吡唑化合物的制造方法
【专利摘要】本发明可通过式(1)所示的吡唑化合物的制造方法而在工业上制造吡唑化合物，所述式(1)所示的吡唑化合物的制造方法包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑烷化合物与亚硝酸盐反应的工序。(式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基。)(式(1)中，R1、R2及R3表示与上述相同的含义)。
【专利说明】
口比性化合物的制造方法
技术领域
[0001 ]本发明设及一种化挫化合物的制造方法。
【背景技术】
[0002] Wl-(4-氯苯基)-3-径基化挫为代表的3位具有径基的化挫化合物作为医药等的 制造中间体是有用的，需要该化合物的工业上的制造方法。
[0003] 在US-6040458中公开了在碱与乙酸钻等金属盐的存在下将1-(4-氯苯基川比挫烧- 3-酬在水中使用氧进行氧化的制造方法。
【发明内容】
[0004] 本发明包含W下的发明。
[0005] [1]-种式（1)所示的化挫化合物的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示 的化挫烧化合物与亚硝酸盐反应的工序。
[0006； 口）
[0007； 有取代基的碳数1~12的烷基、可W具有取代基的碳数3~12 的环炭数6~16的芳基或可W具有取代基的化晚基，R2及R3分别独 立地^ :数1~3的烷基或碳数1~3的面代烷基。）
[0008； …
[0009； 与上述相同的含义。）
[0010； J造方法，其还包括在碱的存在下使式(3)所示的阱化合物与 式(4) ^式(2)所示的化挫烧化合物的工序。
[0011； 《巧
[0012； 有取代基的碳数1~12的烷基、可W具有取代基的碳数3~12 的环炭数6~16的芳基或可W具有取代基的化晚基。） 0)
[0013；
[0014] (式中，Y表示碳数1~4的烷氧基，R2及R3分别独立地表示氨原子、面素原子、碳数1 ~3的烷基或碳数1~3的面代烷基。）。 【具体实施方式】
[0015] 本发明为式（1)所示的化挫化合物下，有时称作化挫（1)。）的制造方法，其包括 在酸的存在下使式(2)所示的化挫烧化合物下，有时称作化挫烧(2)。）与亚硝酸盐反应 的工序。
[0016] 鱗
[0017] 较代基的碳数1~12的烷基、可W具有取代基的碳数3~12 的环烧3 如~16的芳基或可W具有取代基的化晚基，R2及R3分别独 立地表S L~3的烷基或碳数1~3的面代烷基。）
[001 引 "）
[0019] 试中，护、护及R嗔有与上述相同的含义。）
[0020] 作为碳数1~12的烷基的例子，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基、叔 下基、戊基、己基、辛基、癸基及十二烷基，优选碳数1~6的烷基，更优选碳数1~4的烷基。
[0021] 该烷基可W具有1个W上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言， 可列举:氣原子、氯原子、漠原子等面素原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、叔 下氧基、己基氧基等碳数1~6的烷氧基；=氣甲氧基、五氣乙氧基等碳数1~6的面代烧氧 基;硝基;及氯基等。作为具有取代基的碳数1~12的烷基的具体例，可列举=氣甲基。
[0022] 作为碳数3~12的环烷基的例子，可列举环戊基、环己基及环辛基，优选碳数3~8 的环烷基。该环烷基可W具有1个W上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而 言，可列举:上述面素原子;上述碳数1~6的烷氧基；上述碳数1~6的面代烷氧基；硝基;及 氯基等。作为具有取代基的碳数3~12的环烷基的具体例，可列举4-氣环己基。
[0023] 作为碳数6~16的芳基的例子，可列举苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2-乙基苯基、4-乙基苯基及糞-2-基，优选碳数6~12的芳基。该芳基可W具有1个W上的 取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言，可列举:上述面素原子;上述碳数1~6 的烷氧基；氯甲基、氣甲基、=氣甲基、五氣乙基、九氣下基等碳数1~6的面代烷基；上述碳 数1~6的面代烷氧基;硝基;及氯基等。作为具有取代基的碳数6~16的芳基的具体例，可列 举2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、五氣苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-漠苯基、3- 漠苯基、4-漠苯基、3-氣-4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙 氧基苯基、2-异丙氧基苯基、2-氣-4-甲基苯基、3-氣-4-甲基苯基、4-氯-3-氣苯基、4-(S氣 甲基)苯基、4-(=氣甲氧基)苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯一 2-甲氧 基苯基、4-硝基苯基及4-氯基苯基。
[0024] 化晚基可W具有1个W上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言， 可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、T基、异下基、叔下基、戊基、己基等碳数1~6的烷基；上 述面素原子;上述碳数1~6的烷氧基;氯甲基、氣甲基、=氣甲基、五氣乙基、九氣下基等碳 数1~6的面代烷基;上述碳数1~6的面代烷氧基;硝基;及氯基等。作为可W具有取代基的 化晚基的具体例，可列举化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、2-甲氧基化晚-3-基、6-氯化 晚-3-基、6-漠-2-甲氧基化晚-3-基、6-氯-2-甲氧基化晚-3-基、2，6-二甲氧基化晚-3-基、 5-氯-2-甲氧基[I比晚-3-基、6-甲基-2-甲氧基[I比晚-3-基、6-氯基-2-甲氧基[I比晚-3-基、6- (S氣甲基)-2-甲氧基化晚-3-基、5-甲基化晚-2-基、6-甲基化晚-2-基及5-(S氣甲基川比 晚-2-基。
[0025] Ri优选为可W具有取代基的碳数6~16的芳基或可W具有取代基的化晚基，更优 选为可W具有选自下述组P中的1个W上取代基的碳数6~16的芳基或可W具有选自下述组 Q中的1个W上取代基的化晚基。
[0026] 组P:面素原子、碳数1~6的烷氧基、碳数1~6的面代烷基、碳数1~6的面代烧氧 基、硝基及氯基
[0027] 组Q:碳数1~6的烷基、面素原子、碳数1~6的烷氧基、碳数1~6的面代烷基、碳数1 ~6的面代烷氧基、硝基及氯基
[0028] 作为R2及R3所示的面素原子，可列举氣原子、氯原子及漠原子，作为碳数1~3的烧 基，可列举甲基、乙基、丙基及异丙基，作为碳数1~3的面代烷基，可列举例如立氣甲基及五 氣乙基。
[0029] R2及R3分别独立地优选为氨原子、面素原子或碳数1~3的烷基，更优选使一方为氨 原子且另一方为氨原子、面素原子或碳数1~3的烷基，特别优选使两者为氨原子。
[0030] 作为化挫烧（2)的具体例，可列举1-苯基化挫烧-3-酬、1-(2-氣苯基）化挫烧-3- 酬、1-(3-氣苯基)化挫烧-3-酬、1-(4-氣苯基)化挫烧-3-酬、1-(五氣苯基)化挫烧-3-酬、1- (2-氯苯基)化挫烧-3-酬、1-(3-氯苯基)化挫烧-3-酬、1-(4-氯苯基)化挫烧-3-酬、1-(2-漠 苯基)化挫烧-3-酬、1-(3-漠苯基)化挫烧-3-酬、1-(4-漠苯基)化挫烧-3-酬、1-(3-氣-4-甲 氧基苯基）化挫烧-3-酬、1-(2-甲基苯基川比挫烧-3-酬、1-(3-甲基苯基）化挫烧-3-酬、1- (4-甲基苯基）化挫烧-3-酬、1-(2-乙基苯基）化挫烧-3-酬、1-(4-乙基苯基）化挫烧-3-酬、 1-(2-甲氧基苯基）邮挫烧-3-酬、1-(3-甲氧基苯基）邮挫烧-3-酬、1-(4-甲氧基苯基)邮挫 烧-3-酬、1-(4-乙氧基苯基）化挫烧-3-酬、1-(2-异丙基氧基苯基）化挫烧-3-酬、1-(2-氣- 4-甲基苯基川比挫烧-3-酬、1-(3-氣-4-甲基苯基）化挫烧-3-酬、1-(4-氯-3-氣苯基）化挫 烧-3-酬、l-[4-(S氣甲基）苯基]化挫烧-3-酬、l-[4-(S氣甲氧基)苯基]化挫烧-3-酬、1- (3-氯-2-甲氧基苯基川比挫烧-3-酬、1-(4-氯-2-甲氧基苯基川比挫烧-3-酬、1-(5-氯-2-甲 氧基苯基）化挫烧-3-酬、1-(4-硝基苯基）化挫烧-3-酬、1-(4-氯基苯基）化挫烧-3-酬、1- (糞-2-基)化挫烧-3-酬、叔下基化挫烧-3-酬、环己基化挫烧-3-酬、1-(化晚-3-基)化挫烧- 3-酬、1-(2-甲氧基化晚-3-基)化挫烧-3-酬、1-(6-氯化晚-3-基)化挫烧-3-酬、1-(6-漠-2- 甲氧基化晚-3-基川比挫烧-3-酬、1-( 6-氯-2-甲氧基化晚-3-基川比挫烧-3-酬、1-( 2，6-二甲 氧基化晚-3-基川比挫烧-3-酬、1-(5-氯-2-甲氧基化晚-3-基川比挫烧-3-酬、1-(6-甲基-2- 甲氧基化晚-3-基川比挫烧-3-酬、1-(6-氯基-2-甲氧基化晚-3-基川比挫烧-3-酬、l-[6-(S 氣甲基)-2-甲氧基化晚-3-基]化挫烧-3-酬、1-川比晚-2-基川比挫烧-3-酬、1-(5-甲基化晚- 2- 基川比挫烧-3-酬、1 - (6-甲基化晚-2-基川比挫烧-3-酬、1 - [ 5- (S氣甲基川比晚-2-基]化挫 烧-3-酬、1-(化晚-4-基)化挫烧-3-酬、1-(4-氯苯基)-4-甲基化挫烧-3-酬、1-(4-氯苯基)- 5-甲基化挫烧-3-酬、4-漠-1-(4-氯苯基）化挫烧-3-酬及1-(2-甲氧基化晚-3-基)-5-甲基 化挫烧-3-酬。
[0031] 作为亚硝酸盐，可列举:亚硝酸钢、亚硝酸钟等亚硝酸碱金属盐；亚硝酸巧等亚硝 酸碱±金属盐;及亚硝酸银，优选亚硝酸碱金属盐，更优选亚硝酸钢。亚硝酸盐的使用量相 对于化挫烧(2)1摩尔通常为1摩尔~20摩尔、优选为2摩尔~10摩尔。亚硝酸盐可水溶 液等溶液的形态使用。
[0032] 作为酸，可列举:氯化氨、漠化氨等面化氨;硫酸;憐酸;及甲横酸等烧控横酸。优选 面化氨，更优选氯化氨。上述酸可W像盐酸那样W水溶液等溶液的形态使用。酸的使用量相 对于亚硝酸盐1摩尔通常为1摩尔~10摩尔、优选为1摩尔~3摩尔。
[0033] 反应通常在溶剂中实施，作为溶剂，可列举水W及有机溶剂与水的混合溶剂。作为 有机溶剂，可列举：甲苯、二甲苯等芳香族控溶剂;氯苯、1，2-二氯苯等面代芳香族控溶剂； 己烧、环己烧、庚烧等饱和控溶剂；二氯甲烧、氯仿、1,2-二氯乙烧等面代控溶剂；乙腊、下 腊、苯甲腊等腊溶剂;N，N-二甲基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、N，N-二甲基咪挫嘟酬等非质子 性酷胺溶剂；乙酸、异丙酸、甲基叔下基酸、四氨巧喃等酸溶剂;及乙酸丙醋、乙酸下醋等簇 酸醋溶剂。此外，也可W将两种W上的有机溶剂组合使用。溶剂优选为水、芳香族控溶剂与 水的混合溶剂或腊溶剂与水的混合溶剂。溶剂的使用量相对于化挫烧(2)1质量份通常为 0.5质量份~50质量份，优选为1质量份~20质量份。在有机溶剂与水的混合溶剂中的水相 对于有机溶剂的比例并无限制。
[0034] 反应通常通过在酸的存在下将化挫烧(2)与亚硝酸盐混合来实施，其混合顺序并 无限制。优选通过在化挫烧(2)与酸的混合物中添加亚硝酸盐的方法或者在化挫烧(2)与亚 硝酸盐的混合物中添加酸的方法来实施反应。
[0035] 反应溫度通常为0°C~25°C，优选为0°C~10°C。反应时间通常为1小时~50小时。
[0036] 例如，通过在反应结束后对所得的反应混合物进行过滤，从而可W取出化挫（1)。 可W对反应混合物利用亚硫酸盐等还原剂进行处理，使未反应的亚硝酸盐分解后，取出化 挫（1)。取出的化挫（1)可W通过色谱法、重结晶等通常的纯化手段进行纯化。
[0037] 作为化挫（1)的具体例，可列举1-苯基-1H-化挫-3-醇、1-(2-氣苯基)-lH-化挫-3- 醇、1-(3-氣苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氣苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(五氣苯基)-lH-化挫- 3- 醇、1-(2-氯苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-氯苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯苯基)-lH-化 挫-3-醇、1-(2-漠苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-漠苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-漠苯基)-lH- 化挫-3-醇、1-(3-氣-4-甲氧基苯基）-lH-化挫-3-醇、1-(2-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1- (3-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(2-乙基苯基)-lH-化挫- 3-醇、1-(4-乙基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(2-甲氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-甲氧基苯 基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-甲氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-乙氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、 1-(2-异丙基氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(2-氣-4-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-氣-4- 甲基苯基）-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯-3-氣苯基)-lH-化挫-3-醇、l-[4-(S氣甲基）苯基]- 1H-化挫-3-醇、l-[4-(S氣甲氧基)苯基]-1H-化挫-3-醇、1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-lH-化 挫-3-醇、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基苯基）-lH-化挫-3- 醇、1-(4-硝基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(糞-2-基)-lH-化 挫-3-醇、1-叔下基-1H-化挫-3-醇、1-环己基-1H-化挫-3-醇、1-(化晚-3-基)-lH-化挫-3- 醇、1-(2-甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(6-氯化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(6-漠- 2- 甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(6-氯-2-甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(2， 6-二甲氧基化晚-3-基)-1H-化挫-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1- (6-甲基-2-甲氧基化晚-3-基）-lH-化挫-3-醇、1-(6-氯基-2-甲氧基化晚-3-基)-1护化挫- 3- 醇、l-[6-(S氣甲基)-2-甲氧基化晚-3-基]-1H-化挫-3-醇、1-川比晚-2-基)-lH-化挫-3- 醇、1-(5-甲基化晚-2-基）-lH-化挫-3-醇、1-(6-甲基化晚-2-基）-lH-化挫-3-醇、1-[5- (S氣甲基川比晚-2-基]-1H-化挫-3-醇、1-(化晚-4-基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯苯基)-4- 甲基-1H-化挫-3-醇、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-化挫-3-醇、4-漠-1-(4-氯苯基)-lH-化挫- 3-醇及1-(2-甲氧基化晚-3-基)-5-甲基-1H-化挫-3-醇。
[0038]化挫烧（2)可W通过在碱的存在下使式（3)所示的阱化合物下，有时称作阱 (3)。）与式(4)所示的化合物下，有时称作化合物(4)。）反应来制造。
[0039; (3)
[0040; 目同的含义。） (4)
[0041；
[0042] (式中，Y表示碳数1~4的烷氧基，R2及R3具有与上述相同的含义。）
[0043] 作为阱(3)的具体例，可列举苯基阱、2-氣苯基阱、3-氣苯基阱、4-氣苯基阱、五氣 苯基阱、2-氯苯基阱、3-氯苯基阱、4-氯苯基阱、2-漠苯基阱、3-漠苯基阱、4-漠苯基阱、3- 氣-4-甲氧基苯基阱、2-甲基苯基阱、3-甲基苯基阱、4-甲基苯基阱、2-乙基苯基阱、4-乙基 苯基阱、2-甲氧基苯基阱、3-甲氧基苯基阱、4-甲氧基苯基阱、4-乙氧基苯基阱、2-异丙基氧 基苯基阱、2-氣-4-甲基苯基阱、3-氣-4-甲基苯基阱、4-氯-3-氣苯基阱、4-(S氣甲基巧基 阱、4-(=氣甲氧基)苯基阱、3-氯-2-甲氧基苯基阱、4-氯-2-甲氧基苯基阱、5-氯-2-甲氧基 苯基阱、4-硝基苯基阱、4-氯基苯基阱、糞-2-基阱、叔下基阱、环己基阱、3-阱基化晚、3-阱 基-2-甲氧基化晚、6-氯-3-阱基化晚、6-漠-3-阱基-2-甲氧基化晚、6-氯-3-阱基-2-甲氧 基化晚、2，6-二甲氧基-3-阱基化晚、5-氯-3-阱基-2-甲氧基化晚、6-甲基-3-阱基-2-甲氧 基化晚、6-氯基-3-阱基-2-甲氧基化晚、3-阱基-6-(S氣甲基）-2-甲氧基化晚、2-阱基化 晚、2-阱基-5-甲基化晚、2-阱基-6-甲基化晚、2-阱基-5-( S氣甲基川比晚及4-阱基化晚。上 述阱(3)可W为盐酸盐、硫酸盐、甲横酸盐、对甲苯横酸盐等酸加成盐的形态。
[0044] 作为式(4)中的Y所示的碳数1~4的烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙 氧基、下氧基、异下氧基及叔下氧基等。
[0045] 作为化合物(4)，可列举丙締酸甲醋、丙締酸乙醋、丙締酸丙醋、丙締酸下醋、甲基 丙締酸乙醋、己豆酸乙醋、4,4,4-S氣己豆酸乙醋及2-漠丙締酸乙醋等。
[0046] 化合物(4)的使用量相对于阱(3)1摩尔通常为1摩尔~10摩尔，优选为3摩尔~5摩 尔。
[0047] 作为碱，可列举例如:氨氧化钢、氨氧化钟等碱金属氨氧化物;及甲醇钢、乙醇钢、 叔下醇钟等碱金属醇盐。优选碱金属醇盐，更优选甲醇钢。碱的使用量相对于阱(3)1摩尔通 常为1摩尔~5摩尔，优选为2摩尔~3摩尔。在W酸加成盐的形态使用阱(3)的情况下，通常 还使用对中和该酸加成盐的酸而言足量的碱。
[0048] 阱(3)与化合物(4)的反应通常在溶剂中实施。作为溶剂，可列举：甲苯、二甲苯等 芳香族控溶剂;氯苯、1，2-二氯苯等面代芳香族控溶剂；己烧、环己烧、庚烧等饱和控溶剂； 二氯甲烧、氯仿、1,2-二氯乙烧等面代脂肪族控溶剂；乙腊、下腊、苯甲腊等腊溶剂;N，N-二 甲基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、N，N-二甲基咪挫嘟酬等非质子性酷胺溶剂；乙酸、异丙酸、甲 基叔下基酸、四氨巧喃等酸溶剂；乙酸丙醋、乙酸下醋等簇酸醋溶剂;及甲醇、乙醇、2-丙醇 等醇溶剂。也可W将两种W上的溶剂组合使用。优选为芳香族控溶剂、面化芳香族控溶剂、 饱和控溶剂或面化脂肪族控溶剂与醇溶剂的混合溶剂，其中，更优选沸点比醇溶剂高的溶 剂与醇溶剂的混合溶剂。溶剂的使用量相对于阱(3) 1质量份通常为0.5质量份~20质量份。
[0049] 阱(3)与化合物(4)的反应通常通过将阱(3)、化合物(4)和碱混合来实施。其混合 顺序并无限制，例如，通过在阱(3)与碱的混合物中添加化合物(4)来实施反应。
[(K)加]反应溫度通常为20 r~150 r、优选为40 r~80 r。反应时间通常为1小时~50小 时。
[0051] 例如，通过在反应结束后在所得的反应混合物中添加水和根据需要的有机溶剂， 之后，进行浓缩，从而可W取出化挫烧(2)。另外，通过在反应混合物中加入水后，进行分液， 得到有机层和水层，并对该水层进行浓缩，从而可W取出化挫烧(2)。在反应混合物中添加 的水的量相对于阱(3)1质量份通常为1质量份~10质量份、优选为1质量份~4质量份。
[0052] 所得的化挫烧(2)优选用盐酸、硫酸等酸的水溶液进行清洗。化挫烧(2)也可W通 过色谱法、重结晶等通常的纯化手段进一步纯化。另外，可W将所得的反应混合物直接或浓 缩后用于上述化挫烧(2)与亚硝酸盐的反应，当在该反应混合物中包含能够与亚硝酸盐反 应的溶剂的情况下，优选:利用浓缩等手段将该溶剂从反应混合物中除去，再将所得的浓缩 物用于上述化挫烧(2)与亚硝酸盐的反应。
[0053] 实施例
[0054] W下，利用实施例对本发明进行更详细地说明。含量基于高效液相色谱法化化C) 分析的结果进行计算。
[0化5] <参考例〉
[0056] 将4-氯苯基阱盐酸盐4 . Olg与二甲苯12.02g混合，在所得的混合物中加入28重 量％甲醇钢/甲醇溶液13.33g。将所得的混合物加热到70°C后，滴加丙締酸乙醋lO.OmL。将 所得的混合物在该溫度下揽拌2小时。在所得的反应混合物中添加庚烧24.Og，进行过滤。将 所得的固体成分用庚烧、水、10重量％盐酸清洗，再用水清洗后，进行干燥，得到1-(4-氯苯 基川比挫烧-3-酬3.40g(含量:96.2%)。收率:77.0%。
[0057] <实施例1〉
[005引在氮气气氛下，混合1-(4-氯苯基）化挫烧-3-酬0.80g、浓盐酸1.0：3g及水3.0g，进 行冰冷却。向其中滴加将亚硝酸钢565.8mg溶解于水l.Hg的水溶液。将所得的混合物边进 行冰冷却边揽拌3小时，添加水后，通过过滤取得固体成分。将所得的固体成分用水清洗，再 用己烧清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇0.80g(含量：83.3重量％)。收率： 84.1%。
[0059] <实施例2〉
[0060] 在氮气气氛下，混合1-(4-氯苯基）化挫烧-3-酬103mg、亚硝酸钢38.5mg及乙腊 1. OmL，进行冰冷却。向其中滴加10重量％盐酸0.5mL，边进行冰冷却边揽拌2.5小时后，添加 少量的亚硝酸钢，揽拌0.5小时。在所得的反应混合物中加入水和亚硫酸钢水溶液后，通过 过滤取得固体成分。将所得的固体成分用水、甲基叔下基酸清洗，再用己烧清洗，进行干燥， 得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇86.5mg。
[0061] <实施例3〉
[0062] 在氮气气氛下，混合1-(4-氯苯基）化挫烧-3-酬302mg、亚硝酸钢127mg及二甲苯 1. OmL，进行冰冷却。向其中添加10重量％盐酸1. OmL，边进行冰冷却边揽拌3小时后，添加少 量的亚硝酸钢，揽拌0.5小时。在所得的反应混合物中添加水、亚硫酸钢水溶液和甲基叔下 基酸后，通过过滤取得固体成分。将所得的固体成分干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇 220mg〇
[0063] <实施例4〉
[0064] 将4-氯苯基阱盐酸盐30.14g与甲苯100.1 g混合后，在氮气气氛下，添加28重量％ 甲醇钢/甲醇溶液，再添加甲苯20.2g，将其加热到50°C。向其中滴加丙締酸乙醋50.70g与甲 苯30. ：3g的混合溶液，在50°C揽拌1小时，再在70°C揽拌2小时，得到包含1 -(4-氯苯基川比挫 烧-3-酬的反应混合物。在该反应混合物中添加水30. ：3g后，进行浓缩。在浓缩残渣中添加浓 盐酸58. Og，向其中W约5°C滴加将亚硝酸钢23.12g与水46. ：3g混合而制备的水溶液。将所得 的混合物在该溫度揽拌1.5小时后，进行过滤，将所得的固体成分用甲苯、水、庚烧与水的混 合液清洗，再用庚烧清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇26.7g(含量：99.0重 量％ )。收率:80.7 % (4-氯苯基阱盐酸盐基准）。
[0065] 在将混合物过滤而得的滤液中包含4-氯苯基-1H-化挫-3-醇1.81邑。
[0066] <实施例於
[0067] 将4-氯苯基阱盐酸盐4.Olg、甲苯16. Ig和28重量％甲醇钢/甲醇溶液14.?混合， 在氮气气氛下加热到70°C后，滴加丙締酸乙醋6.76g与甲苯4.Og的混合溶液。将所得的混合 物在70°C揽拌2小时，得到包含1-(4-氯苯基)化挫烧-3-酬的反应混合物。在该反应混合物 中添加水8. Og后，进行浓缩。向浓缩残渣中在冰冷却下添加将亚硝酸钢3.0始与水6. Ig混合 而制备的水溶液，再添加浓盐酸7.7g。将所得的混合物在冰冷却下揽拌1.5小时。对所得的 反应混合物进行过滤，将所得的固体成分用甲苯、水、己烧清洗，再用水清洗，将所得的固体 成分干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇3.75g(含量:97.9重量％ )。收率:84.2% (4-氯苯基 阱盐酸盐基准）。
[006引在将混合物过滤而得的滤液中包含4-氯苯基-1H-化挫-3-醇0.26g。
[0069] <实施例於
[0070] 将4-氯苯基阱盐酸盐4.OOg、庚烧12.?和28重量％甲醇钢/甲醇溶液17.?混合， 在氮气气氛下加热到70°C后，滴加丙締酸乙醋9.Olg与庚烧8. Ig的混合溶液。将所得的混合 物在70°C揽拌1小时，添加水20mL后，在60°C进行分液，得到包含1-( 4-氯苯基)化挫烧-3-酬 的溶液。将该溶液浓缩，得到浆料。在该浆料中添加浓盐酸6.9g后，添加将亚硝酸钢3.0?与 水8 . Ig混合而制备的水溶液，揽拌1.5小时。添加包含亚硝酸钢0.76g的水溶液，揽拌30分 钟，加入水和甲苯后，进行过滤。将所得的固体成分用甲苯清洗，再用己烧清洗，进行干燥， 得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇3.41g(含量:100重量％ )。收率:78.4% (4-氯苯基阱盐酸盐基 准)。
[0071 ] <实施例7〉
[0072] 将4-氯苯基阱盐酸盐60 . OOg、甲苯300g和28重量％甲醇钢/甲醇溶液200.42g混 合，在氮气气氛下加热到70°C后，滴加丙締酸乙醋100.47g，在70°C揽拌4小时，得到包含1- (4-氯苯基川比挫烧-3-酬的混合物。在该混合物中加入水60g，进行浓缩。在浓缩残渣中添加 浓盐酸125.6g，再添加33重量％亚硝酸钢水溶液138.7g，在5 °C揽拌2小时。在所得的反应混 合物中添加水120g，进行过滤，将所得的固体成分用水清洗，再用甲苯清洗，进行干燥，得到 4-氯苯基-1H-化挫-3-醇51. Ig(含量:98.9重量％ )。收率:78.2% (4-氯苯基阱盐酸盐基 准)。
[0073] 产业上的可利用性
[0074] 根据本发明，可W在工业上制造作为医药等的制造中间体有用的化挫化合物。
【主权项】
1. 一种式（1)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑 烷化合物与亚硝酸盐反应的工序，式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳数1~12的烷基、可以具有取代基的碳数3~12的 环烷基、可以具有取代基的碳数6~16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分别独立 地表示氢原子、卤素原子、碳数1~3的烷基或碳数1~3的卤代烷基，式(1)中，R1、!?2及R3表示与上述相同的含义。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，R2及R3均为氢原子。3. 根据权利要求1所述的方法，其中，R1为可以具有选自下述组P中的1个以上取代基的 可以具有取代基的碳数6~16的芳基或可以具有选自下述组Q中的1个以上取代基的吡啶 基， 组P:卤素原子、碳数1~6的烷氧基、碳数1~6的卤代烷基、碳数1~6的卤代烷氧基、硝 基及氰基， 组Q:碳数1~6的烷基、卤素原子、碳数1~6的烷氧基、碳数1~6的卤代烷基、碳数1~6 的卤代烷氧基、硝基及氛基。4. 根据权利要求1所述的方法，其中，R1为4-氯苯基，R2及R3均为氢原子。5. 根据权利要求1所述的制造方法，其还包括在碱的存在下使式(3)所示的肼化合物与 式(4)所示的化合物反应而得到式(2)所示的吡唑烧化合物的工序，式(3)中，R1表示可以具有取代基的碳数1~12的烷基、可以具有取代基的碳数3~12的 环烷基、可以具有取代基的碳数6~16的芳基或可以具有取代基的P比啶基，式(4)中，Y表示碳数1~4的烷氧基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1~3 的烷基或碳数1~3的卤代烷基。6. 根据权利要求5所述的方法，其中，R2及R3均为氢原子。7. 根据权利要求5所述的方法，其中，R1为可以具有选自下述组P中的1个以上取代基的 可以具有取代基的碳数6~16的芳基或可以具有选自下述组Q中的1个以上取代基的吡啶 基， 组P:卤素原子、碳数1~6的烷氧基、碳数1~6的卤代烷基、碳数1~6的卤代烷氧基、硝 基及氰基， 组Q:碳数1~6的烷基、卤素原子、碳数1~6的烷氧基、碳数1~6的卤代烷基、碳数1~6 的卤代烷氧基、硝基及氛基D8. 根据权利要求5所述的方法，其中，R1为4-氯苯基，R2及R3均为氢原子。
【文档编号】C07D231/20GK106061950SQ201580009269
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年2月16日
【发明人】仲江康行, 宫本隆史
【申请人】住友化学株式会社