含有杂原子的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂的制作方法

含有杂原子的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂的制作方法【专利摘要】本文提供脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂、包含这样的化合物的组合物和在治疗癌症的方法中使用这样的化合物和组合物的方法。公开的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂在分子中包含尿嘧啶等排体，由2,6?二酮哌嗪部分表示。还公开了尿嘧啶等排体的硫代类似物，其中，硫酮代替各个酮。【专利说明】含有杂原子的脱氧尿昔H磯酸酶抑制剂[0001]相关申请的交叉引用本申请依据35U.S.C.§119(6)，要求2014年1月3日提交的美国临时申请系列号61/923，534的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。[000^背景胸巧酸(Thymidylate)代谢对于生产在分化细胞中复制DNA必要的基本构建块是需要的，并且长期W来一直是基础癌症药物一个重要的治疗祀标。祀向运一途径的药物例如5-氣尿喀晚(5-FU)抑制酶胸巧酸合酶(TS)并且目前是护理疗法的关键标准。TS-祀向药物被用来治疗多种癌症，尤其包括结肠癌、胃癌、头和颈癌、乳腺癌、肺癌及与血相关的恶性肿瘤。Grem,J.L.,5-Fluorouracilplusleucovorinincancertherapy,inPrincipalsandPracticeofOncologyUpdateSeries,J.DeVita,V.T.,S.Heilman和A.Rosenbe;rg主编.1988,J.B.Li卵incott:Philadelphia,Pa。[0003]有两类WTS酶为祀标的药物：氣喀晚和抗叶酸剂。氣喀晚、5-FU、S-l和卡培他滨(Xeloda?)，已被广泛用于治疗胃肠癌和乳腺癌，而抗叶酸剂培美曲塞(Alimta?)目前被用来治疗非小细胞肺癌(NS化C)。自从化arles化ide化e巧er在50年前发现5-FUW来，氣喀晚一直是世界范围内使用的最常见和有效的抗癌药物之一。由于运个事实，有丰富的临床经验和对运些药物的作用机理的深入了解。[0004]TS抑制剂5-氣尿喀晚(5FU)-直是治疗结肠癌症的许多一线和二线方案的基础。单一药物疗法(包括奥沙利销、伊立替康、爱必妥化rbitux)和阿瓦斯汀(Avastin))证明在结肠癌中与5-FU比较的降低的活性。除了结肠癌外，已证实TS-抑制剂在几种其它实体瘤类型中的效果。目前的治疗标准包括加入5-FU作为骨干药物，结合奥沙利销或伊立替康或其它药物。[0005]脱氧尿巧S憐酸酶（"加TPase")是一种遍在酶，其在原核和真核生物二者中对于生存能力都是必不可少的；作为加TP池的主要调节剂，脱氧尿巧S憐酸酶的表达可能对抑制胸巧酸生物合成的化学治疗剂的效用具有意义深远的影响。通常地，脱氧尿巧=憐酸酶通过限制加TP池的扩大和对抗尿喀晚错误渗入的细胞毒性作用，介导保护作用。根据运个模型，升高水平的脱氧尿巧S憐酸酶可防止TS抑制剂-诱导的加TP积聚并诱导耐药性。已表明在与对照品比较时，脱氧尿巧S憐酸酶过度表达导致加TP积聚的显著降低并增加对药物治疗的抗性。[0006]祀向全程胸巧酸代谢的化学治疗剂对于治疗多种实体瘤是至关重要的，然而临床效果往往受到耐药性的干扰。由于对运些药物的抗性是一种普遍的存在，在已证明的治疗效用的运种途径内的药物敏感性的新决定因素的鉴别与开发是重要的。如由Ladner等在美国专利公布号US2011/0212467中所公开的，脱氧尿巧S憐酸酶和尿喀晚-DNA错误渗入途径能在介导对TS-导向化学疗法的细胞毒性中起到一种促进作用。[0007]例如，几乎一半的癌症患者由于固有的或获得性耐药性而不能从基于5-FU的治疗获益。由于运个事实，对克服耐药性的基本挑战和提供新的治疗策略W改进患者结果存在重要的需求。本公开内容满足运种需求并且还提供相关的优点。[000引概述在一些方面，本公开内容提供在单独使用或与至少一种脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法联合使用时，抑制脱氧尿巧=憐酸酶的化合物、组合物和方法。在一些方面，本公开内容提供当与至少一种TS-导向化学疗法联合使用时，用于治疗癌症、杀死癌细胞和抑制癌细胞生长的化合物、组合物和方法。运种类型的化合物包括W下式和（III)的化合物。[0009]因此，在一个方面，本文提供的是式(I)和(II)的化合物：或其互变异构体，或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，或其各自的立体化学纯或富集的立体异构体，其中是尿喀晚等排体，该尿喀晚等排体为包含-C(=V)-NH-C(=V)-部分W及至少另一环杂原子的6元杂环，其中V独立为0或S，其中所述杂环任选被取代，如下所述；W是键或任选被取代的-012-;X是键、0、S、NRi9、任选被取代的Ci-Cs亚烷基、任选被取代的C2-C6亚締基、或任选被取代的C2-C6亚烘基、二价的任选被取代的Cs-Cio芳族控基、或二价的任选被取代的饱和或不饱和C2-C10杂环基或任选被取代的C广Cio杂芳基；RW是氨、任选被取代的C广C6烷基或任选被取代的C3-C8环烷基；Y是键或任选被取代的Ci-Cio亚烷基，其还任选地在一个碳原子上具有环亚烷基结构，或为任选被取代的C2-C6亚締基或任选被取代的C2-C6亚烘基，或Y是-lW-bI-lii-;和独立地为任选被取代的Ci-Cs亚烷基、任选被取代的C2-C6亚締基或任选被取代的C2-C6亚烘基；Bi是二价的任选被取代的Cs-ClQ芳族控基，或二价的任选被取代的饱和或不饱和C2-C10杂环基或任选被取代的Ci-Cio杂芳基；Z是-P02-NR"R32、-S〇2NR31r32、-NR3P02-R4、-NR3S02-R4或R4，其中护1和R32是相同或不同的且各自表示氨原子、由芳基任选取代的任选被取代的Ci-Cs烷基，其中芳基，与护1或R32-起，可形成稠合的双环控，或R3哺R32与邻近的氮原子结合在一起，形成任选被取代的C2-C10杂环基或任选被取代的C广Cio杂芳基；Z堪-P〇2-NR31r32或-(OR3)P(0)-R4，其中R3哺R32独立地为氨原子、由芳基任选取代的任选被取代的Ci-Cs烷基，其中芳基，与R"或R32-起，可形成稠合的双环控，或R3哺R32与邻近的氮原子结合在一起，形成任选被取代的C2-C10杂环基或任选被取代的C广Cio杂芳基；R3是氨或任选被取代的Ci-Cs烷基;和R4是任选被取代的Cs-Cio芳基、任选被取代的C2-C10杂环基或任选被取代的Ci-Cio杂芳基。[0010]在另一方面中提供w下式(III)的化合物每个V独立为0或S，Rii是氨、面素、RU或-O-RU，其中RU是任选被1-3个径基、氣、氯和氨基取代基取代的Ci-(?烷基、(^-Cs締基或(^-Cs烘基，R是1、2或3，yi墙0、S、SO、S〇2、NH或NRis，或l1连接在Y"，且Y"为氮原子；rK是Ci-Cs烷基，任选被1-3个Ci-Cs烷氧基、径基、氨基和氧代基团取代，Li-为yi为C出、o、s，xW为NH、NC〇2R2〇、0、-CO-、-C0-NH-或CH2，RW为C广C6烷基，任选被1-3个C6-Ci〇芳基取代，U是0、1、2、3或4，RZ是径基或氨，r是ci-cs烷基或氨，和亚苯基和杂亚芳基环任选被取代，2是用护和护*^基团取代的苯基或5或6元杂芳基，其中护和护<^相对于彼此位于1、2位，R6是氨、任选被取代的Ci-Cs烷氧基或面素，和尺6*^是-01?7或-饥取嗦?，护是任选被取代的Cl-Cl偏基、任选被取代的C2-C6締基、任选被取代的C2-C6烘基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C3-C10杂芳基、任选被取代的C3-C10杂环基或任选被取代的苯基，和R?是氨或护。[0011]本公开内容还提供本文公开的化合物的互变异构体或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。其制备方法是本领域已知的。[0012]本公开内容还提供本文描述的化合物的立体化学纯对映体、其互变异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂合物。纯化和鉴定纯对映体的方法是本领域已知的并在本文进行描述。[0013]在另一个方面，本文提供包含一种或多种W上提供的化合物和载体的组合物。在一个实施方案中，组合物是药用组合物，因此还包含至少一种药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂。组合物被配制为用于各种递送模式，例如，全身的（口服)或局部的。[0014]在另一个方面，本公开内容提供包含一种或多种如本文提供的化合物和脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法和载体(例如药学上可接受的载体）的组合物。化合物和化学疗法可W不同的量存在，和在一个方面，当各自W有效的量联合使用时，提供如本文所述的治疗益处。组合物被配制为用于各种递送模式，例如，全身的（口服)或局部的。[0015]在另一个方面，提供抑制脱氧尿巧S憐酸酶(加ITase)的方法，其包括使脱氧尿巧=憐酸酶与有效量的本文提供的化合物或组合物接触。在另一方面，所述方法还包括使脱氧尿巧=憐酸酶与脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法单独接触，或使脱氧尿巧=憐酸酶与本文提供的化合物和脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法的组合接触。所述接触可W是体外的、体内的、同时的或并发的。在又一个方面，脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法在如本文描述的化合物或组合物之前接触。在另一方面，脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法是在化合物或组合物之后接触。在又一个方面，化合物或组合物和脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法通过几轮疗法序贯给予。接触可W是同时的或并发的，和/或是体外(无细胞）、离体或体内的。在又一个方面，给予患者本公开内容的化合物或组合物，通过确定该患者患有过度表达脱氧尿巧=憐酸酶的肿瘤或肿块而鉴定或选择该患者进行所述疗法。鉴定运样的患者的方法是本领域已知的并结合到本文中。当给予受试者例如人类患者时，所述方法可W是一线、二线、=线、四线或其它疗法。[0016]还提供用于逆转对脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法的抗性的方法，其包括使过度表达脱氧尿巧=憐酸酶的细胞与有效量的本文提供的化合物或组合物(单独或与脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法组合)接触。在一个方面，通过如由美国专利号5,962,246公开的筛选，所述细胞首先被鉴定为过度表达脱氧尿巧=憐酸酶。在另一方面，该方法还包括使表达脱氧尿巧=憐酸酶的细胞随后接触脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法。该方法可作为二线、=线、四线或其它疗法给予。[0017]还提供的是提高脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法的效果的方法，其包括使细胞(例如，在一个方面，过度表达脱氧尿巧=憐酸酶的细胞)与有效量的本文提供的化合物或组合物接触。在另一方面，该方法还包括使细胞与脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法接触。所述接触可W是同时的或并发的，和/或是体外(无细胞）、离体或体内的。在又一个方面，脱氧尿巧=憐酸酶-导向化学疗法在如本文描述的化合物或组合物之前接触，或反之亦然。该方法当给予受试者例如人类患者时，可W是一线、二线、=线、四线或其它疗法。[0018]在另一个方面，本文提供治疗与脱氧尿巧=憐酸酶途径相关的疾病(例如，癌症、病毒性感染、细菌性感染或自身免疫性疾病）的方法，其包括给予需要此种治疗的患者有效量的本文提供的化合物或本文提供的组合物与适合于治疗所述疾病的药物的组合，从而治疗疾病。本发明的化合物和适合于所述疾病的药物(例如，脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂）的给予可W是同时的或并发的，和/或是体外(无细胞）、离体或体内的。在又一个方面，适合于治疗所述疾病的药物在如本文描述的化合物或组合物之前给予，或反之亦然。在一个方面，通过针对脱氧尿巧=憐酸酶的过度表达筛选从患者分离的细胞或组织样品，选择要治疗的患者进行所述疗法。在筛选后，将所述疗法给予该患者，该患者已被选择进行治疗。[0019]在另一个方面，本文提供的是包含本文提供的化合物或本文提供的组合物的药剂盒。该药剂盒还可W包含另一种脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂(例如，抗肿瘤剂)和用于给予药物的说明书。在药剂盒中还提供筛选脱氧尿巧=憐酸酶表达的试剂和说明书。[0020]在W上实施方案的每一个中，脱氧尿巧=憐酸酶介导的化学疗法的非限制性实例包括TS-抑制剂，例如，5-即或包含5-FU的疗法例如基于5-即的辅助疗法及其化学等效方法。[0021]详述贯穿本公开内容，各种出版物、专利和公开的专利说明书通过指定引用进行参考。运些出版物、专利和所公开的专利说明书的公开内容在此通过引用W其全文结合到本公开内容中，W更全面地描述本发明所属的
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。[0022]定义除非另外指明，否则本技术的实践将使用有机化学、药学、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA的常规技术，运些均在本领域技术人员的技能范围内。见，例如，Sambrook,Fritsch和Maniatis,MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2片反(1989);Qi;rrentProtocolsInMolecularBiology(F.M.Ausubel等编辑（1987));theseriesMethodsinEnzymology(AcademicPress,Inc.):PCR2:APracticalAp町oach(M.J.MacPherson,B.D.化mes和G.R.化如。!"编辑（1995)),化rlow和Lane编车茸（1988)Antibodies,LaboratoryManual，和AnimalCellCulture(R.I.Freshney编辑(1987))。[0023]如在说明书和权利要求书中所用的，单数形式V'、"an"和"the"包括复数指代，除非上下文中另外清楚地指明。例如，术语"细胞"包括多个细胞，包括其混合物。[0024]如本文所用的，术语"包含"意欲指化合物、组合物和方法包括叙述的要素，但不排除其它要素。"基本由…组成"当用来定义化合物、组合物和方法时，应意味着组合不包括任何实质意义的其它要素。因此，基本由本文定义的要素组成的组合物将不排除，例如，来自分离和纯化方法的痕量污染物和药学上可接受的载体、防腐剂等。"由…组成"应指排除超过痕量元素的其它成分。由运些过渡词的每一个定义的实施方案均在本
技术领域：
的范围内。[0025]所有的数字指示，例如，pH、溫度、时间、浓度和分子量，包括范围，均是近似值，其Wl、5或10%的增量变化(+)或(-)。要理解，虽然不总是明确声明，但所有的数字指示由术语"约"前置。还要理解，虽然不总是明确声明，但本文描述的试剂仅仅是示例性的且其等价物是本领域已知的。[0026]"烷基"指具有1-10个碳原子且优选1-6个碳原子的单价饱和脂族控基。该术语包括，举例来说，线性的和分支的控基例如甲基(C出-)、乙基(C出C此-)、正丙基(C曲C出C此-)、异丙基（（C出)2邸)-、正下基(C出C出C出C出-)、异下基（（C出)2CHC此-)、仲下基（（C出）（C出C出）CH-)、叔下基（（C出)3C-)、正戊基(C出C出C出C出C出-)和新戊基（（C出)3CC出-)。[0027]"締基"指具有2-6个碳原子且优选2-4个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个乙締基(〉C=C<)不饱和位点的单价直链或支链控基。运样的基团例如，乙締基、締丙基和下-3-締-1-基。包括在该术语中的是顺式和反式异构体或运些异构体的混合物。[002引"烘基"指具有2-6个碳原子且优选2-3个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个乙烘(-CSC-)不饱和位点的直链或支链单价控基。运样的烘基的实例包括乙烘基(-片邮和烘丙基(-C出C=CH)。[0029]"取代的烷基"指具有1-5个、优选1-3个、或更优选1-2个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基横酷基、氨基横酷基氧基、氨基横酷基氨基、脉基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环締基、取代的环締基、环締基氧基、取代的环締基氧基、环締基硫基、取代的环締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、径基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S化H、取代的横酷基、取代的横酷基氧基、硫代酷基、硫径基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。[0030]"取代的締基"指具有1-3个取代基且优选1-2个取代基的締基，所述取代基选自烧氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基横酷基、氨基横酷基氧基、氨基横酷基氨基、脉基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环締基、取代的环締基、环締基氧基、取代的环締基氧基、环締基硫基、取代的环締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、径基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO抽、取代的横酷基、取代的横酷基氧基、硫代酷基、硫径基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义，且条件是任何径基或硫径基取代不连接于乙締基（不饱和)碳原子。[0031]"取代的烘基"指具有1-3个取代基且优选1-2个取代基的烘基，所述取代基选自烧氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基横酷基、氨基横酷基氧基、氨基横酷基氨基、脉基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环締基、取代的环締基、环締基氧基、取代的环締基氧基、环締基硫基、取代的环締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、径基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO抽、取代的横酷基、取代的横酷基氧基、硫代酷基、硫径基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义，且条件是任何径基或硫径基取代不连接于乙烘碳原子。[0032]"亚烷基"指优选具有1-6个和更优选1-3个碳原子的二价饱和脂族控基，其为直链或者分支的。该术语由基团例如亚甲基（-CH2-)、亚乙基（-CH2CH2-)、亚正丙基（-OfeC此CH2-)、异亚丙基（-CH2CH(C曲）-或-CH(CH3)CH2-)、亚下基（-CH2C出C出CH2-)、异亚下基(-C此CH(C出)C出-)、仲亚下基(-C出C出(C出)CH-)等举例说明。类似地/哑締基"和"亚烘堂'指分别含有1或2个碳碳双键或碳碳=键的亚烷基部分。[0033]"取代的亚烷基"指具有1至3个氨被取代基替代的亚烷基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基酷基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、氯基、面素、径基、硝基、簇基、簇酸醋、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基和氧代，其中所述取代基如本文所定义。在一些实施方案中，亚烷基具有1至2个上述基团，或具有1-3个碳原子被-0-、-S-或-NR9-部分替代，其中R9是H或C1-C6烷基。要注意，当亚烷基被氧代基团取代时，连接于亚烷基的相同碳的2个氨被"=炉替代。"取代的亚締基"和"取代的亚烘基"指被如对取代的亚烷基描述的取代基取代的亚締基和取代的亚烘基部分。[0034]"烷氧基"指基团-0-烷基，其中烷基在本文中定义。烷氧基包括，举例来说，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、叔下氧基、仲下氧基和正戊氧基。[0035]"取代的烷氧基"指基团-0-(取代的烷基），其中取代的烷基在本文中定义。[0036]"酷基"指基团H-C(O)-、烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、締基-C(0)-、取代的締基-c(o)-、烘基-c(o)-、取代的烘基-c(o)-、环烷基-c(o)-、取代的环烷基-c(o)-、环締基-C(〇)-、取代的环締基-c(0)-、芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、取代的杂芳基-c(o)-、杂环基-c(o)-和取代的杂环基-c(o)-，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。酷基包括"乙酷基"基团C曲C(0)-。[0037]"酷基氨堂'指基团-NR"C(0)烷基、-NR"C(0)取代的烷基、-NR"C(0)环烷基、-NR"C(0)取代的环烷基、-NR"C(0)环締基、-NR"C(0)取代的环締基、-NR"C(0)締基、-NR"C(0)取代的締基、nr47c(0)烘基、-nr47c(o)取代的烘基、-nr47c(o)芳基、-nr47c(o)取代的芳基、-nr47c(o)杂芳基、-nr47c(o)取代的杂芳基、-nr47c(o)杂环基和-nr47c(o)取代的杂环基，其中R47是氨或烷基和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[003引"酷基氧基"指基团烷基-c(o)o-、取代的烷基-c(o)o-、締基-c(o)o-、取代的締基-c(o)o-、烘基-c(o)o-、取代的烘基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、环烷基-C(0)0-、取代的环烷基-"0)0-、环締基-c(o)o-、取代的环締基-c(o)o-、杂芳基-c(o)o-、取代的杂芳基-"0)0-、杂环基-c(o)o-和取代的杂环基-"0)0-，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0039]用于诊断或治疗的动物、受试者或患者指动物例如哺乳动物，或人、绵羊科动物、牛科动物、猫科动物、犬科动物、马科动物、猿等。要诊断或治疗的非-人动物患者包括，例如，猿、鼠科动物（例如，大鼠、小鼠）、犬科动物、兔科动物、家畜、变种动物（spodanimal)和宠物。[0040]。氨基"指基团-N出。[OOW。取代的氨堂'指基团-NR48R49,其中R4哺R49独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、-S02-烷基、-S02-取代的烷基、-S02-締基、-S02-取代的締基、-S02-环烷基、-S02-取代的环烷基、-S02-环締基、-S02-取代的环締基、-S02-芳基、-S02-取代的芳基、-S02-杂芳基、-S02-取代的杂芳基、-S02-杂环基和-S02-取代的杂环基和，其中R4哺R49任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，条件是R48和R49不同时为氨，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。当R48是氨和R49是烷基时，取代的氨基在本文有时被称为烷基氨基。当R48和R49为烷基时，取代的氨基在本文有时被称为二烷基氨基。当指单取代的氨基时，其意思是R48或者R49是氨，但不是两者都为氨。当指二取代的氨基时，其意思是R48和R49两者都不为氨。[0042]"氨基幾基"指基团-C(0)NRWrS1，其中RW和RS1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0043]"氨基硫代幾基"指基团-C(S)NRWrS1，其中RW和RS1独立地选自氨、烷基、取代的烧基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0044]。氨基幾基氨堂'指基团-NR"C(0)NR5Vi，其中R"是氨或烷基且R5哺RS1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和其中rW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，且其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0045]。氨基硫代幾基氨堂'指基团-NR"C(S)NR5V1，其中R"是氨或烷基和R5哺RS1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烧基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中rW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烧基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0046]"氨基幾基氧基"指基团-0-C(0)NR5Dr5i，其中R5哺护1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0047]"氨基横酷基"指基团-S化NRSDrSI，其中rSD和RS1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[004引。氨基横酷基氧基"指基团-0-S02NR5V1，其中R5哺RS1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0049]。氨基横酷基氨堂'指基团-NR"S02NR5V1，其中R"是氨或烷基和R5哺RS1独立地选自氨、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0050]。脉堂'指基团-C(=NR52)NR5Vi，其中rW、R5哺R52独立地选自氨、烷基、取代的烧基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，且其中RW和RS1任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0051]"芳基"或"Ar"指从6至14个碳原子、具有单环(例如，苯基)或多个稠合的环(例如，糞基或蔥基）的单价芳族碳环基团，稠合的环可W是或可W不是芳族的（例如，2-苯并嗯挫嘟酬、2H-1,4-苯并嗯嗦-3(4H)-酬-7-基等），条件是连接点是在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和糞基。[0052]"取代的芳基"指由1-5、优选1-3或更优选1-2个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基横酷基、氨基横酷基氧基、氨基横酷基氨基、脉基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、(簇酸醋)氧基、氯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环締基、取代的环締基、环締基氧基、取代的环締基氧基、环締基硫基、取代的环締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、径基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S化H、取代的横酷基、取代的横酷基氧基、硫代酷基、硫径基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。[0053]"芳基氧基"指基团-0-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括，举例来说，苯氧基和糞氧基。[0054]"取代的芳基氧基"指基团-0-(取代的芳基），其中取代的芳基如本文所定义。[0055]"芳基硫基"指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。[0056]"取代的芳基硫基"指基团-S-(取代的芳基），其中取代的芳基如本文所定义。[0057]"幾基"指二价基团-c(o)-，其相当于-c(=o)-。[0化引。簇基(化rboxyir或。簇基（carbo巧r指-C00H或其盐。[0化9]。簇酸醋（Carbo巧1ester)"或。簇基醋（carbo巧ester)"指基团-C(0)0-烷基、-C(0)0-取代的烷基、-c(o)o-締基、-c(o)o-取代的締基、-c(o)o-烘基、-C(0)0-取代的烘基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-取代的芳基、-C(0)0-环烷基、-C(0)0-取代的环烷基、-c(o)o-环締基、-c(o)o-取代的环締基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-取代的杂芳基、-c(o)o-杂环基和-c(o)0-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0060]"(簇酸醋)氨基"指基团-NR47C(0)0-烷基、-nr47c(0)0-取代的烷基、-nr47c(0)0-締基、-NR"C(0)0-取代的締基、-NR"C(0)0-烘基、-NR"C(0)0-取代的烘基、-NR"C(0)0-芳基、-NR47C(0)0-取代的芳基、-nr47c(0)0-环烷基、-nr47c(0)0-取代的环烷基、-nr47c(0)0-环締基、-NR47C(0)0-取代的环締基、-NR47C(0)0-杂芳基、-NR"C(0)0-取代的杂芳基、-NR4化(0)0-杂环基和-NR47C(0)0-取代的杂环基，其中R47是烷基或氨，和其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0061]"(簇酸醋)氧基"指基团-o-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-取代的烷基、-o-c(o)o-締基、-o-c(o)o-取代的締基、-o-c(o)o-烘基、-〇-"〇)〇-取代的烘基、-〇-"〇)〇-芳基、-o-c(o)o-取代的芳基、-0-C(0)0-环烷基、-0-C(0)0-取代的环烷基、-0-"0)0-环締基、-0-C(0)0-取代的环締基、-0-C(0)0-杂芳基、-o-c(o)o-取代的杂芳基、-o-c(o)o-杂环基和-o-c(o)o-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0062]如本文所用的"组合物"意指活性剂，例如如本文公开的化合物和载体(惰性的或活性的）。载体可W是，但不限于，固体例如珠或树脂，或液体，例如憐酸盐缓冲盐水。[0063]组合"给药或治疗指给予两种药物，W使它们的药理学作用同时表现。组合不需要同时或基本上同时给药，尽管组合可包括运样的给药。[0064]。氯基"指基团-CN。[0065]"环烷基"指从3至10个碳原子的、具有单环或多个环的环烷基，其包括稠环、桥环和螺环系统。稠环可W是芳环，条件是非芳基部分连接于分子的其余部分。合适的环烷基的实例包括，例如，金刚烷基、环丙基、环下基、环戊基和环辛基。[0066]"环締基"指3-10个碳原子的、具有单环或多个环并具有至少一个〉C=C<环不饱和且优选1-2个乂=C<环不饱和位点的非芳族环烷基。[0067]"取代的环烷基"和"取代的环締基"指具有1-5个或优选1-3个取代基的环烷基或环締基，所述取代基选自氧代、硫代、烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基横酷基、氨基横酷基氧基、氨基横酷基氨基、脉基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋)氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环締基、取代的环締基、环締基氧基、取代的环締基氧基、环締基硫基、取代的环締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、径基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S化H、取代的横酷基、取代的横酷基氧基、硫代酷基、硫径基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。[0068]。环烷基氧基"指-0-环烷基。[0069]"取代的环烷基氧基"指-0-(取代的环烷基）。[0070]。环烷基硫基"指-S-环烷基。[0071]"取代的环烷基硫基"指-S-(取代的环烷基）。[0072]。环締基氧基"指-0-环締基。[0073]"取代的环締基氧基"指-0-(取代的环締基）。[0074]。环締基硫基"指-S-环締基。[0075]"取代的环締基硫基"指-S-(取代的环締基）。[0076]。脈堂'指基团-N肥(=NH)N出。[0077]"取代的脈堂'指-NR53C(=NR53)N(R53)2,其中各个R53独立地为选自氨、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基，和两个连接于共同的脈基氮原子的R53基团任选地与其结合的氮连接在一起，形成杂环基或取代的杂环基，条件是至少一个R53不是氨，且其中所述取代基如本文所定义。[0078]"面代"或"面素'指氣、氯、漠和舰。[0079]1径基(Hy化〇巧)"或"径基化y化〇巧1)"指基团-OH。[0080]"杂芳基"指环中具有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。运样的杂芳基可具有单环(例如，化晚基或巧喃基)或多个稠合的环(例如，吗I嗦基或苯并嚷吩基），其中稠合的环可W是或可W不是芳族的和/或含有杂原子，条件是连接点通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化，W提供N氧化物(N^O)、亚横酷基或横酷基部分。某些非限制性实例包括化晚基、邮咯基、吗I噪基、嚷吩基、嗯挫基、嚷挫基和巧喃基。[0081]"取代的杂芳基"指用1-5、优选1-3或更优选1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自对取代的芳基定义的取代基的相同基团。[0082]"杂芳基氧基"指-0-杂芳基。[0083]"取代的杂芳基氧基"指基团-0-(取代的杂芳基）。[0084]"杂芳基硫基"指基团-S-杂芳基。[0085]"取代的杂芳基硫基"指基团-S-(取代的杂芳基）。[0086]"杂环"或"杂环的"或"杂环烷基"或"杂环基"指具有1-10个环碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的环杂原子的饱和或部分饱和的（但不是芳族的）基团。杂环涵盖单环或多个稠合的环，包括稠环、桥环和螺环系统。在稠环系统中，一或多个环可W是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过非芳族环。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选被氧化W提供N氧化物、亚横酷基或横酷基部分。[0087]"取代的杂环"或"取代的杂环烷基"或"取代的杂环基"指用1-5个或优选1-3个如对取代的环烷基定义的相同取代基取代的杂环基。[0088]"杂环基氧基"指基团-0-杂环基。[0089]"取代的杂环基氧基"指基团-0-(取代的杂环基）。[0090]"杂环基硫基"指基团-S-杂环基。[0091]"取代的杂环基硫基"指基团-S-(取代的杂环基）。[0092]杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环下烧、化咯、巧喃、嚷吩、咪挫、化挫、化晚、化嗦、喀晚、化嗦、吗I嗦、异吗I噪、吗I噪、二氨吗I噪、吗I挫、嚷岭、哇嗦、异哇嘟、哇嘟、献嗦、糞基化晚(naphthyIpyridine)、哇喔嘟、哇挫嘟、增嘟、蝶晚、巧挫、巧嘟、菲晚、叮晚、菲咯嘟、异嚷挫、吩嗦、异嗯挫、吩嗯嗦、吩嚷嗦、咪挫烧、咪挫嘟、赃晚、赃嗦、二氨吗I噪、邻苯二甲酷亚胺、1，2，3，4-四氨异哇嘟、4，5，6，7-四氨苯并[b]嚷吩、嚷挫、嚷挫烧、嚷吩、苯并[b]嚷吩、吗P林基、硫代吗P林基(也称为硫吗P林基）、1,1二氧代硫代吗P林基、赃晚基、化咯烧和四氨巧喃基。[oow]。硝基"指基团-n〇2。[0094]"氧代"指原子(=0)。[OOM]亚苯基指二价的芳基环，其中环含有6个碳原子。[0096]取代的亚苯基指用1-4个、优选1-3个或更优选1-2个取代基取代的亚苯基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、烷氧基、取代的烷氧基、酷基、酷氨基、酷氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、氨基硫代幾基、氨基幾基氨基、氨基硫代幾基氨基、氨基幾基氧基、氨基横酷基、氨基横酷基氧基、氨基横酷基氨基、脉基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、簇基、簇酸醋、（簇酸醋）氨基、（簇酸醋)氧基、氯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、环締基、取代的环締基、环締基氧基、取代的环締基氧基、环締基硫基、取代的环締基硫基、脈基、取代的脈基、面素、径基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S化H、取代的横酷基、取代的横酷基氧基、硫代酷基、硫径基、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。[0097]"螺环烷基"和"螺环系统"指3-10个碳原子的、具有如用W下结构举例的螺连接(由为环的唯一共同成员的单原子形成的连接)的环烷基或杂环烷基环的二价环状基团：)[0098]。横酷基"指二价基团-S(0)2-。[0099]"取代的横酷基"指基团-S化-烷基、-S〇2-取代的烷基、-S〇2-締基、-S〇2-取代的締基、-S〇2-环烷基、-S〇2-取代的环烷基、-S〇2-环締基、-S〇2-取代的环締基、-S〇2-芳基、-S〇2-取代的芳基、-S〇2-杂芳基、-S〇2-取代的杂芳基、-S〇2-杂环基、-S〇2-取代的杂环基，其中烧基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。取代的横酷基包括基团例如甲基-S〇2-、苯基-S〇2-和4-甲基苯基-S化-。[0100]"取代的横酷基氧基"指基团-〇S〇2-烷基、-0S化-取代的烷基、-0S化-締基、-0S化-取代的締基、-0S化-环烷基、-0S化-取代的环烷基、-0S化-环締基、-0S化-取代的环締基、-〇S〇2-芳基、-0S化-取代的芳基、-0S化-杂芳基、-0S化-取代的杂芳基、-0S化-杂环基、-0S化-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0101]"硫代酷基"指基团H-C(s)-、烷基-c(s)-、取代的烷基-c(s)-、締基-c(s)-、取代的締基-c(s)-、烘基-c(s)-、取代的烘基-c(s)-、环烷基-c(s)-、取代的环烷基-c(s)-、环締基-c(s)-、取代的环締基-c(s)-、芳基-c(s)-、取代的芳基-c(s)-、杂芳基-c(s)-、取代的杂芳基-c(s)-、杂环基-c(s)-和取代的杂环基-c(s)-，其中烷基、取代的烷基、締基、取代的締基、烘基、取代的烘基、环烷基、取代的环烷基、环締基、取代的环締基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。[0102]"硫径基"指基团-SH。[0103]"硫代幾基"指二价基团-c(s)-，其相当于-c(=s)-。[0104]"硫代"指原子(=s)。[0105]"烷基硫基"指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。[0106]"取代的烷基硫基"指基团-S-(取代的烷基），其中取代的烷基如本文所定义。[0107]"任选被取代的"指选自该基团和该基团的取代的形式的基团。取代的基团如本文所定义。在一个实施方案中，取代基选自Ci-Cio或&-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、Cs-Cio芳基、C3-C巧烷基、C2-C10杂环基、C广Cio杂芳基、面素、硝基、氯基、-C02H或其&-C6烷基醋。[0108]"互变异构体"指质子的位置不同的化合物的交替形式，例如締醇-酬(enol-keto)和亚胺-締胺（imine-enamine)互变异构体，或含有连接于环-NH-部分和环=N-部分二者的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如化挫、咪挫、苯并咪挫、=挫和四挫。[0109]本文所述的"尿喀晚"具有下式："尿喀晚等排体"指尿喀晚的等排体，不包括尿喀晚或面素尿喀晚。面素尿喀晚如5-氣尿喀晚或含有其它面素的尿喀晚是本领域技术人员已知的。运样的部分提供尿喀晚的一些或所有的氨键受体-供体-受体性质和任选地提供尿喀晚的其它结构特征。技术人员通过阅读本文提供的运样的尿喀晚等排体的非限制性实例，将更加理解该术语的意义。[0110]如本文所用的，术语立体化学纯表示具有80%或更大重量的指定立体异构体和20%或更少重量的其它立体异构体的化合物。在进一步的实施方案中，式(1)、（11)或(III)的化合物具有90%或更大重量的所述立体异构体和10%或更少重量的其它立体异构体。在更进一步的实施方案中，式(1)、（11)或（III)的化合物具有95%或更大重量的所述立体异构体和5%或更少重量的其它立体异构体。在还更进一步的实施方案中，式(1)、（11)或（III)的化合物具有97%或更大重量的所述立体异构体和3%或更少重量的其它立体异构体。[0111]"药学上可接受的盐"指化合物的盐，所述盐适合于药物用途并衍生自本领域熟知的多种有机和无机反离子，且当化合物含有酸性官能团时，仅通过举例的方式，包括钢、钟、巧、儀、锭和四烷基锭;和当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氨漠酸盐、酒石酸盐、甲横酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐（见Stahl和Wermuth主编('HandbookofPharmaceuticallyAcceptableSalts,"(2002),VerlagHelveticaQiimicaActa,Ziirich,Switzerland),关于药用盐、它们的选择、制备和用途的讨论。[0112]-般来说，药学上可接受的盐为基本保留母体化合物的一种或多种所需药理学活性并适合于体内给药的那些盐。药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，通过举例的方式且不限于，氨面酸(例如，盐酸、氨漠酸、氨舰酸等）、硫酸、硝酸、憐酸等。[0113]适合于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括，通过举例的方式且不限于，乙酸、=氣乙酸、丙酸、己酸、环戊烧丙酸、乙醇酸、草酸、丙酬酸、乳酸、丙二酸、下二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、巧樣酸、栋桐酸、苯甲酸、3-(4-?基苯甲酯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基横酸(例如，甲烧横酸、乙烧横酸、1,2-乙烧-二横酸、2-径基乙烧横酸等）、芳基横酸（例如，苯横酸、4-氯苯横酸、2-糞横酸、4-甲苯横酸、精脑横酸等）、谷氨酸、径基糞甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。[0114]药学上可接受的盐还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱上金属离子或侣离子)或者被锭离子(例如，衍生自有机碱的锭离子，例如，乙醇胺、二乙醇胺、=乙醇胺、吗嘟、赃晚、二甲基胺、二乙胺、=乙胺和氨)替代所形成的盐。[0115]化合物的溶剂合物是与晶格内少于一个、一个或多于一个溶剂分子结晶的化合物的固体形式。可用于生成溶剂合物(例如药学上可接受的溶剂合物)的溶剂的几个实例包括但不限于水、一般而言的C1-C6醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、下醇，可任选被取代）、四氨巧喃、丙酬、乙二醇、丙二醇、乙酸、甲酸及其溶剂混合物。可有助于制备药学上可接受的溶剂合物的其它生物相容的溶剂是本领域已知的。另外，可添加多种有机和无机酸和碱W产生所需的溶剂合物。运样的酸和碱是本领域已知的。当溶剂是水时，溶剂合物可被称为水合物。在一些实施方案中，一个化合物分子可与0.1至5个溶剂分子，例如0.5个溶剂分子(半溶剂合物，例如半水合物）、1个溶剂分子(一溶剂合物、例如一水合物）和2个溶剂分子(二溶剂合物，例如二水合物)形成溶剂合物。[0116]"有效量"是足W实现有益或预期的结果的量。有效量可W-次或多次给药、施用或剂量给予。运样的递送取决于许多变量，包括要使用的各个剂量单位的时间段、治疗剂的生物利用度、给药途径等。然而，要理解，用于任何具体受试者的本文公开的治疗剂的特定剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、化合物的生物利用度、给药途径、动物的年龄及其体重、总体健康、性别、动物的饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重性和给药形式。一般来说，人们将需要给予一定量的化合物，其有效获得与在体内发现是有效的浓度相称的血清水平。运些考虑，W及有效的制剂和给药程序是本领域熟知的并在标准教科书中有描述。与该定义一致并如本文所用的，术语"治疗有效量"是运样的量，其足W治疗特定的病症或疾病，或者备选地，足W获得药理学反应例如抑制脱氧尿巧=憐酸酶。[0117]如本文所用的，"医治"或"治疗"患者的疾病是指（1)防止症状或疾病在易感或仍未显示出疾病症状的动物中发生；（2)抑制疾病或阻止其发展;或(3)改善疾病或疾病的症状，或使其消退。如本领域所理解的，"治疗"是获得有益或所需结果，包括临床结果的一种途径。为了运种技术的目的，有益或所需结果可包括但不限于W下的一项或多项:一种或多种症状的缓解或改善;病况(包括疾病)程度的减少;病况(包括疾病）的稳定（即，不恶化）状态;病况(包括疾病）的延迟或减缓;病况(包括疾病）的进展、改善或减轻;状态和消除(部分或全部），无论是可检测的还是不可检测的。[0118]"脱氧尿巧=憐酸酶"意思是W下被认为是同义词的任一个："脱氧尿巧=憐酸核巧酸水解酶"、"脱氧尿巧S憐酸焦憐酸酶"、"加TP核巧酸水解酶"、"dUTP焦憐酸酶"和其它对脱氧尿巧S憐酸酶的等同命名。在一个方面，脱氧尿巧S憐酸酶意指DUT-N和DUT-M。在其它方面，其仅仅是DUT-N，或作为选择，仅仅是DUT-M。关于脱氧尿巧S憐酸酶的氨基酸和编码序列是本领域已知的并公开于美国专利号5,962,246中。表达和筛选所述酶的表达水平的方法公开于美国专利号5,962,246和Ladner等(美国专利公布号2011/0212467A1)中。[0119]"DUT-N"意指脱氧尿巧S憐酸酶的核形式。[0120]"DUT-M"意指脱氧尿巧S憐酸酶的线粒体或胞浆形式。[0121]"脱氧尿巧=憐酸酶-导向疗法"意指祀向脱氧尿巧=憐酸酶途径的治疗剂，例如，在癌症的情况下，如TS-导向疗法和氣喀晚（例如5-FU)、培美曲塞(Alimta?)、卡培他滨(Xeloda?)、S-1和抗叶酸剂(例如甲氨蝶岭)及其化学等效物。非限制性实例包括5-氣尿喀晚（5-FU)、TS-导向疗法和基于5-即的辅助疗法。组合疗法可包括改变核巧酸池和/或使免疫细胞或病毒对脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂敏感的任何干预，如技术人员所熟知的。对于类风湿性关节炎，例如，所述组合可W是与二氨叶酸还原酶(DHFR)抑制剂例如甲氨蝶岭的组厶1=1〇[0122]5-氣尿喀晚巧-FU)属于称为基于喀晚的抗代谢剂的治疗药物家族。它是喀晚类似物，其被转化为不同的细胞毒性代谢物，然后渗入DNA和RNA中，由此诱导细胞周期阻滞和细胞调亡。化学等效物是导致DNA复制中断的喀晚类似物。化学等效物抑制S期的细胞周期进展，导致细胞周期中断和随后的细胞调亡。5-即的等效物包括其前药、类似物和衍生物，例如5脱氧-5-氣尿巧（脱氧氣尿巧（doxifluoroidine))、1-四氨巧喃基-5-氣尿喀晚(的〇脚化'）、卡培他滨^61〇(1曰@)、5-1(]\1815-247616，由替加氣和两种调节剂巧-氯-2,4-二美圣基化晚和氧嗦酸钟（口〇1曰33；[111110义0]1曰16))组成）、雷替曲塞（1：01]111(16义）、诺拉曲塞(Thymitaq，AG337)、LY231514和ZD9331，如例如在化pamicheal(1999)TheOncologist4:478-487中所述。[0123]"基于5-即的辅助疗法"指单独的5-即，或者作为选择，5-即与其它治疗的组合，所述其它治疗包括，但不限于福射、甲基-CCNU、亚叶酸、奥沙利销、伊立替康、丝裂霉素、阿糖胞巧、左旋咪挫。特定的治疗辅助方案在本领域已知为F0LF0X、TOLF0X4、F0LFIRI、M0F(司莫司汀（甲基-CCNU)、长春新碱（Oncovin?)和5-FU)。对于运些疗法的综述见Beaven和Gol化erg(2006)Oncology20(5):461-470。运样的实例是有效量的5-即和亚叶酸。可W加入其它化学治疗剂，例如，奥沙利销或伊立替康。[0124]卡培他滨是(5-即)的前药，其经肿瘤-特异性酶巧nPase，在3个酶促步骤途径和两个中间代谢物(5'-脱氧-5-氣胞晚(5'-DFCR)和5'-脱氧-5-氣尿巧(5'-DFUR))后转化为其活性形式。卡培他滨由RocheW商品名Xeloda?销售。[01巧]亚叶酸化eucovorin)(亚叶酸(Folinicacid))是用于癌症疗法的辅助药。它用于与5-RJ的增效组合，W改进化学治疗剂的效果。不受理论的束缚，加入亚叶酸被认为通过抑制胸巧酸合酶提高5-RJ的效果。其已被用作解毒剂W保护正常细胞避免高剂量的抗癌药甲氨蝶岭并增加氣尿喀晚（5-FU)和替加氣-尿喀晚的抗肿瘤效果。它也被称为巧胶因子(citrovorumfactor)和亚叶酸巧(Wellcovorin)。运种化合物具有化学命名:L-谷氨酸N[4[[(2-氨基-5-甲酯基1，4,5,6,7,8六氨4氧代6-蝶晚基）甲基]氨基]苯甲酯]，巧盐（1:1)。[0126]"奥沙利销"化loxatin)是在与顺销和卡销相同的家族中的基于销的化学治疗药物。它通常在称为F0LF0X的组合中与氣尿喀晚和亚叶酸组合给予，用于治疗结肠直肠癌。与顺销比较，为改进的抗肿瘤活性，两个胺基团被环己二胺替代。氯配体被从草酸衍生的草酸二配位基(oxalatobidentate)替代，W改进水溶性。奥沙利销的等效物是本领域已知的并包括但不限于顺销、卡销、aroplatin、洛销、奈达销和JM-216(见McKeage等（1997)J.Clin.Oncol.201:1232-1237;和一般地，化emotherapyforGynecologicalNeoplasm,Curr.TherapyandNovelApproaches，在theSeriesBasicandClinicalOncology,Angioli等主编2004中）。[0127]"FOLFOr是一类用来治疗癌症的组合疗法的缩写。该疗法包括5-即、奥沙利销和亚叶酸。"F0LFIRI"是一类用来治疗癌症的组合疗法的缩写并包括5-FU、亚叶酸和伊立替康，或者基本由5-FU、亚叶酸和伊立替康组成，或者进一步由5-FU、亚叶酸和伊立替康组成。关于运些治疗的信息可在国家癌症研究院网站，cancer.gov获得，上次访问在2008年1月16曰。[0128]伊立替康(CPT-ll)WCamptosar的商品名售出。它是生物碱喜树碱的半-合成类似物，其经水解激活为SN-38并祀向拓扑异构酶I。化学等效物是抑制拓扑异构酶巧邮NA的相互作用，W形成催化活性拓扑异构酶I-DNA复合物的那些。化学等效物抑制G2-M期的细胞周期进展，导致细胞增殖中断。[0129]术语"辅助"疗法指在手术切除肿瘤后，给予患者疗法或化学治疗方案。通常给予辅助疗法W最大限度地减少或防止可能的癌症复发。或者，"新辅助"疗法指在手术前给予疗法或化学治疗方案，通常试图在外科手术程序之前缩小肿瘤，W尽量减少在手术期间切除的组织的范围。[0130]短语"一线"或"二线"或线"等，指患者接受的治疗顺序。一线治疗方案是首先给予的治疗，而二线或=线疗法是分别在一线疗法后或二线疗法后给予的。国家癌症研究院定义一线疗法为"对疾病或病况的首选治疗"。在癌症患者中，主要治疗可W是手术、化学疗法、福射疗法，或运些疗法的组合。一线疗法对本领域专业技术人员而言，也称为主要疗法和主要治疗。见国家癌症研究院网站如WWW.cancer.gov.上次访问在2008年5月1日。通常地，由于患者未显示出对一线疗法的积极的临床或亚临床响应或一线疗法已经停止，则给予患者随后的化学治疗方案。[0131]如本文所用的，术语"抗叶酸剂"意指削弱叶酸的功能的药物或生物制剂，例如，抑制代谢物（即为正常代谢一部分的另一种化合物）的使用的抗代谢药物。在癌症治疗中，抗代谢药物干扰DNA生产，因而干扰细胞分裂和肿瘤生长。运些药物的非限制性实例有二氨叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶岭、氨基蝶岭和培美曲塞;胸巧酸合酶抑制剂，例如雷替曲塞或培美曲塞;基于嚷岭的，即腺巧脱氨酶抑制剂，例如喷司他下，硫代嚷岭，如硫代鸟嚷岭和琉嚷岭，面素/核糖核巧酸还原酶抑制剂，例如克拉屈滨、氯法拉滨、氣达拉滨，或鸟嚷岭/鸟巧:硫代嚷岭，如硫鸟嚷岭;或基于喀晚的，即胞喀晚/胞巧:低甲基化剂，例如阿扎胞巧和地西他滨，DNA聚合酶抑制剂，例如阿糖胞巧，核糖核巧酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨，或胸腺喀晚/胸巧:胸巧酸合酶抑制剂，例如氣尿喀晚(5-FU)。[0132]在一个方面，术语"化学等效物"意指化学物选择性地与其祀蛋白、DNA、RNA或其片段相互作用的能力，如通过灭活祀蛋白，使化学物渗入DNA或RNA中或其它合适的方法所测定的。化学等效物包括，但不限于，具有相同或相似生物学活性的那些，并包括但不限于其药学上可接受的盐、和/或其溶剂合物或其混合物，其与参照化学物相同的祀蛋白、DNA或RNA相互作用和/或将它们灭活。[0133]术语"寡核巧酸"或"多核巧酸"或其"部分"或"片段"指用于PCR或各种杂交程序W鉴定或扩增mRNA或DNA分子的相同或相关部分的足够长的一段多核巧酸残基。本发明的多核巧酸组合物包括RNA、cDNA、基因组DNA、合成的形式和混合的聚合物(有义链和反义链二者），并可W经化学或生物化学修饰或可含有非-天然或衍生的核巧酸碱基，如将为本领域技术人员所容易地理解的。运样的修饰包括，例如，标记、甲基化、用类似物取代一个或多个天然存在的核巧酸、核巧酸间（internuc1eotide)的修饰例如不带电的连键(例如，甲基麟酸醋、憐酸^醋、氨基憐酸醋(911039110曰1]11(1曰163)、氨基甲酸醋等）、带电的连键(例如，硫代憐酸醋（phosphorothioates)、二硫代憐酸醋（phosphorodithioates)等）、侧链(pendent)部分(例如，多肤）、嵌入剂(例如，叮晚、补骨脂素(psoralen)等）、馨合剂、烧化剂和修饰的连键(例如，a异头核酸等）。还包括在其经由氨键和其它化学相互作用结合指定的序列的能力方面模拟多核巧酸的合成分子。运样的分子是本领域已知的并包括，例如，其中肤键替代分子骨架中的憐酸醋键的那些。[0134]当遗传标记，例如，脱氧尿巧=憐酸酶的过度表达被用作筛选供本文描述的治疗的患者的基础时，在治疗之前和/或治疗期间测定遗传标记，和获得的值由临床医师用于评价W下的任何一项：（a)最初接受治疗的个体的很可能或可能的适宜性；（b)最初接受治疗的个体的很可能或可能的不适宜性；（C)对治疗的反应性；（d)继续接受治疗的个体的很可能或可能的适宜性；（e)继续接受治疗的个体的很可能或可能的不适宜性；（f)调节剂量；（g)预测临床利益的可能性;或化）毒性。如本领域技术人员充分理解的，在临床环境中的遗传标记的测量是一个明确的指示，即该参数被用作本文描述的治疗给予的开始、继续、调节和/或停止的基础。[0135]"癌症"在医学上已知为恶性肿瘤，是一大组设及不受调节的细胞生长的疾病。在癌症中，细胞不受控制地分裂和生长，形成恶性肿瘤，并侵入附近的身体部分。非限制性实例包括结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌、头和颈癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、胆囊癌或膜腺癌或白血病。[0136]W下是本公开的非限制性的方面。[0137]化合物在一个实施方案中，本文提供了式(I)化合物，该化合物为式(III)化合物：巧喀晚等排体：各V独立为0或S，Ri堪氨、面素、R"或-O-RU，其中R"是。-C6烷基、C2-C6締基或C2-C6烘基，任选被1-3个径基、氣、氯和氨基取代基取代，r是1、2或3，yi墙0、S、SO、S〇2、NH或NRis，或者l1连接于Y"，Y"为氮原子；Ris是C广C6烷基，任选被1-3个C广C6烷氧基、径基、氨基和氧代基团取代，Li-是載yi是c也、o、s，xW是NH、NC〇2R2〇、0、-CO-、-CO-畑-或CH2，R2墙C广C6烷基，任选被1-3个Cs-Cio芳基取代，u是0、1、2、3或4，RZ是径基或氨，RW是Ci-Cs烷基或氨，和亚苯基和杂亚芳基环任选被取代，2是用护和护*^基团取代的苯基或5或6元杂芳基，其中护和护<^相对于彼此位于1、2位，R6是氨、任选被取代的Ci-Cs烷氧基或面素，和R60是-〇r7或-NHR7r?，R7是任选被取代的Ci-Cio烷基、任选被取代的C2-C6締基、任选被取代的C2-C6烘基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C3-C10杂芳基、任选被取代的C3-C10杂环基或任选被取代的苯基，和R?是氨或护。[0138]在一个实施方案中，各V是0。在另一个实施方案中，各V是S。在另一个实施方案中，XiD是NH。在另一个实施方案中，XiD是NC02RW。在另一个实施方案中，XiD是0。在另一个实施方案中，XW是-C0-。在另一个实施方案中，XW是-C0-NH-。在另一个实施方案中，XW是C也。[0139]在另一个实施方案中，尿喀晚等排体是：、5〇2、畑或顺15。[014(方案中，尿喀晚等排体是：[014'方案中，yi墙0。在另一个实施方案中，yi墙NH。[014：方案中，尿喀晚等排体是：[0143]在另一个实施方案中，Rii是氨。在另一个实施方案中，Rii是C1-C6烷基、C2-C6締基或C2-C6烘基，任选被1-3个径基、氣、氯和氨基取代基取代。在另一个实施方案中，Rii是甲基。在另一个实施方案中，Ri是非氨取代基，r是1。在另一个实施方案中，Ri是非氨取代基，r是2。在另一个实施方案中，Ri是非氨取代基，r是3。[0144]在另一个实施方案中，-W-X-Y-是-CH2-X-S02-NH-畑（rY)-;-CH2-X-S〇2-NH-C(RY)2-;或-CH2-X-B-CH2CRZRW-，X是任选被取代的Ci-Cs亚烷基，其中亚烷基链中的亚甲基之一任选被0或S原子替代，W致X是任选被取代的亚烷基或任选被取代的杂亚烷基；B是任选被取代的C3-C10杂芳基；护和RW独立地为氨或&-C6烷基;和RZ是氨或径基。[0145]在一个实施方案中，B是含有至多3或4个选自氮、硫和氧的杂原子的5元杂芳基。在一个实施方案中，B是：〇[0146]在另一个实施方案中，-W-X-Y-或。是yi是c出、0或s，xi呀Pu如本文所定义，RZ是径基或氨，r是C广C6烷基或氨，亚苯基和杂亚芳基环任选被取代。[0147]在一些实施方案中，-W-X-Y-或Li是巍在一些实施方案中，-W-X-Y-或。是[014引在另一个实施方案中，R4是任选被取代的Cs-Cio芳基。在另一个实施方案中，R4是任选被取代的C2-C10杂环基。在另一个实施方案中，R4是任选被取代的Ci-Cio杂芳基。在另一个实施方案中，当Y是-。叫1-。1-时，Z是R4。[0149]在一些实施方案中，Z是用R6和RW基团取代的苯基或5或6元杂芳基，其中R6和RW相对于彼此位于1、2位，R6是氨、任选被取代的Ci-Cs烷氧基或面素，尺6*^是-01?7或-饥取嗦?，R7是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6締基、任选被取代的C2-C6烘基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C3-C10杂芳基、任选被取代的C3-C10杂环基或任选被取代的苯基，和R?是氨或护。[0150]在一処连施方塞中，Z或R4洗白：其中各个R6和R7独立地如W上任何方面或实施方案中所定义，各个R6哺R62独立地为N或CH，条件是R6哺R62的至少一个是N，各个R63独立地为NR?、S、0，和各个R64独立地为N或CH。[0151]在一些实施方案中，本文提供了下式的化合物：[01fH共了下式的化合物：其中可变部分如本文所定义，R8按照R7定义，且彼此独立。[0153]在另一实施方案中，Z是：R6是氨、任选被取代的Ci-C6烷氧基或面素，和R7是任选被取代的Cl-Cs烷基、任选被取代的C2-C6締基、任选被取代的C2-C6烘基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C3-C10杂芳基、任选被取代的C3-C10杂环基或任选被取代的苯基。[0154]在一个实施方案中，R6是氨。在一个实施方案中，R6是面素。在另一个实施方案中，R6是氣。在一个实施方案中，R6是Ci-Cs烷氧基。在一个实施方案中，R6是用1-3个氣基团取代的Ci-Cs烷氧基。在一些实施方案中，R6是氨、F、Cl、0Me或0C的。[0155]在一个实施方案中，护是用C3-C8环烷基、C2-C10杂环基或Ci-Cio杂芳基取代的Ci-Ce烷基。在一个实施方案中，R7勇[0156]在一个实施方案中，R?是用C3-C8环烷基、4-8元杂环基任选取代的Ci-Cs烷基，或护是用1-3个氣原子取代的C广C6烷基。[0157]在另一个连施方案中，R?是：其中t是1、2或3。在另一个实施方案中，t是1。在另一个实施方案中，t是2。在另一个实施方案中，t是3。[0158]在另一个实施方案中，环烷基是环丙基。在另一个实施方案中，环烷基是环下基。在另一个实施方案中，环烷基是环戊基。在另一个实施方案中，环烷基是环己基。在另一个实施方案中，R7是异下基。在另一个实施方案中，R7是新戊基。[0159]在另一个实施方案中，杂环基是：[0:施方案中，杂环基是：[0161]在另一个实施方案中，杂环基是：[0162肉是下式化合物：其中A选自：[0163肉是下式化合物：[0164肉是下式化合物：[0165肉是下式化合物：[0166f式化合物：其中Y"、Ri哺r如本文所定义；X"是畑、NC02R20、0、-CO-NH-或邸2;RW是由1-3个Cs-Cio芳基任选被取代的C广C6烷基；U是0、1、2、3或4;Rii是氨、Ci-Cs烷基、C2-C6締基或C2-C日烘基，其中各个烷基、締基和烘基被1-3个径基、氣、氯和氨基取代基任选取代;和r是1或2。[0167]在另一个实施方案中，XiD是C也。在另一个实施方案中，XiD是NH。在另一个实施方案中，XI墙-C0-NH-。在另一个实施方案中，U是1。在另一个实施方案中，U是2。在另一个实施方案中，U是3。[0168]在另一个实施方案中，本文提供了选自W下的化合物：''和及其非对映异构体或对映体。[0169]但凡适用，本文提供的化合物包括立体化学纯的或富集的单独的、分离的对映体和非对映异构体、互变异构体，及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。如本文所用的，术语立体化学纯表示具有80%或更大重量的指定立体异构体和20%或更少重量的其它立体异构体的化合物。在又一个方面，如本文描述的化合物具有90%或更大重量的指明的立体异构体和10%或更少重量的其它立体异构体。在更进一步的实施方案中，本公开内容的化合物具有95%或更大重量的指明的立体异构体和5%或更少重量的其它立体异构体。在还更进一步的实施方案中，化合物具有97%或更大重量的指明的立体异构体和3%或更少重量的其它立体异构体。任何一种或多种化合物可提供为组合物，例如其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的组合物。[0170]合成W下通用合成流程用来制备本文提供的化合物。例如，式I化合物如在W下反应流程中所示合成。[0171]其中如本文所定义，H是氨。一般来说，尿喀晚、尿喀晚等排体或面素尿喀晚用合适的碱例如下基裡，在溶剂例如四氨巧喃或二甲基甲酯胺中处理。A(-)阴离子通过A-H部分脱质子得到，也通过A-面素键与烷基裡进行面素交换来得到。然后使其与化合物B偶联，其中LG是离去基团例如面素、甲苯横酸醋或甲横酸醋，W提供式（I)化合物。在一些实施方案中，在尿喀晚、尿喀晚等排体、面素尿喀晚或-W-X-Y-Z部分中的NH、0H或运样的其它基团的保护是需要的。式（III)化合物也可W类似的方式合成。含有-NH-或N也基团的尿喀晚等排体也可按本领域技术人员熟知的还原性胺化来烷基化。[0172]本文提供的A-环取代的化合物如下所示和/或鉴于本公开的内容，按照本领域熟知的方法合成。也见，JournalofHetero巧clicQiemistry(2005)vol.42,#2P.201-207;JournaloftheAmericanChemistiTSociety(2009)vol.131,p.8196-8210;JournalofHeterocyclicChemistry(1994)vol.31,#2p.565-568;和JournalofMedicinalChemis化y(1994)vol.37，#13p.2059-2070,其各自通过引用结合到本文中。[0173]另外的-W-X-Y-Z部分公开于US2011/0082163;US2012/0225838;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55、2970-2980;Miyakoshi等，J.Med.Chem.(2012)55，2960-2969;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55(11)，pp5483-5496;和Miyakoshi等，J.Med.Chem.(2012)55(14)，pp6427-6437(其各自通过引用结合到本文中）并可与本文所公开的A部分一起使用。[0174]本文提供的运些和其它化合物按照本领域公认的方法，如需要时适当替换为市售可得的试剂来合成。例如，且不限于，合成某些其它化合物的方法描述于US2011/0082163;US2012/0225838;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55，2970-2980;MiyakosM等，J.Med.Chem.(2012)55、2960-2969;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55(11)，pp5483-5496;和Miyakoshi等，J.Med.化em.(2012)55(14)，pp6427-6437(各自见上述），所述方法可由技术人员在阅读本公开内容后和/或基于本领域熟知的合成方法进行修改，W制备本文提供的化合物。可用于运样的目的的保护去保护方法和保护基团是本领域熟知的，例如在Greene'sProtectiveGro叩SinOrganicSynthesis,第四版，Wil巧，2006或该书的后续版本中。[0175]在需要时，按照本领域已知的方法例如结晶、色谱、蒸馈等，从反应混合物分离化合物和中间体。化合物和中间体通过本领域已知的方法例如薄层色谱、核磁共振光谱、高效液相色谱等表征。如在本文详细描述的，化合物的外消旋或非对映异构体混合物可被分离或富集为对映体和非对映异构体并如本文所述测试和用于诊断或治疗。[0176]测试和使用本文提供的化合物的方法按照本领域公认的体外(无细胞）、离体或体内方法进行。例如，且不限于，某些用于测试和使用其它化合物的方法描述于US2011/0082163;US2012/0225838;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55，2970-2980;Miyakoshi等，J.Med.Chem.(2012)55,296〇-2969;Miyahara等，J.Med.Chem.(2012)55(11)，pp5483-5496;MiyakosM等，J.Med.Chem.(2012)55(14)，pp6427-6437(其各自通过引用结合到本文中），所述方法可由技术人员在阅读本公开内容后和/或基于本领域熟知的方法进行修改，W测试和使用本文提供的化合物。[0177]组合物组合物，包括包含本文描述的化合物的药用组合物，可通过常规混合、溶解、制粒、审U锭、研磨、乳化、包囊、包埋或冻干过程制备。组合物可W常规方式，使用有利于将本文提供的化合物加工成可在药学上使用的制剂的一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂配制。[0178]所述技术的化合物可经胃肠外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入）、口服、经鼻喷雾吸入、阴道、直肠、舌下、尿道(例如，尿道栓剂)给药或局部途径给药(例如，凝胶、软膏剂、霜剂、气雾剂等)并可W含有常规非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂、赋形剂和适合于各种给药途径的媒介的合适的剂量单位制剂配制(单独或一起）。[0179]在一个实施方案中，本公开设及包含如本文描述的化合物和载体的组合物。[0180]在另一个实施方案中，本公开设及包含如本文描述的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。[0181]在另一个实施方案中，本公开设及包含治疗有效量的如本文描述的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。[0182]用于给予化合物的药用组合物可方便地W剂量单位形式存在并可通过制药领域熟知的任何方法制备。药用组合物可，例如，通过使本文提供的化合物与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀地和紧密地混合，然后如果必要将产物成形为所需制剂来制备。在药用组合物中，本文提供的化合物W有效产生所需治疗效果的量包括在内。例如，本公开的药用组合物可采用事实上适合于任何给药方式的形式，包括例如，局部、经眼、口服、含服、经系统、经鼻、注射、输注、经皮、直肠和阴道，或适合于经吸入或吹入给予的形式。[0183]对于局部给药，化合物可配制为如本领域熟知的溶液剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂、混悬剂等。[0184]系统制剂包括经注射(例如，皮下、静脉内、输注、肌内、銷内或腹膜内注射)给药设计的那些W及为经皮、经粘膜、口服或肺部给药设计的那些。[0185]有用的可注射制剂包括本文提供的化合物在水性或油性媒介中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂。组合物还可含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的制剂可W单位剂型存在于例如安飯或多剂量容器中，并可含有加入的防腐剂。[0186]或者，可注射制剂可W粉末形式提供，其在使用前用合适的媒介，包括但不限于无菌无热源水、缓冲液和葡萄糖溶液重构。为此，本文提供的化合物可通过本领域已知的任何技术干燥，例如冷冻干燥，并在使用前重构。[0187]为了经粘膜给药，适于要渗透的屏障的渗透剂被用于制剂中。运样的渗透剂是本领域已知的。[0188]为了口服给药，药用组合物可采用例如，通过常规手段与药学上可接受的赋形剂制备的糖锭剂、片剂或胶囊剂的形式，所述赋形剂有，例如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙締化咯烧酬或径丙基甲基纤维素）；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或憐酸氨巧）；润滑剂(例如，硬脂酸儀、滑石粉或娃石）；崩解剂(例如，马铃馨淀粉或径基乙酸淀粉钢）；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钢）。片剂可通过本领域熟知的方法，用例如糖、薄膜或肠溶衣包衣。[0189]打算为口服使用的组合物可根据制备药用组合物领域已知的任何方法制备，且运样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，W提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的本文提供的化合物。运些赋形剂可W是例如，惰性稀释剂，例如碳酸巧、碳酸钢、乳糖、憐酸巧或憐酸钢;成粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或藻酸）；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶）；和润滑剂(例如，硬脂酸儀、硬脂酸或滑石粉）。片剂可W保持未包衣或它们可通过已知的技术包衣W延迟崩解和在胃肠道中的吸收，从而在一个较长的时期提供持续的作用。例如，可使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。它们还可通过技术人员熟知的技术包衣。该技术的药用组合物还可W水包油乳剂的形式呈现。[0190]用于口服给药的液体制剂可采取例如，馳剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或它们可作为在使用前用水或其它合适的媒介构成的干燥产品呈现。运样的液体制剂可通过常规手段，用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氨化食用油）；乳化剂（例如，卵憐脂或阿拉伯树胶）；非水性媒介（例如，杏仁油、油醋、乙醇、cremo曲ore?或分级植物油）；和防腐剂(例如，对径基苯甲酸甲醋或对径基苯甲酸丙醋或山梨酸)制备。如适当时，制剂还可含有缓冲盐、防腐剂、矫味剂、着色剂和甜味剂。[0191]化合物制备药物的用途本发明的化合物和组合物还可用于制备治疗如本文所述的多种病理的药物。制备组合物药物的方法和技术是本领域已知的。仅仅为了举例说明的目的，本文详述了药物制剂和递送途径。[0192]因此，本领域技术人员应容易地意识到，上述的任何一种或多种组合物，包括许多特定的实施方案，可通过应用标准药物制备程序，用来制备治疗本文描述的许多病症的药物。运样的药物可通过使用制药领域已知的递送方法递送给受试者。[0193]方法和治疗本文所公开的组合物和化合物可用于抑制脱氧尿巧=憐酸酶或提高脱氧尿巧=憐酸酶-导向疗法的效果，或者还进一步逆转对脱氧尿巧=憐酸酶治疗的抗性的方法中。所述方法包括使脱氧尿巧=憐酸酶与有效量的如本文公开的化合物或组合物接触，或者基本由运样的接触组成，或者进一步由运样的接触组成。在一个实施方案中，所述方法还包括使脱氧尿巧=憐酸酶与有效量的脱氧尿巧=憐酸酶-导向疗法接触，或者还基本由运样的接触组成，或者还进一步由运样的接触组成。在一个方面，脱氧尿巧=憐酸酶-导向疗法的接触在与本公开内容的化合物或组合物接触之前、同时或之后进行。[0194]本领域技术人员还可通过在无细胞系统中使化合物或组合与纯化或重组的脱氧尿巧=憐酸酶接触，确定是否化合物或组合在体外抑制脱氧尿巧=憐酸酶。纯化或重组的脱氧尿巧S憐酸酶可来自任何物种，例如，猿、犬科动物、牛科动物、绵羊科动物、大鼠、小鼠或人。在一个方面，脱氧尿巧S憐酸酶是DUT-N或DUT-M。脱氧尿巧S憐酸酶同工型的分离、表征和表达公开于美国专利号5,962,246中且是本领域已知的。[0195]所述接触可在无细胞的体外或用细胞离体或在细胞培养中进行。当在体外或离体进行时，化合物、组合物或药剂可直接加入到酶溶液中或加入到细胞培养基中。当在体外或离体实施时，所述方法可用来在给予动物或人类患者之前筛选新的组合疗法、制剂或治疗方案。量化抑制作用的方法是本领域已知的，见美国专利公布号2010/0075924和2011/0212467和美国专利号7，601，702。例如，可将固定剂量的脱氧尿巧=憐酸酶导向疗法(例如，5-FU或培美曲塞)加入到系统中并将变化量的化合物随后加入到系统中。或者，固定剂量的本发明化合物可加入到系统中，而变化量的脱氧尿巧S憐酸酶导向疗法(例如，5-FU或培美曲塞)化合物可随后加入到系统中。[0196]在一个方面，接触是要接触的离体和细胞或组织过度表达脱氧尿巧=憐酸酶。运些细胞可在对患者给药之前从患者分离或可从保藏处例如美国典型培养物保藏中屯、(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)购得。已知过度表达脱氧尿巧S憐酸酶的动物(例如，犬科动物、马科动物、牛科动物、猫科动物、绵羊科动物、小鼠、大鼠或猿)和人细胞的非限制性实例包括(不限于）癌细胞，例如结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、头和颈癌、乳腺癌、胃癌或肺癌。癌症可W是转移的或非-转移的。量化抑制作用的方法是本领域已知的，见美国专利公布号2010/0075924和2011/0212467和美国专利号7,601,702和Wilson等(2012)Mol.CancerTher.11:616-628。[0197]当在患者例如动物或人体内实施时，化合物、组合物或药剂W有效的量，通过合适的给药途径给予，如由治疗临床医师考虑患者、疾病和其它因素而确定。当在非-人动物，例如，适宜的小鼠模型中实施时，所述方法可被用来在对人类患者给药之前，筛选新的组合疗法、制剂或治疗方案。[0198]本公开内容还提供疾病的治疗方法，所述疾病的治疗受脱氧尿巧=憐酸酶的表达阻碍，该方法包括给予需要此种治疗的患者有效量的本公开内容的化合物或组合物，或者基本由给予有效量的本公开内容的化合物或组合物组成，或者进一步由给予有效量的本公开内容的化合物或组合物组成，从而治疗所述疾病。在一个方面，方法还包括从患者分离细胞或组织样品和对脱氧尿巧=憐酸酶的表达水平进行筛选，其中与对照样品相比，样品中脱氧尿巧=憐酸酶的过度表达用作选择适合于所述方法和治疗的患者的基础。量化脱氧尿巧=憐酸酶的方法是本领域已知的。有效的量将随患者、患者的疾病和总体健康而变化并由治疗临床医师确定。量化抑制作用的方法是本领域已知的，见美国专利公布号2010/0075924和2011/0212467和美国专利号7,601,702和Wilson等（2012)Mol.CancerTher.11:616-628。如果患者样品显示脱氧尿巧S憐酸酶的过度表达，则将所述疗法给予患者。如果患者样品未显示过度表达，则选择替换的疗法。在整个治疗过程中可重复筛选，作为监测疗法和/或剂量方案的手段。[0199]为实施该方法，样品是含有肿瘤组织、邻近所述肿瘤的正常组织、所述肿瘤远端的正常组织或外周血淋己细胞的患者样品。在又一个方面，要治疗的患者或患者群体还是首次接受治疗（treatmentnaive)的。[0200]在一个方面，所述方法还需要从待治疗的患者分离含有标记的样品。可W想象本领域技术人员将能够在将来的某个时候，在原位分析和鉴定标记。因此，在一个方面，本申请的发明并不限于需要在分析前分离患者样品。[0201]运些方法也不受用来鉴定脱氧尿巧=憐酸酶或其它相关的酶或标记的表达水平的技术的限制。合适的方法包括但不限于使用杂交探针、抗体、用于PCR分析的引物和用于高通量分析的基因忍片、载玻片和软件。另外的标记可被测定并用作阴性对照。[0202]在一个方面，受试者或患者是动物或人类患者。动物的非限制性实例包括猫科动物、犬科动物、牛科动物、马科动物、绵羊科动物、小鼠、大鼠或猿。[0203]其中治疗受脱氧尿巧=憐酸酶的表达阻碍的疾病包括（不限于）癌症、病毒性感染、细菌性感染或自身免疫性病症。例如，在类风湿性关节炎、炎性肠道疾病或其它自身免疫性病症中，脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂可与抗叶酸剂或氣喀晚或其它胸巧酸合酶和二氨叶酸还原酶抑制剂组合使用；寄生虫、病毒或细菌性感染可类似地使用包括脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂的组合疗法治疗。癌症的非限制性实例包括结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、头和颈癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌或白血病。癌症可W是转移的或非-转移的。[0204]在一个方面，化合物或组合物作为W下的一种或多种疗法给予:一线疗法，或者作为选择，给予脱氧尿巧=憐酸酶-导向疗法的二线疗法、=线疗法或四线或随后更多线的疗法。脱氧尿巧=憐酸酶-导向疗法的非限制性实例包括抗代谢药物或氣喀晚疗法或基于5-FU的辅助疗法或其各自的等效物，例如5-即、替加氣、吉美喀晚、奥替拉西钟、卡培他滨、5-氣-2脱氧尿巧、甲氨蝶岭或培美曲塞或其各自的等效物。[0205]本文提供的某些化合物证实相当大的，例如，5-100%的脱氧尿巧=憐酸酶抑制作用，在本文W下描述的和/或技术人员已知的条件下，与例如W下的阳性对照比较的抑制脱氧尿巧=憐酸酶的能力：[0206]药剂盒本文描述的化合物和组合物可在药剂盒中提供。药剂盒还可包含另外的脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂和任选的使用说明书。在又一方面，试剂盒含有试剂和进行筛选W鉴定对上述疗法更易响应的患者的操作说明书。[0207]筛选测定本发明还提供鉴定已知的和新的化合物和组合的潜在治疗剂的筛选测定。例如，本领域技术人员也可通过使化合物或组合与纯化的或重组的脱氧尿巧=憐酸酶在无细胞系统中接触，确定是否化合物或组合在体外抑制脱氧尿巧=憐酸酶。纯化的或重组脱氧尿巧=憐酸酶可来自任何物种，例如，猿、犬科动物、牛科动物、绵羊科动物、大鼠、小鼠或人。在一个方面，脱氧尿巧S憐酸酶是DUT-N或DUT-M。脱氧尿巧S憐酸酶同工型的分离、表征和表达公开于美国专利号5,962,246中并且是本领域已知的。[0208]接触可在无细胞的体外或用细胞离体或在细胞培养中进行。当在体外或离体进行时，化合物、组合物或试剂可直接加入到酶溶液或加入到细胞培养基中。当在体外或离体实施时，所述方法可用来在给予动物或人类患者之前筛选新的组合疗法、制剂或治疗方案。量化抑制作用的方法是本领域已知的，见美国专利公布号2010/0075924和2011/0212467和美国专利号7，601，702。例如，可将固定剂量的脱氧尿巧S憐酸酶导向疗法(例如，5-即或培美曲塞)加入到系统中并将变化量的化合物随后加入到系统中。或者，固定剂量的本发明化合物可加入到系统中，而变化量的脱氧尿巧S憐酸酶导向疗法(例如，5-FU或培美曲塞)化合物可随后加入到系统中。[0209]在另一方面，测定需要使包含合适的细胞或组织的第一样品（"对照样品")与有效量的本发明组合物和任选的脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂接触，和使合适的细胞或组织的第二样品（"试验样品"）与要测定的药剂和任选的脱氧尿巧=憐酸酶抑制剂接触。在一个方面，细胞或组织过度表达脱氧尿巧=憐酸酶。测定第一和第二细胞样品的生长抑制作用。如果第二样品的生长抑制作用与第一样品的基本相同或大于第一样品，则该药剂是用于该疗法的有效药物。在一个方面，细胞生长的基本相同或更大的抑制作用是少于约1%，或者可选择地少于约5%或者可选择地少于约10%，或者可选择地大于约10%，或者可选择地大于约20%，或者可选择地大于约50%，或者可选择地大于约90%的差别。接触可W是在体外或体内。用于确定细胞生长的抑制作用的手段是本领域熟知的。[0210]在又一个方面，试验药剂与细胞或组织的第=样品接触，第=样品包含与对照(或者不过度表达脱氧尿巧=憐酸酶的细胞)和试验样品对应的正常细胞或组织，并选择治疗细胞或组织的第二样品，但不有害地影响第=样品的药剂。为了本文描述的测定目的，在本文描述合适的细胞或组织，例如如本文所述的癌症或其它疾病。运样的实例包括，但不限于由活组织检查、血液、乳腺细胞、结肠细胞获得的癌细胞或组织。[0211]试验组合物的效果使用本领域已知的方法确定，该方法包括，但不限于细胞成活力测定或细胞调亡评价。[0212]在又一方面，测定需要至少两种细胞类型，第一种是合适的对照细胞。[0213]测定也可用来预测是否受试者将适合用本公开治疗，通过将组合物递送给含有待治疗的细胞的样品并测定随着病理变化的治疗或用于筛选新的药物和组合。在一个方面，细胞或组织经活组织检查从受试者或患者获得。通过提供至少一种本发明的组合物和使用说明书，【申请人】提供用于确定是否病理细胞或患者将适合用该疗法治疗的药剂盒。[0214]试验细胞可在小的多孔测定板上生长并被用来检测试验化合物的生物学活性。为了本发明的目的，成功的候选药物将阻止病原体的生长或杀死病原体，但留下对照细胞类型未受伤害。[0215]包括W下实施例W显示本公开内容的一些实施方案。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应该意识到可在所公开的特定实施方案中进行许多变化，并在不背离本发明的精神和范围下仍获得相似或类似的结果。脚引实施例1化合物的合成关键中间体I(S)-1-叠氮基-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-氣苯基)下-2-醇关键中间体I根据文献数据(J.Med.化em.2012,仿，6427)制备。[0217]通用程序A:用LiHMDS烷基化于-40°C，将双(S甲基甲娃烷基)氨基裡1M的四氨巧喃（38.9mmol,38.9mL，2.2eq)溶液逐滴加入戊二酷亚胺(2.0g，17.7mmol,1.0eq)的四氨巧喃（30血)溶液中。立即加入舰烧巧3.1mmol,3.0eq)。于-40°C15分钟后，使混合物升溫并于室溫下揽拌该混合物18小时。用氯化锭的饱和溶液（10mU巧灭反应，含水相用二氯甲烧(3X20mU萃取。合并的有机相经硫酸儀干燥，过滤和在减压下蒸发。残留物经快速色谱，使用环己烧和乙酸乙醋（100/0至0/100)纯化，得到期望的化合物。[0218]通用程序B:用LDA烷基化于(TU，将二井内巷黃巷弹;^M仕凹a巧峭/厌婉/台巷本W8.9mmoi,ly.bmL,eq)中的溶液逐滴加入戊二酷亚胺(2.0g，17.7mmol,1.0eq)的四氨巧喃(30mU溶液中。立即加入舰烧(53.1mmol,3.0eq)。于0°C15分钟后，使混合物升溫，然后于室溫下揽拌18小时。反应用水（10mL)巧灭和含水相用二氯甲烧(3X20mL)萃取。合并的有机相经硫酸儀干燥，过滤和在减压下蒸发。残留物经快速色谱，使用环己烧和乙酸乙醋（100/0至0/100)纯化，得到期望的化合物。[0219]通用程序C:还原性胺化向氨基化合物化C1盐）（1.0eq)的甲醇（10mU溶液中加入氨在甲醇(3.0eq)中的7N溶液。将该混合物于室溫下揽拌15分钟并加入乙酸直至抑=5。加入醒（1.0eq)和氯基棚氨化钢(3.0eq)并于室溫下揽拌该混合物18小时。用碳酸氨钢饱和溶液（10mU小屯、地巧灭反应混合物。含水相用乙酸乙醋（3X15mU萃取。合并的有机相经硫酸儀干燥，过滤和在减压下蒸发。残留物经快速色谱，使用环己烧和乙酸乙醋（100/0至0/100)纯化，得到期望的化合物。[0220]通用程序D:"点击化学(clickchemistry)"向用氣气脱气的烘基化合物(1.0eq)和关键中间体I(1.0eq)的二嗯烧(10mU溶液中加入氯（1,5-环辛二締）（五甲基环戊二締基)钉II(0.1eq)。将反应混合物于80°C揽拌3小时。冷却后，在真空下蒸发反应混合物且残留物被吸收于硅胶上，经使用环己烧和乙酸乙醋（100/0至0/100)的快速色谱纯化，得到期望的化合物。[0221]实施例1A:2-(4-{3-[(S)-2-(3-环丙基甲氧基-4-氣-苯基)-2-径基-下基]-3H-[1，2,3]S挫-4-基}-下基)-吗嘟-3,5-二酬步骤1:根据通用程序A，用吗嘟-3,5-二酬(300mg,2.6mmol)和6-舰-1-己烘（1.0血，7.8mmol)制备2-己-5-烘基-吗嘟-3,5-二酬。期望的化合物分离为无色油，收率为12%(65mg)。[0掛]步骤2:根据通用程序D，用步骤1中制备的2-己-5-烘基-吗嘟-3,5-二酬(65mg,0.3mmol)和关键中间体1(93mg,0.3mmol)制备标题化合物。纯化和冻干后，期望的化合物分离为白色固体，收率为53%(83mg)。[0223]1h匪R(CDCI3):8.02(s,IH),7.39(s,IH),6.94(m,2H),6.78(m,IH),4.46(m,2H),4.35(d,J=14.0Hz,IH),4.21(d,J=14.0Hz,IH),4.06(m,IH),3.79(d,J=7.0Hz,2H),2.32(m,2H),2.00(m,2H),1.84(m,2H),1.64-1.44(m,4H),1.24(m,IH),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.62(m,2H),0.34(m,2H)实施例1B:4-(4-{3-[(S)-2-(3-环丙基甲氧基-4-氣-苯基)-2-?基-下基]-3H-[1，2,3]S挫-4-基}-下基)-赃嗦-2,6-二酬步骤1:根据通用程序C，用赃嗦-2,6-二酬盐酸盐(600mg,4.0mmol)和己-5-烘醒(460mg,4.8mmol,1.2eq)(根据文献化S2011/306551)中所述的程序由己-5-烘-1-醇制备)制备4-己-5-烘基-赃嗦-2，6-二酬。分离4-己-5-烘基-赃嗦-2，6-二酬，收率为50%(386mg)。[0。4]步骤2:根据通用程序D，用步骤1中制备的4-己-5-烘基-赃嗦-2,6-二酬（150mg,0.8mmol)和关键中间体I(216mg,0.8mmol)制备标题化合物。纯化和冻干后得到白色粉末的期望的化合物，收率为27%(100mg)。[0225]NMR(DMSO)11.10(s，IH)，7.38(s，IH)，7.07(dd，J=8.5和11.3Hz，IH),6.93(dd,J=2.0和8.5Hz,IH),6.83(m,IH),5.29(s,IH),4.41(s,2H),3.78(d,J=7.0Hz,2H),3.27(s,4H),2.29(m,4H),1.99(m,IH),1.77(m,IH),1.58-1.38(m,4H),1.17(m,IH),0.69(t,J=7.2Hz,3H),0.55(m,2H),0.31(m,2H)实施例1C:4-(3-{3-[(S)-2-(3-环丙基甲氧基-4-氣-苯基)-2-?基-下基]-3H-[1，2,3]S挫-4-基}-丙酷基)-赃嗦-2,6-二酬步骤1:向赃嗦-2,6-二酬盐酸盐（1.0g,6.6mmol)在二氯甲烧(50mL)中的溶液中加入戊-4-烘酸（782mg,8.0mmol,1.2eq)、H0Bt(1.2g,8.0mmol,1.2eq)、EDCI(1.5g,8.0mmol,1.2eq)和DIEA(3.4mL,19.9mmol,3.0eq)。将反应混合物在室溫揽拌18小时。加水（15mL)，将水相用二氯甲烧（1X10mL)和乙酸乙醋（2X10mL)提取。将合并的有机相用硫酸儀干燥，过滤并减压蒸发。残留物采用环己烧和乙酸乙醋（100/0至0/100)通过快速色谱法纯化，得到4-戊-4-烘酷基-赃嗦-2,6-二酬白色固体，收率56%(725mg)。[0。引步骤2:根据通用程序D，用步骤1中制备的4-戊-4-烘酷基-赃嗦-2,6-二酬（150mg,0.8mmol)和关键中间体I(216mg,0.8mmol)制备标题化合物。将纯化的残留物冻干，得到灰白色固体的期望的化合物，收率46%(169mg)。[0227]1h醒R(DMS0):11.36(s，1H)，7.44(s，1H)，7.08(dd，J=8.5和11.3Hz,IH),6.93(dd,J=1.9和8.4Hz,IH),6.86(m,IH),5.30(s,IH),4.51(d,J=14.2Hz,IH),4.44(d,J=14.2Hz,IH),4.31(m,2H),4.24(m,2H),3.81(d,J=7.0Hz,2H),2.65(m,4H),1.99(m,IH),1.74(m,IH),1.17(m,IH),0.66(t,J=7.2Hz,3H),0.55(m,2H),0.35(m,2H)式(I)和（II)的其它化合物W类似的方式制备。在一些实施方案中，需要保护赃晚-2，4-二酬上的"NH"基团。[0。引实施例2立体化学纯化合物的制备所公开的化合物可作为两种非对映异构体存在。该实施例显示分离方案。制备立体化学纯化合物，然后测试W确定是否生物学活性归因于一种或两种立体异构体。[0229]非对映异构体的分离通过制备型手性高效液相色谱化化C)进行，使用250X30mmCHIRALPAKIA(5叫1)柱，具有42.5mL/min的流速的庚烧/异丙醇（70/30)和1^检测器(入=270nm，于25°C)。分析型手性HPLC使用250X4.6mmCHIRALPAKIA巧叫1)柱，具有1mL/min的流速的庚烧/异丙醇/二乙胺(70/30/0.1)和UV检测器(A=230nm，于25°C)进行。[0Z30]实施例3生物学方法A.药物、试剂和细胞系使测试化合物W例如100mmol/L的浓度悬浮于DMS0中，氣脱氧尿巧(FUdR)可从Sigma(StLouis,MO)获得并W50mmol/L的储备液浓度维持在无菌双蒸馈水中。[0231]如在LadnerRD,CarrSA,HuddlestonMJ,McNultyDE,化radonnaSJ.JBiolChem.1996Mar29:271(13):7752-7中描述，表达和纯化重组人脱氧尿巧核巧酸水解酶(脱氧尿巧=憐酸酶）。等分所有的药物储备液并在使用前适当稀释。寡核巧酸引物、模板和巧光团-和泽灭剂-标记的检测探针经IntegratedDNATechnologies(Coralville,lA)合成，经受聚丙締酷胺凝胶电泳纯化并在Omnipur无菌无核酸酶水化MD畑emicalsUSA,G化bstownNJ)中WlOOymol/L的储备液浓度重构。渗入检测探针的两种非发射(黑）巧灭分子包括Iowa黑巧光素巧灭剂（IBFQ;最大吸收531nm)和ZEN(无缩写；最大吸收532皿）。采用的巧光标记是6-FAM(5^-簇基巧光素；最大激发=494nm，最大发射=520nm)。探针被进一步稀释为10ymol/L的工作储备液并等分W避免重复冷冻/解冻循环。AmpliTaqGoldDNA聚合酶、GeneAmp10XPCR缓冲液2、MgCl2和MicroAmpOptical96-孔反应板购自AppliedBiosystemsKarlsbad,CAKdNTP分别WlOOmmol/L的储备液浓度，从化wEnglandBiolabsWHPLC-证明的>99%纯度购得（Ipswich,MA)。[0232]B.测定组分、仪器和实时巧光条件反应混合物含有等摩尔的最终浓度为0.4ymol/L的引物、探针和模板。氯化儀(MgCl2)W2mmol/L的最终浓度被包括在内。非限制性dNTPWlOOymol/L的最终浓度过量地包括在反应混合物中（排除加1?八17^)。^0.87抓/反应加入4111911化9〇〇1(10魁聚合酶，加入2.5的10XPCR缓冲液2并将无核酸酶的d地2〇加入至最终反应体积25yl。对于加TP抑制作用分析，进一步修改dd出0的体积W容纳另外的1脱氧尿巧S憐酸酶（10ng/1)和1抑制剂或DMS0对照。在AppliedBiosystems7500Real-TimePCRSystem的操作盘上使用。等溫"程序，进行热分析和巧光检测。为分析dNTP，热分析包括8分钟37°C步骤，接着10分钟95°C步骤，热启动"rag聚合酶和在60°C最多30分钟（取决于应用）的引物延伸时间。对于6-FAM的原始巧光光谱使用滤波器A在特定时间间隔测定，W使用序列检测软件（SDS版本1.4,AppliedBiosystems)跟踪测定进展并输出和^MicrosoftExcel(Microsoft,RedmondWA)和Prism(Gra地化dSoftware,LaJollaCA)分析。减去空白反应（省略限制性dNTP)的巧光值，得到考虑到背景巧光的归一化巧光单位(NFU)。[0233]C.MTS生长抑制作用测定CellTiterAQueousMTS测定(Promega)根据生产商的用法指南进行。1C日日(72h)值利用Prism(Graphpad,SanDiego,CA)，从S形剂量响应曲线计算。组合效应通过组合指数(CI)方法，利用Calcusyn软件(Biosoft,Ferguson,M0)确定。从百分比生长抑制作用计算影响的分数(FA):FA=a00-%生长抑制作用)/100。CI值<l，协同作用；l-1.2，相加作用；和>1.2,括抗作用。[0234]D.集落形成测定进行集落形成测定，显示结肠癌(SW620,肥T116)、非小细胞肺癌(A549,H460,化299和H358)和乳腺癌(MCF7)细胞在短暂24小时暴露于测试化合物、FUdR和组合后存活和增殖的能力。具体而言，将细胞W50和100个细胞/孔之间的密度接种于24-孔板中。24小时后，用增加浓度的测试化合物、固定剂量的即dR和运些的组合处理细胞。24小时后，除去药物，淋洗细胞并使之生长10-14天。在生长结束后，细胞在60%的冰冷甲醇中固定并用0.1%结晶紫染色、扫描和计算。数据表示为未经处理的对照品的百分比（均数±SD)。影响的分数和组合指数根据化OU和化lalay的方法计算，其中<1是协同的药物相互作用的指示。[02对E.体内分析异种移植实验在6-8周龄的雄性NU/NU裸鼠（CharlesRiver,Wilmington,MA)中进行。建立皮下A549异种移植并使之生长直至它们达到~50mm3(第1天）。将动物随机分配到各处理组：媒介、培美曲塞50mg/kg、测试化合物和培美曲塞加测试化合物的组合(n=5，组）。每两天W50mg/kg经腹膜内注射给予培美曲塞。每两天例如W75mg/kg经腹膜内注射给予测试化合物。例如每两天W经腹膜内注射给予培美曲塞和测试化合物的组合。每2天由相同的研究员用数字测径仪测量肿瘤的两个垂直直径。根据下式计算肿瘤体积:TV(mm3)=(长度[mm]X(宽度[mm]2)/2。每天检查小鼠的总体健康和每2天测量作为毒性指标的体重。所有的动物方案经use机构动物护理和使用委员会（InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)(lACUC)批准。[OZ^]实施例4脱氧尿巧立憐酸酶抑制测试化合物W基于巧光的测定法筛选。测定使用基于DNA聚合酶的方法，利用具有3不同区域的寡核巧酸模板:3^引物结合区、中部-模板加TP/胸巧S憐酸(TTP)检测区和渗入黑桐巧灭部分的fT6-黄素腺嚷岭单核巧酸(FAM)-标记的探针结合区。在反应期间，使探针和引物杂交至寡核巧酸模板，形成模板：引物:探针复合物。当7?g聚合酶结合于TPP复合物中的引物且存在加TP时，新生链的成功延伸出现和7?g聚合酶的固有的5/-31亥酸外切酶活性W5/-3/方向切割和置换6-FAM-标记的探针，从其靠近S个巧灭剂的位置释放6-FAM巧光团。运种置换有效地破坏F社ster共振能量转移(FRET),并且在激发时检测的产生的巧光与在渗入测定中可获得的加TP的量成正比。相反地，当加TP不可获得、耗尽或被脱氧尿巧=憐酸酶降解且不再可用于渗入时，rag聚合酶停止和新生链的延伸延迟和/或链终止发生。在运种情况下，探针水解/降解不发生和探针仍然是暗的，因为巧光仍然经由FRET巧灭。因为巧光与加TP的浓度成正比，测定很容易修正W测量加TP和抑制剂对由脱氧尿巧S憐酸酶的加TP水解的影响。检测至多60pmo1的加TP的模板BHQ-DT6(黑桐巧灭剂-检测模板6)与50pmol的加TP和5ng的重组脱氧尿巧S憐酸酶一起被包括在内，用于该测定的应用。反应物于37°C溫育8分钟并通过于95°C溫育10分钟结束，W同时灭活脱氧尿巧=憐酸酶和激活热启动的化q聚合酶。在检测步骤期间生成的巧光与在8分钟溫育后保持的加TP浓度成正比。可测定在反应结束时加TP的浓度W及由此在抑制剂和适当的二甲亚讽(DMS0)对照品的存在和不存在下脱氧尿巧=憐酸酶的抑制作用。[OZ37]实施例5用MTS生长抑制测定评价测试化合物在结肠直肠癌细胞中的抗肿瘤活性。将HCT116和SW620细胞暴露于增加浓度的各种药物72小时，生长抑制直接与媒介处理的对照物比较。将NSCLC细胞系A549和化299暴露于增加浓度的各种药物72小时，生长抑制直接与媒介处理的对照物比较。[0Z3引实施例6生长抑审。进行MTS生长抑制作用测定W评价测试化合物单独和与氣喀晚胸巧酸合酶(TS)抑制剂5-氣尿喀晚（5-FU)组合在抑制结肠直肠化CT116和SW620)细胞系模型生长中的效果。0和100ymol/L之间的5-即的增加浓度显示在评价的结肠直肠癌细胞系中生长抑制作用的剂量依赖性增加。测定用增加浓度的5-即和固定浓度为25ymol/L的测试化合物同时处理。[OZ39]实施例7减少癌细胞成活力进行集落形成测定W评价测试化合物单独和与氣喀晚胸巧酸合酶(TS)抑制剂氣脱氧尿巧(FUdR)组合在结肠直肠化CT116)、乳腺(MCF-7)和非小细胞肺化1299、A549、H358和H460)细胞系模型中减少癌细胞成活力的效果。在0.5和2.5ymol/L之间的即dR的增加浓度显示，在评价的所有细胞系中形成的集落的剂量依赖性降低。在结肠直肠癌细胞中，将例如3.1叫1〇1/1至50叫1〇1/1浓度的测试化合物与0.5叫1〇1/1即dR组合用于肥T116细胞中，与1ymol/L化dR组合用于SW620细胞中。[0240]应该理解，虽然本发明已通过某些方面、实施方案和任选的特征具体地公开了本发明，但运样的方面、实施方案和任选的特征的修改、改进和变化可由本领域技术人员进行，并且运样的修改、改进和变化被认为是在本公开内容的范围内。[0241]本文广泛地和一般性地描述了本发明。落入一般公开内容的每个较窄的种类和亚属分组也形成本发明的一部分。此外，在本发明的特征或方面根据Markush组描述时，本领域技术人员将认识到，本发明也由此根据Markush组的任何单个成员或成员的亚组来描述。【主权项】1.一种化合物或其互变异构体，包括其任何立体异构体、对映体或非对映异构体，或它们各自的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，所述化合物具有式(III):每个V独立为0或S，R11是氢、卤素、R12或_〇_R12，其中R12是任选被1_3个羟基、氣、氯和氨基取代基取代的Ci_烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，r是1、2或3，Y10是0、S、SO、SO2、NH或NR15，或L1连接在Y1Q，且Y1Q为氮原子；妒5是&-(：6烷基，任选被1-3个&-(：6烷氧基、羟基、氨基和氧代基团取代，L1-为Y1为CH2、0、S，X10为NH、NCO2R20、0、-CO-、-C0-NH-或CH2，R20为&-C6烷基，任选被1-3个C6-C10芳基取代，u是0、1、2、3或4，Rz是羟基或氢，『是&_〇5烷基或氢，和亚苯基和杂亚芳基环任选被取代，Z是用R6和R6()基团取代的苯基或5或6元杂芳基，其中R6和R6()相对于彼此位于1、2位，R6是氢、任选被取代的Ci-C6烷氧基或卤素，和R6°是-OR7或-NHR7R7°，R7是任选被取代的&-(：1()烷基、任选被取代的(：2_〇5烯基、任选被取代的&-〇5炔基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C3-C1Q杂芳基、任选被取代的C3-C1Q杂环基或任选被取代的苯基，和R?是氢或R7。2.根据权利要求1的化合物，其中L1是3.根据权利要求1的化合物，其中L1是4.根据权利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排体是：其中Y1Q是0、S、SO、S〇2或NH。5.根据权利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排体是：6.根据权利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排体是：7.根据权利要求1的化合物，其中尿嘧啶等排体是：8.根据权利要求1的化合物，其中Z选自：其中R6和R7各自独立如以上权利要求1中定义，R61和R62各自独立为N或CH，前提是R61和R62中至少一个是N，各个R63独立为NR7Q、S、0,且各个R64独立为N或CH。9.根据权利要求1的化合物，其中L1如权利要求1中定义，R6为氢、F、Cl、OMe或OCF3,且R7为其中t为1、2或3。10.-种化合物或其互变异构体，包括任何立体异构体、对映体或非对映异构体，及它们各自的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中所述化合物选自：11.式(I)或(II)的化合物：或其互变异构体，包括任何立体异构体、对映体或非对映异构体，或它们各自的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，具有式(I)或(II):或其互变异构体或它们各自的药学上可接受的盐，其中是尿嘧啶等排体，该尿嘧啶等排体为包含-C(=V)-NH-C(=V)_部分以及至少另一个环杂原子的6元杂环，其中V独立为0或S，其中所述环任选被取代；W是键或任选被取代的_CH2-;X是键、0、S、NR19、任选被取代的Q-C6亚烷基、任选被取代的(：2-〇5亚烯基、或任选被取代的&-〇5亚炔基、二价的任选被取代的C6-C1Q芳族烃基、或二价的任选被取代的饱和或不饱和C2-C1Q杂环基或任选被取代的&-&〇杂芳基；R19是氢、任选被取代的&-C6烷基或任选被取代的C3-C8环烷基；Y是键或任选被取代的Q-Cn)亚烷基，其还任选地在一个碳原子上具有环亚烷基结构，或为任选被取代的C2_C6亚烯基或任选被取代的&-〇5亚炔基，或Y是L1Q和L11独立地为任选被取代的心-以亚烷基、任选被取代的(：2-〇5亚烯基或任选被取代的C2-C6亚炔基；B1是二价的任选被取代的C6-C1Q芳族烃基，或二价的任选被取代的饱和或不饱和C2-C10杂环基或任选被取代的&-&()杂芳基；Z是-P〇2-NR31R32、-S〇2NR31R32、-NR3P〇2-R4、-NR3S〇2-R4或R4，其中R31和R32是相同或不同的且各自表示氢原子、由芳基任选被取代的任选被取代的&-〇5烷基，其中芳基，与R31或R32-起，可形成稠合的双环烃，或R1和R2与邻近的氮原子结合在一起，形成任选被取代的C2-C10杂环基或任选被取代的Q-Ck)杂芳基；Z1是-P02-NR31R32或-(0R3)P(0)-R4,其中R31和R32独立地为氢原子、由芳基任选被取代的任选被取代的Q-C6烷基，其中芳基，与R31或R32-起，可形成稠合的双环烃，或R31和R32与邻近的氮原子结合在一起，形成任选被取代的C2-C1Q杂环基或任选被取代的Cl-ClQ杂芳基；R3是氢或任选被取代的&-C6烷基;和R4是任选被取代的C6-C1Q芳基、任选被取代的^-^。杂环基或任选被取代的心-^。杂芳基。12.根据权利要求11的化合物，其中各R1独立为氢或甲基。13.根据权利要求11的化合物，其中各R1为氢。14.根据权利要求11的化合物，其中各R1为甲基。15.根据权利要求11的化合物，其中各V独立为0。16.根据权利要求11的化合物，其中各V独立为S。17.根据权利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排体A或A1是：其中Y1。是0、S、SO、SO2、NH或NR15。18.根据权利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排体A或A1是：19.根据权利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排体是：20.根据权利要求11的化合物，其中尿嘧啶等排体是：21.根据权利要求11的化合物，其中-W-X-Y-是-〇12^〇2-順-〇1(妒)-、-〇124-3〇2-順-C(Ry)2-S-CH2-X-B-CH2CRzRw-，X是任选被取代的(^-(：6亚烷基，其中亚烷基链中的亚甲基之一任选被0或S原子替代，以致X是任选被取代的亚烷基或杂亚烷基；B是任选被取代的C3-C1Q杂芳基；rWprw独立地为氢或任选被取代的&-C6烷基;和Rz是氢或羟基。22.根据权利要求11的化合物，其中-W-X-Y-是其中Y1是CH2、0或S，X1Q是NH、N⑶2R2Q、0、-CO-NH-或CH2，Rz是羟基或氢，『是&-(：6烷基或氢，亚苯基和杂亚芳基环任选被取代。23.根据权利要求11的化合物，其中Z是：R6是氢或卤素，和R7是任选被取代的&-⑶烷基、任选被取代的(：2-(：6烯基、任选被取代的(：2-(：6炔基、任选被取代的C3-C8环烷基、任选被取代的C3-C1Q杂芳基、任选被取代的C3-C1Q杂环基或任选被取代的苯基。24.根据权利要求11的化合物，具有下式：各V独立为0或S，R11是氢、卤素、R12或-0-R12,其中尺12是&-〇5烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，任选被1-3个羟基、氟、氯和氨基取代基取代，r是1、2或3，Y10是0、S、SO、S02、NH或NR15，或者L1连接于Y1Q，Y1Q为氮原子；R15是&-C6烷基，任选被1-3个&-〇5烷氧基、羟基、氨基和氧代基团取代，X10是NH、NC02R20、0、-CO-、-C0NH-或CH2，R2。是&-C6烷基，任选被1-3个C6-&。芳基取代，u是0、1、2、3或4，R11是氢、&-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个烷基、烯基和炔基任选被1-3个羟基、氟、氯和氨基取代基取代，r是1、2或3。25.根据权利要求24的化合物，其中A是：其中Y1。是0、S、SO、S〇2、NH或NR15。26.根据权利要求25的化合物，其中A是：27.根据权利要求26的化合物，其中A选自：28.根据权利要求24-27中任一项的化合物，其中X1Q是CH2、NH或-C0-。29.根据权利要求24-28中任一项的化合物，其中u是1。30.根据权利要求24-28中任一项的化合物，其中u是2。31.根据权利要求24-28中任一项的化合物，其中u是3。32.根据权利要求1-31中任一项的化合物的立体化学纯的对映体。33.-种组合物，包含权利要求1-32中任一项的化合物和载体或赋形剂。34.根据权利要求33的组合物，其中所述载体或赋形剂是药学上可接受的载体或赋形剂。35.-种抑制脱氧尿苷三磷酸酶或提高脱氧尿苷三磷酸酶导向疗法的效果的一项或多项的方法，该方法包括使脱氧尿苷三磷酸酶与权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物接触。36.权利要求35的方法，其进一步包括使脱氧尿苷三磷酸酶与脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法接触。37.权利要求35的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法的接触在与权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物接触之前、同时或之后进行。38.权利要求35-37的任一项的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶是人脱氧尿苷三磷酸酶。39.权利要求35-38的任一项的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶是UTP-N或UTP-M。40.权利要求35-39的任一项的方法，其中所述接触在无细胞的体外或用细胞离体或在细胞培养中进行。41.权利要求35-40的任一项的方法，其中所述接触在体内进行。42.-种逆转对脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法的抗性的方法，其包括使脱氧尿苷三磷酸酶与权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物接触。43.权利要求42的方法，其还包括使脱氧尿苷三磷酸酶与脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法接触。44.权利要求43的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法的接触在与权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物接触之前、同时或之后进行。45.权利要求42-44的任一项的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶是人脱氧尿苷三磷酸酶。46.权利要求42-45的任一项的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶是DUT-N或DUT-M。47.权利要求42-46的任一项的方法，其中所述接触在无细胞的体外或用细胞离体或在细胞培养中进行。48.权利要求42-47的任一项的方法，其中所述接触在体内进行。49.一种治疗疾病方法，所述疾病的治疗受到脱氧尿苷三磷酸酶表达或过度表达阻碍，所述方法包括给予需要此种治疗的患者有效量的权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物。50.权利要求49的方法，其还包括从患者分离细胞或组织样品和对脱氧尿苷三磷酸酶的表达水平进行筛选，其中与对照样品相比，样品中脱氧尿苷三磷酸酶的过度表达用作选择适合所述方法的患者的基础。51.权利要求49或50的方法，其中所述患者是动物或人类患者。52.权利要求51的方法，其中所述动物是犬科动物、马科动物、牛科动物、猫科动物、绵羊科动物、小鼠、大鼠或猿。53.权利要求49-52的任一项的方法，其中所述疾病是癌症。54.权利要求53的方法，其中所述疾病是癌症，且所述癌症选自结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌、头和颈癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、胆囊癌或胰腺癌或白血病。55.权利要求53的方法，其中所述化合物或组合物作为以下的一种或多种疗法给予:给予脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法的二线疗法、三线疗法、或四线或随后更多线的疗法。56.权利要求55的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法是抗代谢药物或氟嘧啶疗法或其等效方法。57.权利要求55的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法是以下的一项或多项:5-FU、基于5-FU的辅助疗法、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、卡培他滨、5-氟-2'-脱氧尿苷、甲氨蝶呤、雷替曲塞或培美曲塞或其各自的等效物。58.-种抑制癌细胞生长的方法，其包括使所述细胞与有效量的权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物和有效量的脱氧尿苷三磷酸酶-导向治疗剂接触，从而抑制癌细胞的生长。59.权利要求58的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法的接触在与权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物接触之前、同时或之后进行。60.权利要求58或59的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶是人脱氧尿苷三磷酸酶，和所述细胞是人细胞。61.权利要求58-60的任一项的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶是DUT-N或DUT-M。62.权利要求58-61的任一项的方法，其中所述接触在无细胞的体外或用细胞离体或在细胞培养中进行。63.权利要求58-61的任一项的方法，其中所述接触在体内进行。64.权利要求58-61的任一项的方法，其中所述接触是体外或体内的，和所述细胞过度表达脱氧尿苷三磷酸酶。65.权利要求58-64的任一项的方法，其中所述细胞是动物细胞或人细胞。66.权利要求65的方法，其中所述动物细胞属于以下物种:犬科动物、马科动物、牛科动物、猫科动物、绵羊科动物、小鼠、大鼠和猿。67.权利要求58-66的任一项的方法，其中所述癌细胞选自结肠癌细胞、结肠直肠癌细胞、胃癌细胞、头和颈癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞或血细胞。68.权利要求67的方法，其中所述化合物或组合物作为以下的一种或多种疗法给予:给予脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法的二线疗法、三线疗法、或四线或随后更多线的疗法。69.权利要求68的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法是抗代谢药物或氟嘧啶疗法、基于5-FU的辅助疗法或其等效方法。70.权利要求67或68的方法，其中脱氧尿苷三磷酸酶-导向疗法是以下的一项或多项：5-FU、替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、卡培他滨、5-氟-2'-脱氧尿苷、甲氨蝶呤、雷替曲塞或培美曲塞或其化学等效物。71.-种药剂盒，其包含权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物和另一种脱氧尿苷三磷酸酶疗法和用于给予抗肿瘤剂的说明书。72.-种治疗患者的疾病的方法，所述患者的治疗受到脱氧尿苷三磷酸酶的表达或过度表达的阻碍，所述方法包括：a.筛选从患者分离的细胞或组织样品；b.确定样品中脱氧尿苷三磷酸酶的表达水平，c.给予其样品显示脱氧尿苷三磷酸酶过度表达的患者有效量的权利要求1-32的任一项的化合物或权利要求33或34的组合物。73.权利要求72的方法，其中所述疾病是癌症。74.权利要求73的方法，其中所述癌症选自结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、食管癌、头和颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝癌、胆囊癌或胰腺癌或白血病。【文档编号】C07D241/18GK106061952SQ201580012064【公开日】2016年10月26日【申请日】2015年1月2日公开号201580012064.6,CN106061952A,CN106061952A,CN201580012064,CN-A-106061952,CN106061952A,CN106061952A,CN201580012064,CN201580012064.6,PCT/2015/10059,PCT/US/15/010059,PCT/US/15/10059,PCT/US/2015/010059,PCT/US/2015/10059,PCT/US15/010059,PCT/US15/10059,PCT/US15010059,PCT/US1510059,PCT/US2015/010059,PCT/US2015/10059,PCT/US2015010059,PCT/US201510059【发明人】R.D.拉纳,B.吉思伦【申请人】南加州大学