在气相中由异蒲勒醇生产薄荷酮的方法
【专利摘要】本发明涉及一种使用铜催化剂使异蒲勒醇在气相中反应成薄荷酮的方法，和由此制备的反应产物作为添加剂在食品、化妆品、药物产品、烟草配制剂、家用产品和洗衣护理产品中的用途。
【专利说明】在气相中由异蒲勒醇生产薄荷酬的方法
[0001] 本发明设及一种用于使异蒲勒醇在气相中反应成薄荷酬的方法，和由此制备的反 应产物作为添加剂在食品、化妆品、药物产品、烟草配制剂、家用产品和洗衣护理产品中的 用途。
[0002] 发明背景
[0003] 薄荷醇（1)，野生薄荷（田野薄荷(mentha arvensis))的主要组分，是芳香剂和香 料工业中最重要的芳香化合物，且可呈四种非对映异构体形式。薄荷醇的氧化非对映异构 体分别称为薄荷酬(2)和异薄荷酬(3)。在薄荷酬的非对映异构体的情况下，两个烷基取代 基呈反式位置;在异薄荷酬的情况下，取代基呈顺式构型。
[0004] 根据其令人想到胡椒薄荷的气味和香味特征，在很多配制剂中将薄荷酬例如用于 口腔护理和口香糖的应用。
[0005
12345 薄荷酬通常由起始于薄荷醇的氧化而得到。在该方法中所使用的氧化剂为铭酸 钢/硫酸（Spec .化em. 1987，7，193 ; Acta 畑em. Scand. B 1979，33，148)、次氯酸钢/乙酸 0.0'邑.化6111.1980,45,2030)、臭氧/乙酸乙醋（肝82180463)或氯铭酸化晚鐵/硅胶 (Te化ahedron 1979，35，1789)。总之，考虑到使用在劳动卫生和环境兼容性方面令人关注 的试剂，用于薄荷酬制备的氧化方法不能认为是令人满意的。 2 DE 4236111 A1描述了一种用于在固定床反应器中使用非均相铜基脱氨催化剂由 3 薄荷醇制备薄荷酬的方法。 4
[000引 W.lYeibs等（化6111.86'.1927,60,2335)描述了异蒲勒醇（4)在通过用化細沉淀而 5 由乙酸铜得到的催化剂存在下得到薄荷酬(2)的反应。
[0009；
[0010] 在原料已在催化剂上通过之后，在280°C的反应溫度下，可使薄荷酬、异薄荷酬和 百里香酪的混合物分离。主要考虑到促进副产物形成的不合适的催化剂制备和高溫，其中 公开的反应方案被认为是不利的。
[0011] 在起始于香茅醇(5)的该情况下，制备薄荷酬的另一方式描述于US 4，134,919中。 [001
12 在此，在四个小时的过程中，在150-260°C的溫度下和在连续氨气压力下，使香茅 醇反应W得到薄荷酬/异薄荷酬混合物。所用催化剂为铜基化合物，例如化/化、化/A1或Cu/ Zn。异薄荷酬和薄荷酬也可W富对映异构体形式得到。在该情况下，得到不大于80%的对映 异构体过量。 2 香茅醒(6)也可作为原料用于制备薄荷酬。Forti等（Synthesis 2001,1，52)描述 了在层状娃酸巧、硝酸侣和硝酸铁W及NaOH在二氯乙烧中的溶液存在下的香茅醒的环化。 产物混合物包含比例为69/31的薄荷酬和异薄荷酬。
[001
[0016] 总之，观察到由现有技术已知的方法容许合成薄荷酬，甚至呈富对映异构体形式 的薄荷酬，但需要使用对健康或环境有害的试剂。此外，所公开的方法仅提供至多80%的对 映异构体过量。此外，反应主要在液体反应介质中进行W及使用难W得到的催化剂是实质 性的缺点。
[0017] 因此，本发明的目的是提供一种用于催化制备薄荷酬的改进方法，其中特别得到 具有一种提高比例的对映异构体，更特别是呈对映纯形式的薄荷酬。
[001引发明概述
[0019] 该目的已通过根据权利要求1的本发明方法，更特别是通过使用经活化的铜催化 剂，更特别是氧化性铜催化剂而使异蒲勒醇反应，并且特别是通过使具有提高比例的在5位 上具有(R)构型的对映异构体的异蒲勒醇反应而实现，其中使气相中的异蒲勒醇与铜催化 剂接触。在该方法中，在异蒲勒醇反应之前，任选在载气料流中，使所述铜催化剂与氨气，或 者特别是与氨气和醇（同时或一个接一个地W任何顺序加入)接触。反应后，任选使反应产 物分离。
[0020] 反应的主要产物为薄荷酬，其尤其具有增加比例的在5位上具有(R)构型的对映异 构体。
[0021] 发明详述
[0022] a)通常定义
[0023] 在无相反的说明存在下，"异蒲勒醇"涵盖W下可能的立体异构体：
[0024]
[0025] 在无相反的说明存在下，"异薄荷酬"涵盖W下两种立构异构体：
[0026]
[0027] "对映纯"是指除r特别命名的对映异构体，小可分析检测到具有至少一个不对称 中屯、的相同化合物的其他对映异构体形式。
[0028] "对映异构体过量"是指在对映异构体混合物中的对映异构体的过量，并且根据下 式计算：
[0029] ee二[|化一m21/(mi+m2) ] X 100%
[0030] ee:对映异构体过量
[0031] mi:对映异构体1的比例
[0032] m2:对映异构体2的比例
[0033] "-元醇"涵盖具有一个径基的烧醇，即烷基醇，W及締醇，即締基醇。一元醇为一 元伯醇或仲醇，更特别地伯醇。
[0034] "多元醇"涵盖上述一元醇，也就是烧醇，即烷基醇W及締醇，即締基醇的多径基类 似物，其具有至少两个，但更特别是多于两个径基。二元醇尤其涵盖烧二醇，即烷基醇的二 径基类似物W及締二醇，即締基醇的二径基类似物。在此"烷基"和"締基"如下文定义。优选 的多元醇，更特别是二元醇为包含至少一个伯径基的那些。多元醇的其他径基尤其为仲径 基，或者特别优选同样为伯径基。
[0035] 优选上述一元醇或多元醇也可称作"脂族多元醇"。
[0036] "烷基"（或就烧控一元醇或烧控多元醇而言的"烧控"）尤其代表饱和的，直链或支 化或环状控基，其具有1-20、3-16或4-12个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正 下基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基下基、2-甲基下基、3-甲基 下基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基下基、1,2-二甲基下基、1,3-二甲基 下基、2,2-二甲基下基、2,3-二甲基下基、3,3-二甲基下基、1-乙基下基、2-乙基下基、1，1， 2-S甲基丙基、1，2,2-S甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；W及正庚 基、正辛基、正壬基和正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烧 基、环下基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十二烷基、环十四烷基、环 十六烷基、环十八烷基、环二十烷基，及其单支化或多支化的类似物。
[0037] "締基"（或就締控一元醇或締控多元醇而言的"締控"）尤其表示不饱和的，直链、 支化或环状的上述烷基的类似物，并且尤其具有2-30、3-16或4-12个碳原子。运些基团可尤 其为单不饱和或多不饱和的，例如2-、3-、4-、或5-倍不饱和度，更特别地单不饱和度。在此， 双键可为累积、共辆或非共辆的。
[0038] "脂族"基团尤其涵盖如上定义的非环状、直链或支化的打-20烷基或C2-20締基。
[0039] "铜催化剂"涵盖含有铜并且适合于本发明气相反应(异蒲勒醇至薄荷酬的反应） 的催化和活化的组合物。其中的铜可尤其呈氧化物形式。铜尤其可W+I和+11氧化态存在。 除铜之外，在催化剂组合物中还可存在一种或多种元素侣、儘、领、铭、巧或铁。运些元素尤 其可W元素形式或作为氧化物存在，其中实例为氧化铜、氧化侣、氧化儘、氧化领、氧化铭或 氧化铁。
[0040] 元素侣、儘、领、铭、巧或铁可尤其为+1至+VI氧化态。此外，在催化剂组合物中可存 在呈"二元"或"多方'氧化物形式的元素铜、侣、儘、领、铭、巧或铁的组合，其中实例为四氧 化二铭铜、氧化侣铜(Al2Cu化）、铭酸铜、铭酸领、娃酸巧或坡缕石。在二元氧化物或多元氧化 物中，所述元素尤其W+I至+VI氧化态存在。
[0041] "铜催化剂"可为负载型或无负载型。载体材料的实例为石英、二氧化娃、氧化侣或 石墨。
[0042] 催化剂中铜化合物的比例基于干催化剂的总重量为至少20%至100%。更特别地， 催化剂中铜化合物的比例基于干催化剂的总重量为25-95%，例如30-65%，更特别地30- 45%。
[0043] b)具体实施方案
[0044] 本发明尤其设及W下实施方案：
[0045] 1.-种用于使异蒲勒醇反应的方法，其中使气相中的异蒲勒醇与经活化的铜催化 剂，更特别地氧化性铜催化剂接触，并且任选在反应后使含薄荷酬的反应产物分离。
[0046] 2.根据实施方案1的方法，其中使铜催化剂活化，更特别地用氨或用氨和醇，优选 用氨和醇活化。
[0047] 3.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所用异蒲勒醇包含式I的对映异构体， 其特征在于5位上的(R)构型。
[00少
1234 4.根据前述实施方案中任一项的方法，其中反应在150-250°C，更特别地160-200 °C，例如170°C的溫度下进行。该方法可在50毫己至1000毫己下或在至多1己的表压下操作。 优选减压方案为500毫己;甚至更优选的是在大气压力下的方案。 2 5.根据前述实施方案中任一项的方法，其中使异蒲勒醇与铜基催化剂接触。 3 该铜催化剂涵盖含有铜并且适合于本发明气相反应的催化和活化的组合物。其中 的铜可尤其W氧化物形式存在。更特别地，铜可W+I和+n氧化态存在。 4 除铜之外，一种或多种选自侣、儘、领、铭、巧和铁的元素也可存在于催化剂组合物 中。更特别地，运些元素可呈元素形式，或者例如与氧化铜一起呈氧化物形式，氧化侣、氧化 儘、氧化领、氧化铭或氧化铁。
[0053] 本发明的另一实施方案设及一种用于使异蒲勒醇反应成薄荷酬的方法，其中使气 相中的异蒲勒醇与氧化性铜催化剂接触，所述催化剂任选包含至少一种选自侣、儘、领、铭、 巧和铁的其他元素，并且任选在反应后使含薄荷酬的反应产物分离，其中在反应之前和/或 期间，用氨和醇使铜催化剂活化。
[0054] 元素侣、儘、领、铭、娃、巧或铁可尤其W+I至+VI氧化态存在。
[0055] 此外，元素铜、侣、儘、领、铭、巧或铁的组合可W二元氧化物或多元氧化物的形式 存在于催化剂组合物中，其中实例为四氧化二铭铜、氧化侣铜(Ah化化）、铭酸铜、铭酸领或 坡缕石。在二元氧化物或多元氧化物中，所述元素尤其W+I至+VI氧化态存在。
[0056] 催化剂组合物的氧化性铜组分优选为氧化铜。任选额外包含的催化剂组合物的催 化活性组分优选选自化合物氧化侣、氧化儘、氧化侣铜、氧化铭铜、氧化领、=氧化二铭、= 氧化铭、铭酸铜、铭酸领、娃酸巧和坡缕石W及它们的混合物，尤其是包含其2、3、4或5种不 同化合物的混合物。尤其优选的是包含氧化铜、氧化侣、氧化儘和氧化侣铜的组合物。
[0057] 铜催化剂可为负载型或无负载型。载体材料例如为石英、二氧化娃、氧化侣或石 fT[7| 0
[005引催化剂中铜化合物的比例基于干催化剂的总重量为至少20%至100%。特别是催 化剂中铜化合物的比例基于干催化剂的总重量为25-95%，例如30-65%，尤其是30-45%。
[0059] 在本发明的一个实施方案中，催化剂具有在每种情况下基于干催化剂的总质量包 含30-40 %氧化铜、10-25 %氧化侣、10-25 %氧化儘和30-40 %氧化侣铜的组成。
[0060] 根据本发明优选的铜催化剂的其他实例包括市购产品：BASF Corporation (Florham Park,NJ 07932，USA)的X 540 T 1/8、E 406 T l/8、Cu 1986 T l/8、Cu 1808 T l/8、Cu 1230 El/16或Cu 0865 T 3/16,其具有W下组成：
[0061] X 540 T 1/8*:
[0062] 30.0-45.0 重量 ％ 氧化铜
[0063] 30.0-40.0 重量 ％ 氧化侣铜(Al2Cu〇4)
[0064] 10.0-25.0 重量 ％ 氧化侣
[0065] 10.0-20.0 重量 ％ 二氧化儘
[0066] E 406T 1/8*:
[0067] 60.0-65.0 重量 ％ 氧化铭铜（化2〇1〇4)
[006引 20.0-25.0重量％氧化铜
[0069] 5.0-10.0重量％氧化领
[0070] 1.0-5.0 重量 ％ 石墨
[0071] 1.0重量％^氧化二铭
[0072] 1.0重量氧化铭
[0073] Cu 1986 T 1/糾
[0074] 60.0-70.0 重量 ％ 氧化铭铜（化2〇1〇4)
[0075] 20.0-30.0 重量 ％ 氧化铜
[0076] 1.0-5.0重量％二氧化儘
[0077] 1.0-5.0重量％娃酸的钢盐
[007引 1.0-5.0重量％石墨
[00巧]0.0-0.5重量％铭酸铜
[0080] Cu 1808 T 1/8*
[0081 ] 55.0-65.0 重量 ％ 氧化铭铜（化2〇1〇4)
[0082] 20.0-30.0 重量 ％ 氧化铜
[0083] 5.0-10.0 重量 ％ 二氧化娃
[0084] 5.0-10.0重量％娃酸的钢盐
[0085] 1.0-5.0 重量 ％ 石墨
[0086] Cu 1230 E 1/16*
[0087] 41.0-46.0 重量 ％ 氧化侣铜（化2〇1〇4)
[008引 25.0-35.0重量％氧化侣
[0089] 13.0-17.0 重量 ％ 氧化铜
[0090] 10.0-13.0 重量 ％ 铭酸领
[0091] Cu 0865 T 3/16*
[0092] 55.0-65.0 重量 ％ 氧化铜
[0093] 25.0-35.0 重量 ％ 娃酸巧
[0094] 5.0-10.0 重量％ 坡缕石（[Mg(Alo.日-1 化 0-0.日）]Si4(OH)Oio.4 出 0)
[0095] 1.0-5.0 重量 ％ 石墨
[0096] 1.0-5.0重量％二氧化娃
[0097] 0.5-1.5重量％二氧化娃(结晶）。
[0098] *所有数值基于干催化剂的总重量。
[0099] 6.根据前述实施方案中任一项的方法，其中将催化剂用作均相或非均相催化剂。 异蒲勒醇在固定床反应器中的反应的非均相催化尤其为本发明的一个优选实施方案。
[0100] 7.根据前述实施方案中任一项的方法，其中使催化剂在反应前用氨或用氨和醇 (同时或一个接一个地W任何顺序)任选在载气料流中活化。
[0101] 用于活化的溫度可为150-220°c。
[0102] 该方法的一个优选实施方案为催化剂的活化首先利用氨气料流(其流动通过反应 器，尤其由载气料流负载）。在该方法的时间偏移步骤中，在该优选实施方案中，还原活化之 后是催化剂的活化利用有或没有载气辅助，更特别是没有该辅助通过反应器的醇。
[0103] 该方法的另一优选实施方案涵盖催化剂的时间偏移活化首先用氨，随后用醇，其 中在活化步骤中不加入载气。
[0104] 该方法的另一优选实施方案涵盖催化剂活化首先用氨，随后用醇，其中更特别地 在两个活化步骤中加入载气。
[0105] 本发明方法的其他具体实施方案涵盖催化剂的时间偏移活化首先用醇，其后用 氨。可例如在一个，在两个或不在活化步骤中加入载气。
[0106] 此外，本发明方法的另一实施方案是用氨气并且用醇使催化剂同时活化。在该情 况下，可例如借助载气料流或不借助载气料流进行活化。
[0107] 如上所述活化的催化剂可保持在合适的溶剂，尤其是线性或支化脂族醇，优选异 壬醇下。
[0108] 8.根据前述实施方案中任一项的方法，其中将氮气或氣气或其混合物用作载气。 在该情况下，该方法的优选实施方案尤其为使用氮气。本发明方法的一个优选实施方案尤 其为在本发明反应期间和催化剂活化期间，基于载气的通过反应器的流动。此外，反应期间 的载气料流可包含至多10体积％，例如0.1-10体积％的氨气。
[0109] 9.根据实施方案8的方法，其中通过反应器的流动是W每g/h基质0-5化A载气，更 特别是每g A基质0.5-1.5化A载气的速率。
[0110] 10.根据前述实施方案中任一项的方法，其中用于活化的醇选自饱和的或单不饱 和或多不饱和的，直链或支化或环状的，脂族或芳族的，更特别地饱和或单不饱和或多不饱 和的，直链或支化的脂族一元醇或多元醇，更特别地一元醇或二元醇，或其组合。
[0111] 11.根据前述实施方案中任一项的方法，其中用于活化的醇，更特别地链烧醇或链 締醇，包含至少一个伯0H基和/或至少一个仲0H基。
[0112] 运例如包括醇类，更特别是链烧醇或链締醇，其具有一个、两个或S个伯0H基，优 选一个伯0H基。其也包括具有一个伯0H基和一个仲0H基的醇类，更特别是链烧醇或链締醇； 具有两个伯0H基和一个仲0H基的醇类，更特别是链烧醇或链締醇；具有一个伯0H基和两个 仲0H基的醇类，更特别是链烧醇或链締醇；W及具有一个、两个或S个仲0H基的醇类，更特 别是链烧醇或链締醇。
[0113] 优选的醇类，更特别是链烧醇或链締醇，为具有一个伯0H基、两个伯0H基，或一个 伯0H基和一个仲0H基的那些。
[0114] 特别是使用具有饱和的或单不饱和或多不饱和的直链或支化脂族控基且具有1- 20个碳原子的醇类为本发明的优选实施方案。特别值得注意的是脂族Cl-C20，C3-Cl诚C4-C12 基团。在运些中，特别是醇类，更特别是链烧醇或链締醇为本发明的一个优选实施方案，其 中缩合未必在反应条件下，其中实例为1,4-下二醇、己醇、环己醇、辛醇、1-壬醇和香茅醇。
[0115] 所述醇类例如包括具有=个碳原子的一元醇或二元醇，其中实例为丙-1-醇、丙- 2-醇、丙-1，2-二醇和丙-1，3-二醇，W及具有四个碳原子的一元醇或二元醇，例如下-1-醇、 下-2-醇、2-甲基丙-1 -醇、下-1，2-二醇、下-1，3-二醇、下-1，4-二醇、下-2，3-二醇、2-甲基 丙-1，3-二醇和2-甲基丙-1，2-二醇。
[0116] 所述醇类也包括具有至少一个伯0H基或一个仲0H基的戊醇类，例如一元醇戊-1- 醇、戊-2-醇、戊-3-醇、2-甲基下-1 -醇、2-甲基下-2-醇、3-甲基下-1 -醇、3-甲基下-2-醇、2， 2-二甲基丙-1-醇，W及二元醇戊-1,2-二醇、戊-1,3-二醇、戊-1,4-二醇、戊-1,5-二醇、戊- 2，3-二醇、戊-2，4-二醇、戊-2，5-二醇，W及它们的支化结构异构体。
[0117] 。己醇"优选包括具有至少一个伯0H基或一个仲0H基的W下一元醇：己-1-醇、己- 2- 醇、己-3-醇、2-甲基戊-1-醇、3-甲基戊-1-醇、4-甲基戊-1-醇、3-甲基戊-2-醇、4-甲基 戊-2-醇、2-甲基戊-3-醇、2，2-二甲基下-1 -醇、2，3-二甲基下-1-醇、3，3-二甲基下-1-醇、 3,3-二甲基下-2-醇和2-乙基下-1-醇。在"己醇"下进一步包括的是二元醇1,2-己二醇、1， 3- 己二醇、1,4-己二醇、1,5-己二醇、1,6-己二醇、2,3-己二醇、2,4-己二醇、2,5-己二醇和 3，4-己二醇，W及它们的支化结构异构体。
[011引所述醇也包括具有至少一个伯0H基或一个仲0H基的庚醇，例如一元醇庚-1-醇、 庚-2-醇、庚-3-醇、庚-4-醇、2-甲基己-1-醇、2-甲基己-3-醇、2-甲基己-4-醇、2-甲基己-5- 醇、2-甲基己-6-醇、3-甲基己-1-醇、3-甲基己-2-醇、3-甲基己-4-醇、3-甲基己-5-醇、3-甲 基己-6-醇、2，2-二甲基戊-1 -醇、2，2-二甲基戊-3-醇、2，2-二甲基戊-4-醇、2，2-二甲基戊- 5- 醇、2，3-二甲基戊-1-醇、2，3-二甲基戊-4-醇、2，3-二甲基戊-5-醇、2，4-二甲基戊-1-醇、 2，4-二甲基戊-3-醇、3，3-二甲基戊-1 -醇、3，3-二甲基戊-2-醇、3-乙基戊-1 -醇、3-乙基戊- 2-醇、2，2，3-S甲基下-1-醇、2，2，3-S甲基下-4-醇，W及二元醇庚-1，2-二醇、庚-1，3-二 醇、庚-1,4-二醇、庚-1,5-二醇、庚-1,6-二醇、庚-1,7-二醇、庚-2,3-二醇、庚-2,4-二醇、 庚-2，5-二醇、庚-2，6-二醇、庚-2，7-二醇、庚-3，4-二醇、庚-3，5-二醇，W及它们的支化结 构异构体。
[0119] "辛醇"优选包括W下具有一个伯0H基或一个仲0H基的一元醇:辛-1-醇、辛-2-醇、 辛-3-醇、辛-4-醇、2-甲基庚-1-醇、2-甲基庚-3-醇、2-甲基庚-4-醇、2-甲基庚-5-醇、2-甲 基庚-6-醇、2-甲基庚-7-醇、3-甲基庚-1-醇、3-甲基庚-2-醇、3-甲基庚-4-醇、3-甲基庚-5- 醇、3-甲基庚-6-醇、3-甲基庚-7-醇、4-甲基庚-1 -醇、4-甲基庚-2-醇、4-甲基庚-3-醇、4-甲 基庚-5-醇、4-甲基庚-6-醇、4-甲基庚-7-醇、2，2-二甲基己-1 -醇、2，2-二甲基己-3-醇、2， 2- 二甲基己-4-醇、2,2-二甲基己-5-醇、2,2-二甲基己-6-醇、2,3-二甲基己-1-醇、2,3-二 甲基己-4-醇、2,3-二甲基己-5-醇、2,3-二甲基己-6-醇、2,4-二甲基己-1-醇、2,4-二甲基 己-3-醇、2,4-二甲基己-5-醇、2,4-二甲基己-6-醇、2,5-二甲基己-1-醇、2,5-二甲基己-3- 醇、2,5-二甲基己-4-醇、2,5-二甲基己-6-醇、3,3-二甲基己-1-醇、3,3-二甲基己-2-醇、3， 3- 二甲基己-4-醇、3,3-二甲基己-5-醇、3,3-二甲基己-6-醇、3,4-二甲基己-1-醇、3,4-二 甲基己-2-醇、3-乙基己-1-醇、3-乙基己-2-醇、3-乙基己-4-醇、3-乙基己-5-醇、3-乙基己- 6- 醇、2,2,3-S甲基戊-1-醇、2,2,3-S甲基戊-4-醇、2,2,3-S甲基戊-5-醇、2,2,4-S甲基 戊-1-醇、2,2,4-S甲基戊-3-醇、2,2,4-S甲基戊-5-醇、2,3,3-S 甲基戊-1-醇、2,3,3-S 甲基戊-4-醇、2，3，3-S甲基戊-5-醇、2，3，4-S甲基戊-1-醇、3-乙基-2-甲基戊-1-醇、3-乙 基-2-甲基戊-4-醇、3-乙基-2-甲基戊-5-醇、3-乙基-3-甲基戊-1-醇、3-乙基-3-甲基戊-2- 醇、3-乙基-3-甲基戊-4-醇、2,2,3,3-四甲基下-1-醇。"辛醇"进一步包括二元醇1,2-辛二 醇、1，3-辛二醇、1，4-辛二醇、1，5-辛二醇、1，6-辛二醇、1，7-辛二醇、1，8-辛二醇、2，3-辛二 醇、2,4-辛二醇、2,5-辛二醇、2,6-辛二醇、3,4-辛二醇、3,5-辛二醇、3,6-辛二醇、4,5-辛二 醇，W及它们的支化结构异构体。
[0120] 本发明的另一优选实施方案为使用其促进保留异蒲勒醇的5位上立构中屯、构型的 醇类，更特别地链烧醇或链締醇，例如特别是1-壬醇、1，4-下二醇和香茅醇。
[0121] 尤其优选使用具有一个伯0H基的醇类，更特别地链烧醇或链締醇，其中实例为香 茅醇、1-壬醇或其混合物，或者使用具有两个伯0H基的醇类，更特别地链烧醇或链締醇，其 中实例为1,4-下二醇。
[0122] 12.根据前述实施方案中任一项的方法，其中异蒲勒醇的反应在带有偶联蒸发器 的气相装置中进行。在该情况下，将蒸发器例如安装在反应器之上，并且用于蒸发液体反应 组分，更特别地异蒲勒醇和任选用于活化的醇，并且例如任选如果未经预热，则用于加热所 用气体料流如氨气、氮气或氣气。
[0123] 13.根据前述实施方案中任一项的方法，其中反应产物包含薄荷酬(2)和/或异薄 荷酬(3)。
[0124] 在本发明的一个优选实施方案中，薄荷酬和异薄荷酬为主产物，并且例如薄荷醇 (1)和百里香酪(7)作为副产物得到。本发明方法的优选实施方案尤其为反应成5位上具有 立构中屯、的(R)构型的薄荷酬和异薄荷酬。
[out
[0126] 尤其优选其中反应产物包含具有增加比例，优选大于70%，更特别是大于80%，非 常优选大于90%，例如至少95%、96%、97%、98%、99%或99.9%的5位上具有(1〇构型的对 映异构体的薄荷酬和/或异薄荷酬。
[0127] 14.根据前述实施方案中任一项的方法，其中薄荷酬(8)和/或异薄荷酬(9)在反应 产物中W基本上对映纯形式存在。
[012 引
12345 15.根据前述实施方案中任一项制备的反应产物作为添加剂在食品、化妆品、药物 产品、烟草配制剂、家用产品和洗衣护理产品中的用途。 2 C)本发明方法的详述 3 参考异蒲勒醇反应的一个优选实施方案，在下文更详细地说明本发明方法的原 理。 4 气相装置包含例如包括一个或多个管的反应器，其可电加热，用传热流体或者用 热气体(例如烟道气）。固定床催化剂在反应器内，例如在一个管中。在催化剂床中，可测量 反应溫度。用基质负载的载气流动通过催化剂床，例如从上至下。蒸发器连接到反应器，其 例如安装于反应器之上，并且可用于将(液体)反应物传递进入气相，任选使用载气负载。载 气料流也可借助蒸发器或借助分离预热器加热到反应溫度。在由反应器排出时，反应产物 通过用冷气体或液体冷却，或者通过在经冷却的表面冷凝自发地冷凝。使在蒸发器和反应 器之间的过渡良好地隔热，或者甚至保护性加热(例如用加热带包裹防止冷凝。 5 在一个具体实施方案中，使气相反应器例如装入铜催化剂如X540T1/8,并且使催 化剂在含此的气体料流下活化。活化溫度可为150-220°C。蒸发器和反应器例如在150-220 °C的溫度下在50-1000毫己或至多1己的表压下操作。优选减压模式为500毫己；甚至更优选 大气压力方案，并且使用载气，例如氮气或氣气，并且任选在至多10体积％的氨气存在下。 使异蒲勒醇连续引入蒸发器。使产物混合物在反应器出口冷凝，并且用气相色谱法分析组 成。
[0134] 反应之后（例如1-24,1-20,2-11或约5小时后），将反应器和蒸发器在载气料流下 冷却，并且使反应在下一天，例如一个或多个反应循环继续而不改变催化剂。作为选择，连 续进行反应而不中断。在每种情况下在定义的反应时间，例如一小时后，借助气相色谱法测 定转化率、质量平衡和产物组成。检测的产物例如包括薄荷酬、异薄荷酬、百里香酪和薄荷 醇。
[0135] 其中富对映异构体的异蒲勒醇在进行本发明方法中用作原料，例如可额外地检测 到呈富对映异构体形式的薄荷酬/异薄荷酬。对映异构体过量可借助手性气相色谱法测定。 在该情况下，为了达到高对映异构体过量，特别优选催化剂体系应在用氨气第一次还原活 化后，通过使用醇，例如1-壬醇、1,4-下二醇或香茅醇而再次活化。
[0136] 在使用香茅醇时，例如可得到大于99%的对映异构体过量;对于1-壬醇，该数值为 至多98.4%;对于1,4-下二醇，该数值为至多93.4%。在所述反应中，例如在5位上具有(R) 构型的对映异构体为优选的对映异构体。
[0137] 现在本发明参考下文非限制性实施例而更详细地说明。
[0。引实验部分
[0139] A)-般工作方法
[0140] W下反应在包含具有双壁玻璃管且具有可用电加热并且在底端包含孔板的内部 管的反应器的气相装置中进行。将催化剂装入反应器，该催化剂由含出气体料流(20-40化/ h)在170-180°C的溫度下还原活化。在催化剂活化后，使反应器在惰性气体气氛下操作，并 且氮气载气由上至下流动通过反应器。使用蒸发器使液体原料转化成气相，该蒸发器的构 造类似于反应器并且安装于反应器之上。通过水冷却使产物混合物冷凝。
[0141] 所述选择性、转化率和质量平衡由气相色谱法测定，其使用Agilent7890 A气相色 谱仪进行。对映异构体过量借助手性气相色谱法使用Agilent7890 A气相色谱仪测定。
[0142] 气相色谱法
[0143] 仪器:Agilent 7890 A
[0144] 柱:50m CP-Wax，内径0.32mm，膜厚 1.2皿
[0145] 洗脱剂:氮气
[0146] 检测器:FID，250°C
[0147] 注射:0.2化，分离 100:1
[014 引溫度:开始130°(：，3°(：/111111至150°(：，在150°(：下等溫20111111，10°(：/111111至2401：
[0149] 运行时间：60min
[01加]压力：4日.67化化(调节压力）
[0151] 手性气相色谱法
[0152] 仪器:Agilent 7890 A
[0153] 柱：30m BGB-174 S，内径0.25mm，膜厚0.25皿
[0154] 洗脱剂:氮气
[0155] 检测器:FID，25(TC
[0156] 流速:1.5ml/min(调节流量）
[0157] 注射:0.2化，分离 100:1
[015 引溫度:开始 60。(：，2。(：/111111至80。(：，在80。(：下等溫30111111，10。(：/111111至210^
[0159] 运行时间：53min
[0160] B)制备实施例
[0161] 实施例1:异蒲勒醇的反应
[0162] 将 X540T 1/8( 150g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu化））装入气相反应器，并且使催化剂在含出气体料流（20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后在170°C的溫度下并且利用氮气流(2(MLA)在大气压力下操作蒸 发器和反应器。将异蒲勒醇(水含量3.7重量％，15肖/11，97.2111111〇1/11)连续引入蒸发器。在反 应器出口使产物混合物冷凝，并且利用气相色谱法分析组成。在每种情况下，在5小时的实 验时间之后，在氮气料流(20NLA)下使反应器和蒸发器冷却，并且在1她后继续实验，而不 改变催化剂。
[0163] 异蒲勒醇的反应在整个反应时间内完成。
[0164] 表1:异蒲勒醇反应中的转化率、质量平衡和产物组成。
[01 化]
[0166] *数值基于面积百分数。
[0167] W高达88.5%的良好至非常好的收率使异蒲勒醇反应成薄荷酬。对于所有实验， 薄荷酬与异薄荷酬之比为65/35-70/30(薄荷酬/异薄荷酬）（见表1)。
[0168] 实施例2:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99%)的反应;催化剂用香茅醇活化
[0169] 使气相反应器装入X540T l/8(150g，30-40%氧化铜，10-25%氧化侣，10-25%氧 化儀和30-40 %氧化侣铜(AbCu〇4))，并且使催化剂在含此气体料流(20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后在170°C的溫度下并且利用氮气流动(20NLA)在大气压力下操作 蒸发器和反应器。将异蒲勒醇(ee〉99%，水含量3.7重量％，15肖/11，97.2111111〇1/11)连续引入蒸 发器中。在反应器出口使产物混合物冷凝，并且利用气相色谱法分析组成。在每种情况下， 在五小时的实验时间之后，在氮气料流(2(ML/h)下使反应器和蒸发器冷却，并且在1她后继 续实验，而不改变催化剂。在实验6和7之间，反应器在170°C下接收香茅醇流（15g/h， 96.0mmol/h)5 小时。
[0170] 表2:异蒲勒醇(ee〉99 % )反应中的产物组成概况。
[0171]
[0172] *数值基于面积百分数。
[0173] 异蒲勒醇至薄荷酬(全部）的转化率依次升高，至多且包括实验6,达到88%的数 值。发现与对映异构体过量相似的图：起始于实验1的中等对映异构体过量，观察到随后的 升高，对于实验6高达90%ee。在利用香茅醇活化催化剂后，事实上存在转化率的明显下降 (高达65 %的原料未反应）。然而，令人惊奇地，在实验7和8中，对映异构体过量提高到大于 99%(见表 2)。
[0174] 实施例3:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99%)的反应;催化剂用香茅醇活化
[01 巧]将 X540T 1/8( 150g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu〇4))装入气相反应器，并且使催化剂在含出气体料流（20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后在170°C的溫度下并且利用氮气流(2(MLA)在大气压力下操作蒸 发器和反应器。将异蒲勒醇(ee〉99%，水含量3.7重量％，15肖/11，97.2111111〇1/11)连续引入蒸发 器。在反应器出口使产物混合物冷凝，并且利用气相色谱法分析组成。在每种情况下，在5小 时的实验时间之后，在氮气料流（20NLA)下使反应器和蒸发器冷却，并且在1她后继续实 验，而不改变催化剂。在实验1和2之间，反应器在170°C下接收香茅醇流（15g/h，96.0mmol/ h)5小时。在实验11之前，使溫度增加至180°C。
[0176]表3:异蒲勒醇(ee〉99 % )反应中的产物组成概况。
[0177]
[017 引
[0179] *数值基于面积百分数;**反应溫度180°C
[0180] 通过用香茅醇活化催化剂，在该情况下也可从实验2提高对映异构体过量至大于 98%。令人惊奇地，通过在溫度上适当增加10°C，补偿了实验10中的转化率下降到80% W 下。因此，高对映异构体过量不一定W转化率为代价实现(见表3)。
[0181] 实施例4:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99%)的反应;催化剂用1-壬醇活化
[0182] 将 X540T 1/8 (75g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu化））装入气相反应器，并且使催化剂在含也气体料流(20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后反应器接收1-壬醇流(7.5肖/11，52.0皿〇1/11)。随后在170°(：的溫度 下并且利用氮气流(20NLA)在大气压力下操作蒸发器和反应器。将异蒲勒醇(ee〉99%，水 含量3.7重量％，7.5g A，48.6mmo 1A)连续引入蒸发器。在反应器出口使产物混合物冷凝， 并且利用气相色谱法分析组成。
[0183] 表4:利用1-壬醇活化催化剂的异蒲勒醇(ee〉99%)反应中的产物组成概况。
[0184]
[01化]*数值基于面积百分数。
[0186] 用1-壬醇处理氨气活化的催化剂在高转化率情况下得到呈富对映异构体形式的 薄荷酬。对于该醇的使用，还令人惊奇地，可实现大于98%的对映异构体过量(见表4)。
[0187] 实施例5:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99% )的反应;催化剂用1，4-下二醇活化 [018 引将 X540T 1/8 (75g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu04))装入气相反应器，并且使催化剂在含出气体料流（20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后反应器接收1,4-下二醇流(7.5邑/11，83.211111101/11)。随后在170°(：的 溫度下并且利用氮气流（20NL/h)在大气压力下操作蒸发器和反应器。将异蒲勒醇（ee> 99 %，水含量3.7重量％，7.5g/h，48.6mmol/h)连续引入蒸发器。在反应器出口使产物混合 物冷凝，并且利用气相色谱研究分析组成。
[0190]
[0191] *数值基于面积百分数。
[0192] 用1,4-下二醇处理氨气活化的催化剂同样导致异蒲勒醇至薄荷酬的良好转化率。 然而，对映异构体过量保持稍微落后于由1-壬醇和香茅醇得到的结果。尽管如此，仍成功地 显示出二元醇对于该反应的适用性(见表5)。
[0193] 实施例6:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99% )的反应;催化剂用3-戊醇活化
[0194] 将 X540T 1/8 (75g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu〇4))装入气相反应器，并且使催化剂在含出气体料流（20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后反应器接收3-戊醇流(7.5肖/11，85.1111111〇1/11)。随后在170°(：的溫度 下并且利用氮气流(20NLA)在大气压力下操作蒸发器和反应器。将异蒲勒醇(ee〉99%，水 含量3.7重量％，7.5旨/11，48.6111111〇1/11)连续引入蒸发器。在反应器出口使产物混合物冷凝， 并且利用气相色谱法分析组成。
[01M]表6:利用3-戊醇活化催化剂的异蒲勒醇(ee〉99%)反应中的产物组成概况。
[0196]
[0197] *数值基于面积百分数。
[0198] 用3-戊醇处理催化剂后，可使异蒲勒醇W高转化速率和高选择性反应W形成薄荷 酬/异薄荷酬。对映异构体过量不是立即>90%，而是在52小时的过程中由约70%的初始数 值上升至约95 %。
[0199] 实施例7:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99% )的反应;催化剂用异丙醇活化
[0200] 将 X540T 1/8 (50g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu〇4))装入气相反应器，并且使催化剂在含出气体料流（20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后反应器接收异丙醇流巧g/h，83.2mmol/h)。随后在170°C的溫度下 并且利用氮气流(20NLA)在大气压力下操作蒸发器和反应器。将异蒲勒醇(ee〉99%，水含 量3.7重量％，5邑/11，32.4111111〇1/11)连续引入蒸发器。在反应器出口使产物混合物冷凝，并且 利用气相色谱研究分析组成。
[0201] 表7:利用异丙醇活化催化剂的异蒲勒醇(ee〉99%)反应中的产物组成概况。
[0202]
[0203] *数值基于面积百分数。
[0204] 用异丙醇处理后，可由异蒲勒醇W高转化速率和高选择性得到薄荷酬。从实验第 =个小时开始，对映异构体过量仅在80 % W上不变。
[0205] 实施例8:富对映异构体异蒲勒醇(ee〉99% )的反应;催化剂用1，3-下二醇活化
[0206] 将 X540T 1/8 (50g，30-40 % 氧化铜，10-25 % 氧化侣，10-25 % 氧化儀和 30-40 % 氧 化侣铜(AbCu〇4))装入气相反应器，并且使催化剂在含出气体料流（20-40化A)下在170- 180°C的溫度下活化。随后反应器接收1,3-下二醇流(5肖/11，55.5111111〇1/11)。随后在170°(：的溫 度下并且利用氮气流动（20NL/h)在大气压力下操作蒸发器和反应器。将异蒲勒醇（ee> 99%，水含量3.7重量％，5g/h，32.4mmol/h)连续引入蒸发器。在反应器出口使产物混合物 冷凝，并且利用气相色谱研究分析组成。
[0207]表8:利用1,3-下二醇活化催化剂的异蒲勒醇(ee〉99%)反应中的产物组成概况。 [020引
[0209] *数值基于面积百分数;**反应溫度190°C。
[0210] 在使用1,3-下二醇活化时得到的对映异构选择性对于反应产物薄荷酬和异薄荷 酬而言大于99%，其中在170°C下具有初始低转化速率和低选择性。然而，通过从第6个小时 升溫至190°C，可提高转化速率和选择性，并且仍然总是具有高ee(〉97%)。
[0211] 参考本文中所引用文献中的公开的全部内容。
【主权项】
1. 一种用于使异蒲勒醇反应成薄荷酮的方法，其中使气相中的异蒲勒醇与经活化的氧 化性铜催化剂接触，所述催化剂任选包含至少一种选自铝、锰、钡、铬、钙和/或铁的其他元 素，并且任选在反应后使含薄荷酮的反应产物分离。2. 根据权利要求1的方法，其中用氢或用氢和醇使铜催化剂活化。3. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中所用异蒲勒醇包含式I的对映异构体。4. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中反应在150-250°C，优选160-200°C，更特别 地160-190°C的温度下进行。5. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中铜催化剂包含铜和至少一种选自元素形式 和/或作为氧化物的铝、锰、钡、铬、钙和铁的其他元素。6. 根据权利要求5的方法，其中氧化物作为单元素氧化物、二元氧化物和/或多元氧化 物存在。7. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中铜催化剂基于催化剂的干质量具有至少20 重量％至1 〇〇重量％的比例的铜化合物。8. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中铜催化剂选自具有以下组合物中的一种的 催化剂： a) 30-40 %氧化铜，10-25 %氧化铝，10-25 %氧化锰和30-40 %氧化铝铜， b) 30-45 %氧化铜，10-25 %氧化铝，10-20 %氧化锰和30-40 %氧化铝铜， c) 60 · 0-65 · 0 % 氧化铬铜（Cr2Cu〇4)，20 · 0-25 · 0 %氧化铜，5 · 0-10 · 0 %氧化钡，1 · 0-5.0%石墨，1.0%三氧化二铬和1.0%三氧化铬， d) 60 · 0-70 · 0 % 氧化铬铜（Cr2Cu〇4)，20 · 0-30 · 0 % 氧化铜，1 · 0-5 · 0 % 二氧化锰，1 · 0-5.0%硅酸(钠盐）、1.0-5.0%石墨和0.0-0.5%铬酸铜， e) 55 · 0-65 · 0 % 氧化铬铜（Cr2Cu〇4)，20 · 0-30 · 0 %氧化铜，5 · 0-10 · 0 % 二氧化硅，5 · 0-10.0%硅酸(钠盐)和1.0-5.0%石墨， f) 41.0-46.0%氧化铬铜(Cr2Cu〇4)，25.0-35.0%氧化铝，13.0-17.0%氧化铜和 10 .Ου.0%铬酸钡， g) 55.0-65.0%氧化铜，25.0-35.0%硅酸钙，5.0-10.0%坡缕石（[MgUlonFeo-0.5)] Si4(0H)01Q.4H20)，1.0-5.0%石墨，1.0-5.0%二氧化硅和0.5-1.5%二氧化硅(结晶），以及 h) 它们的混合物， 在每种情况下基于催化剂的干质量以重量％计。9. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中在反应前用氢和醇使催化剂活化，所述氢 和醇同时或一个接一个地以任何顺序任选在载气料流中加入。10. 根据权利要求9的方法，其中载气为氮气或氩气，并且任选包含至多10体积％的氢 气。11. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中用于活化的醇选自饱和或者单不饱和或 多不饱和的，直链或支化或环状的，脂族或芳族一元醇或多元醇，更特别地一元醇或二元 醇，或其组合。12. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中用于活化的醇包含至少一种伯OH基和/或 仲OH基。13. 根据权利要求11或12的方法，其中醇为&-&〇、(：3-(：16或〇4-(： 12醇。14. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中反应产物包含具有提高的比例，优选大于 70%，更特别地大于80%，非常优选大于90%，例如大于98%的在5位上具有(R)构型的对映 异构体的薄荷酮和/或异薄荷酮。15. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中薄荷酮和/或异薄荷酮以基本上对映纯形 式存在于反应产物。16. 根据前述权利要求中任一项所制备的反应产物作为添加剂在食品、化妆品、药物产 品、烟草配制剂、家用产品和洗衣护理产品中的用途。
【文档编号】C07C45/29GK106061933SQ201580012169
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年3月6日 公开号201580012169.1, CN 106061933 A, CN 106061933A, CN 201580012169, CN-A-106061933, CN106061933 A, CN106061933A, CN201580012169, CN201580012169.1, PCT/2015/54693, PCT/EP/15/054693, PCT/EP/15/54693, PCT/EP/2015/054693, PCT/EP/2015/54693, PCT/EP15/054693, PCT/EP15/54693, PCT/EP15054693, PCT/EP1554693, PCT/EP2015/054693, PCT/EP2015/54693, PCT/EP2015054693, PCT/EP201554693
【发明人】V·希克曼, S·鲁德纳尔, M·德恩, A·凯勒, S·伦茨, D·施奈德
【申请人】巴斯夫欧洲公司