量分别加到装有一定量蒸馏水的烧杯中，磁力搅拌使其溶 解，持续加入样品至不再溶解后恒温间隔一段时间过滤，进样，直至样品浓度不再改变后再 次测定MC和IPE的样品浓度，所得结果即为在25 °C下，頂C和IPE在水中的溶解度。
[0058] 色谱条件：色谱柱:BenetnachTM C18( 150 X 4 · 6mm，5μπι);流动相：乙腈:0 · 1M冰醋酸 (50:50);流速1. OmL · min-1;检测波长:228nm;柱温:室温;进样量:20yL。
[0059] 溶解度测试结果可知，25°C下頂C和IPE在水中的溶解度分别为304.27yg · 100mL一1 和54.08X 106yg · 100mL-1。此数据表明IPE的溶解度明显强于頂C，前者是后者的1.78X 105 倍。
[0060] 实施例6
[0061] 处方：
[0062]吲哚美辛聚乙二醇酯25g
[0063] 低取代羟丙纤维素75g
[0064] 羟丙基纤维素 15g
[0065] 泊洛沙姆5g
[0066] 微粉硅胶lg
[0067] 硬脂酸镁2g
[0068] 制成 1000 片
[0069]制备工艺:取羟丙基纤维素、吲哚美辛聚乙二醇酯用乙醇溶解，制成约10%的粘合 剂溶液;取过80目筛的泊洛沙姆和低取代羟丙甲纤维素混合均匀，加入上述乙醇溶液制成 适度的软材，过14目，于55°C干燥，整粒，加适量硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，包 衣。每片含吲哚美辛聚乙二醇酯25mg。
[0070] 实施例7
[0071]吲哚美辛聚乙二醇酯胶囊 [0072]吲哚美辛聚乙二醇酯25g
[0073] 淀粉 60g
[0074] 糊精 30g
[0075] 10 %淀粉浆适量
[0076]制备工艺:取吲哚美辛聚乙二醇酯溶于少量的水中形成溶液，与淀粉和糊精混合， 加淀粉浆制成软材，过14目，于55°C干燥，整粒，填入空胶囊中，即得。每粒含吲哚美辛聚乙 二醇酯25mg。
【主权项】
1. 具有如下结构的吲哚美辛聚乙二醇酯：其中，n为4~134。2. 如权利要求1所述的吲哚美辛聚乙二醇酯，其特征在于，n为4~134。3. 如权利要求1所述的吲哚美辛聚乙二醇酯的制备方法，其特征在于： (1) 将PEG和IMC置于圆底烧瓶中，有机溶剂溶解； (2) 向上述烧瓶中加入N，N-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，反应2-30h，薄层色 谱监测反应过程； (3) 反应结束后过滤除去不溶物，滤液经减压蒸馏除去溶剂，纯化并干燥产物得到IPE;4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，DCC的加入量与IMC的加入量的摩尔比为： 頂C:DCC= 1:1-1:3，DMAP的质量为PEG与頂C总质量的0? 05-0? 3%。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为乙腈或丙酮;所述 的反应温度为0-35 °C。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（2)中的展开剂为甲醇-乙酸乙酯，两者 体积比为1:1-1:3。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述纯化过程中，向产物中加入2-10 倍体积乙酸乙酯进行多次提纯，去除乙酸乙酯层，通风干燥。8. 如权利要求3-7任何一项所述的方法，其中IPE的制备过程中可采用磁力搅拌和机械 搅拌，搅拌速度为100-2000rpm。9. 一种药物组合物，包含权利要求1或2所述吲哚美辛聚乙二醇酯和药学上可接受的载 体。10. 权利要求1或2所述的吲哚美辛聚乙二醇酯在制备提高药物生物利用度制剂中的应 用。
【文档编号】A61P19/02GK106046343SQ201610398159
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】王晶, 张向荣, 李岳, 陈磊
【申请人】沈阳药科大学