作为RORγ调节剂的杂环砜的制作方法
【专利摘要】本发明描述了式（I）的RORγ调节剂，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中所有取代基如本文中所定义。还提供了包含其的药物组合物。此类化合物和组合物可用于在细胞中调节RORγ活性的方法和治疗患有其中对象会从RORγ活性的调节中获得治疗益处的疾病或病症（例如自身免疫性和/或炎性病症）的对象的方法。
【专利说明】作为ROR 丫调节剂的杂环讽
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2014年1月6日提交的美国临时申请号61/923,904的权益，其公开内容经此 引用W其全文并入本文。 发明领域
[0002] 本发明设及视黄酸类相关孤儿受体R0R 丫的调节剂W及使用此类调节剂的方法。 本文中描述的化合物特别可用于诊断、预防或治疗多种人类和动物体内的疾病和病症。示 例性病症包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病(化ohn's disease)、 溃瘍性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症。
[0003] 发明背景 视黄酸类相关孤儿受体RORcuRO地和R0R 丫在许多生物过程(包括器官发育、免疫、新陈 代谢和昼夜节律）中起到重要的作用。参见例如Dussault等人，Mech. Dev. (1998)第70 卷，147-153;ArKlre等人，EMB0 J. (1998)第 17卷，3867-3877;Sun等人，Science (2000) 第288卷，2369-2373;和Jetten，Nucl. Rec巧t. Si即al. (2009)第7卷，1-32。
[0004] ROR 丫在包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉的若干组织中表达。已经确定了ROR 丫的两种 亚型：R0R 丫 1和R0R 丫 2(也分别称为R0R 丫和R0R 丫 t)。参见例如Hirose等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994)第205卷，1976-1983;0;ritz等人，Mol. Endocrinol. (1995)第9卷，1679-1691;和He等人，Immunity (1998)第9卷，797-806eR0R 丫 t的表达 受限于淋己样细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助性(化17)细胞、淋己组 织诱导性化Ti)细胞和丫 S细胞。R0R 丫 t对淋己结和派伊尔氏淋己集结(P巧er's patches) 的发育W及对Thl7、丫 5和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如Sun等人，Science (2000)第288卷，2369-2373;Ivanov等人，Cell (2006)第 126卷，1121-1133;Eberl等 人，Nat. Immunol. (2004)第5卷，64-73;Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)第19 卷，409-417;和Cua与htOiNat. Rev. Immunol. (2010)第10卷，479-489。
[0005] 由化17细胞和其它ROR 丫 +淋己细胞产生的促炎性细胞因子如IL-17A(也称为IL- 17)、比-17F和比-22活化和引导对细胞外病原体的免疫响应。参见例如Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)第19卷：409-417;和Marks与Craft,Semin. Immunol. (2009)第21卷， 164-171。301?丫直接调节比-17转录，并且在小鼠中1?01?丫的破坏使化-17的产生衰减。参见 例如Ivanov等人，Cell (2006)第 126卷，1121-1133。
[0006] 比-17的产生失调已经设及多种人类自身免疫性和炎性疾病，包括多发性硬化症、 类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病（I抓)和哮喘。参见例如Lock等人，Nat. Med. (2002) 第8卷，500-508;Tzados等人，Am. J.化化ol. (2008)第 172卷，146-155;Ko化ke等人， J. Clin. Invest. (1999)第 103卷，1345-1352;Ki;r化am等人，A;rth;ritis Rheum. (2006)第54卷，1122-1131 ;Lowes等人，J. Invest. Dermatol. (2008)第 128卷，1207- 1211;Leonardi等人，N. Engl. J. Med. (2012)第366卷，1190-1199;化jino等人，Gut (2003)第52卷，65-70;Seiderer等人，Inflamm. Bowel Dis. (2008)第 14卷，437-445; Wong等人，Clin. Exp. Immunol. (2001)第125卷，177-183;和Agache等人，Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137。在运些疾病的鼠科动物模型中，通过中和抗体或者IL-17或 化-17受体的基因断裂来抑制化-17功能改善了病程或临床症状。参见例如化等人，Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011)第1217卷，60-76。
[0007] 在自身免疫和炎症的动物模型中，在小鼠中R0R 丫的破坏也减缓了疾病进展或严 重程度，所述自身免疫和炎症包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、咪哇莫特诱导银屑 病、结肠炎和呼吸道过敏性疾病。参见例如Ivanov等人，Cell (2006)第126卷，1121- 1133;化ng等人，Immunity (2008)第28卷，29-39;F*antelyushin等人，J. Clin. Invest. (2012)第 122卷，2252-2256;Leppkes等人，Gas化oenterology (2009)第 136卷，257- 267;和Till巧等人J. Immunol. (2007)第 178卷，3208-3218。
[0008] 本发明背景部分中的各参考文献经此引用出于所有目的W其全文并入本文。
[0009] 存在治疗剂W治疗各种炎性和自身免疫性疾病，但是在运些治疗领域中仍然存在 明显未得到满足的医疗需要。考虑到IL-17在人类疾病中的作用W及在鼠科动物疾病模型 中比-17和R0R 丫确认为祀标，预期能够调节R0R 丫 t活性的化合物在多种免疫性和炎性病症 的治疗中提供治疗益处。
[001日]发明概述 在一方面，本发明包括式(I)的化合物，
或其可药用盐，其中所有取代基如本文中所定义。本发明包括其立体异构体、互变异构 体、可药用盐、溶剂合物或前药。
[0011] 在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含根据如本文中所述的式（I)的化合 物、立体异构形式或可药用盐，W及可药用载体、赋形剂或稀释剂。
[0012] 在另一方面，本发明包括在细胞中括抗R0R 丫的方法，其包括使细胞与有效量的根 据如本文中所述的式(I)的化合物、立体异构形式或可药用盐接触。运方面可W在体外或体 内进行。
[0013] 在另一方面，本发明包括治疗患有由R0R 丫调节的疾病或病症的对象的方法，该方 法包括向对象施用治疗有效量的根据如本文中所述的式(I)的化合物、立体异构形式、可药 用盐或药物组合物。
[0014] 在另一方面，本发明包括治疗对象体内的选自炎性疾病或病症、自身免疫性疾病 或病症、过敏性疾病或病症、代谢性疾病或病症、和/或癌症的疾病或病症的方法，该方法包 括向该对象施用治疗有效量的根据如本文中所述的式(I)的化合物、或立体异构形式、可药 用盐或药物组合物。
[001引发明详述 在一方面，本发明包括式(I)的化合物，
或其立体异构体或可药用盐， 其中 A是包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的3-7元杂环，条件是如果B为苯基， 贝11八不3
B是-(C也)r-3-14元碳环，或包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C也)r- 5-12元杂环； Ri选自H、面素、被0-3个Ria取代的Ci-6烷基和被0-3个Ria取代的-(C也)r-3-14元碳环； Rla在每次出现时独立地为氨、=0、面素、CF3、OCF3、CN、N02、-(Ol2)r0Rb、-(ai2)rS(0)pRb、- (C 也）rC(0)Rb、-(C 也）rC(0)0Rb、-(C 也)r0C(0)Rb、-(C 也）rNRiiRii、-(C 也）rC(0)NRiiRii、-(C 也） rNRbc (0) RC、- (C也）rNRbc (0) 0RC、-NRbc (0) NRiiRii、-S (0) pNRiiRii、-NRbs (0) pRc、被 0-3 个 R3 取代 的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘基、被0-3个R3 取代的-(C也)r-3-14元碳环、或被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂 原子的-(CH2)i-5-7元杂环； R2选自氨、-(C也）rC(0)R2d、-(C也）rC(0)0R2b、-(C也）rC(0)NRllRll、-(CH2)rS(0)2R2c、- (C也)rS(0)pNRiiRii、被0-3个护3取代的Ci-6烷基、被0-3个护3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代 的-(CH2)r-3-10元碳环、和被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子 的-(CH2 )1-4-7元杂环； R2。在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、CN、N02、-(CH2)r0Rb、-(CH2)rS(0)pRb、- (C 也）rC(0)Rb、-(C 也）rC(0)0Rb、-(C 也)r0C(0)Rb、-(C 也）rNRiiRii、-(C 也）rC(0)NRiiRii、-(C 也） rNRbc (0) RC、- (C也）rNRbc (0) 0RC、-NRbc (0) NRiiRii、-S (0) pNRiiRii、-NRbs (0) pRc、被 0-3 个 R3 取代 的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘基、被0-3个R3 取代的-(C也)r-3-14元碳环、或被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂 原子的-(CH2)i-4-7元杂环； R2b 在每次出现时独立地为氨、CF3、-(C 也)r0Rb、-(C 也)rS(0)pRb、-(C 也)rC(0)Rld、-(C 也） rC(0)0Rb、-(C 也）r0C(0)Rb、-(C 也）rNRllRll、-(C 也）rC(0)NRllRll、-(C 也）rNRbc(0)Ric、-(C 也） rNRbc (0) 0RC、-(邸2) rNRbc ( 0 ) NRllRll、-(邸2 ) rS ( 0 ) 2NR11r11、-(邸2) rNRbs ( 0 ) 2护、被 0-2 个 R3 取代 的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个R3取代的-(C也)r-3-14元碳环、或被0-2个R3取代的包含 碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环； R2巧每次出现时独立地为氨、被0-3个R3取代的Ci-6烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被 0-3个R3取代的C3-10环烷基、被0-3个R3取代的C6-10芳基、或被0-3个R3取代的含有1-4个选自 N、0和S(0)p的杂原子的-(C也)r-5-lO元杂环； RM在每次出现时独立地为氨、被0-2个Rd取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、-C(0)NRiiRii、 被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2个R3取代的-(C出)r-苯基、或被0-3个R3取代的含有1 -4个 选自N、0和S(0)p的杂原子的5-10元杂环； R3选自氨、面素、化、CN、- (C出)rORSb、- (C此)rNRiiRii、被0-3个护3取代的Ci-6烷基、和被0- 3个护3取代的C3-10环烷基； 护3在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、0CHF2、CF3、CHF2、CN、N02、-(C出)rORb、- (CH2)rS(0)pRb、-(C 出）rC(0)Rb、-(C 出）rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(C 出）rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 出)rNRbc(0)RC、-(C 出)rNRbc(0)0RC、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRC、 被0-3个R3取代的Ci-6烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘基、打-6面代烧 基、被0-3个R3取代的-(C此)r-3-14元碳环、或被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0 和S(0)p的杂原子的-(C出)r-5-lO元杂环； RSb在每次出现时独立地为氨、肌、-(C出)rORb、-(C此)rSRb、-(C出)rC(0)Rld、-(C出)rC(0) 0Rb、-(C 此)r0C(0)Rb、-(C 出)rNRllRll、-(CH2)rC(0)NRllRll、-(CH2)rNRbC(0)Rlc、-(0l2)rNRbC(0) 0RC、-(C 出）rNRbc(0)NRiiRii、-(C 此)rS(0)2NRiiRii、-(C 出）rNRbs(0)2RC、-(C 出）rS(0)RC、-(CH2) rS(0)2R。、被0-3个R3取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个R3取代的-(C此)r-3-14元碳环、 或被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C出)r-5-7元杂环； R1唯每次出现时独立地为氨、被0-3个Rf取代的Ci-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环 烷基、被0-3个Rd取代的-(CH)r-苯基、或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S (0)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环;或者，与和它们连接的氮原子一起，一个Rii与第二个 Rii组合W形成被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的4-7元杂 环； R3在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-(C此）rORb、-(CH2)rS (0)pRb、-(C&)rC(0)Rb、-(Ol2)rC(0)0Rb、-(C&)r0C(0)Rb、-(ai2)rNRllRll、-(ai2)rC(0) NR11r1i、-(C 出)rNRbc(0)RC、-(C 出)rNRbc(0)0RC、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRC、 被0-3个Rf取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘 基、-(C出)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子 的-(C此)r-5-7元杂环;或者，一个R3与位于相邻碳原子上的另一 R3可W组合W形成稠环，所 述稠环选自3-7元环烷基3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的5- 7元杂环，各个环被0-3个Rf取代； Rb在每次出现时独立地为氨、被0-3个Rd取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个Rd取代 的C3-跡烷基、被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C此)r-5- 7元杂环、或被0-3个Rd取代的(C出)r-6-lO元碳环； R。在每次出现时独立地为被0-3个Rf取代的Ci-6烷基、被0-3个Rf取代的-(C此)r-C3-6环 烷基、或被0-3个Rf取代的-(C出)r-苯基； Rd 在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、CF3、CN、N02、-0Re、-(CH2)rC(0)RC、-NR巧e、- NR6C (0) or、-C (0) NlTRe、-NR6C (0) RC、-C02RC、-NITS02RC、-S02RC、被 0-3 个 Rf 取代的 Ci-6 烷基、被 0- 3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(C出)r-苯基或被0-3个Rf取代的包含碳原子和 1- 4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C出)r-5-7元杂环； R6在每次出现时独立地选自氨、-C (0) NRf Rf、Ci-6烷基、C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的- (C出)r-苯基； Rf在每次出现时独立地为氨、=0、面素、CN、N此、NH(Ci-6烷基）、N(Ci-6烷基)2、S02 (Ci-6烧 基）、CO抽、C02 ( Cl-6烷基）、OH、C3-6环烷基、C的或0 ( Cl-6烷基）； 或者，Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂 原子的-(C此)r-5-lO元杂环、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被面素、CN、CF3、Ci-6烷基或0 (Cl-6烷基)取代； q、m和n独立地选自0、1、2和3; P为0、1或2;和 r 为0、1、2、3或4。
[0016] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中： Rl是面素、被0-3个Rla取代的苯基、或被0-3个Rla取代的Cl-6烷基;和 Ria在每次出现时独立地为氨、C的、面素、被0-3个R3取代的Cl-6烷基、-(C此)rORb和被0-3 个Rf取代的-(C出)r-苯基。
[0017] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中： R2选自氨、S02R2。、被 0-3个护3 取代的 Cl-6 烷基、喀晚基、C〇2R2b、-C (0) R2 哺-C (0) NRiiRii; 护3是氨或被0-3个R3取代的Cl-6烷基； R2b是氨、被0-3个R3(Me、Et、tBu)取代的Cl-6烷基、被0-3个R3取代的C3-跡烷基、被0-3个 R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C此)r-5-7元杂环、或被0-3个R3 取代的-(C出)r-苯基； R2。在每次出现时独立地为氨、被0-3个R3取代的Cl-6烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被 0-3个R3取代的C3-10环烷基、被0-3个R3取代的C6-10芳基、或被0-3个R3取代的含有1-4个选自 N、0和S(0)p的杂原子的-(C出)r5-10元杂环;和 rm在每次出现时独立地为氨、被0-3个Rd取代的Cl-6烷基、Cl-6面代烷基、c( 0 )nriirii、被 0-2个Rd取代的C3-6环烷基(优选地，环烷基是被0-2个Rd取代的环下基、环己基或环戊基）、被 0-2个R3取代的-(C出)r-苯基、或被0-3个R3取代的含有1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的5- 10元杂环(优选地，该杂环是巧喃基、吗嘟基、赃晚基、赃嗦基、四氨化喃基、氮丙晚基、化咯 烷基、化晚基或苯并异嚷挫基，各自被0-3个R3取代）。
[0018] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中： R3是氨、面素、化、CN、ORSb、-N出、NH(Cl-6烷基）、N(Cl-6烷基)2、被0-3个护3取代的Cl-6烧 基或被0-3个护3取代的C3-10环烷基； 护3在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、0CHF2、CF3、CHF2、CN、N02、-(C此)rORb、- (CH2)rS(0)pRb、-(C 出）rC(0)Rb、-(C 出）rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(C 出）rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 出)rNRbc(0)RC、-(C 出)rNRbc(0)0RC、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRC、 被0-3个R3取代的Cl-6烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘基、打-6面代烧 基、被0-3个R3取代的-(C此)r-3-14元碳环、或被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0 和S(0)p的杂原子的-(C出)r-5-lO元杂环;和 RSb在每次出现时独立地为氨、被0-3个R3取代的Cl-6烷基或被0-3个R3取代的苯基。
[0019]在另一方面，提供了具有下式的化合物：
或其立体异构体或可药用盐，其中： A是包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的3-7元杂环； Rl是面素、被0-3个Rla取代的苯基、或被0-3个Rla取代的Cl-6烷基； Rla在每次出现时独立地为氨、CF3、面素、被0-3个R3取代的Cl-6烷基、-(C也)rORb、和被0- 3个R3取代的-(C也)r-苯基； R2选自氨、S02R2。、被0-3个护3取代的 Cl-6烷基、喀晚基、C〇2R2b、-C (0) rM、和-C (0) NRiiRii; 护3是氨或被0-3个R3取代的Ci-6烷基； R2b是氨、被0-3个R3取代的Ci-6烷基、被0-3个R3取代的C3-6环烷基、被0-3个R3取代的包 含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个R3取代的- (C也)r-苯基； R2巧每次出现时独立地为氨、被0-3个R3取代的Ci-6烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被 0-3个R3取代的C3-10环烷基、被0-3个R3取代的C6-10芳基、或被0-3个R3取代的含有1-4个选自 N、0和S(0)p的杂原子的-(C也)r 5-10元杂环； RM在每次出现时独立地为氨、被0-3个Rd(Me)取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、C(0) NRiiRii、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2个R3取代的（C也)r-苯基、或被0-3个R3取代的含 有1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的5-10元杂环； R3和R3'独立地为氨、面素、N3、CN、0R3b、-N也、NH(Cl-6烷基）、N(Cl-6烷基)2、被0-3个R 3a取 代的Cl-6烷基或被0-3个护3取代的C3-10环烷基； 护3在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、0CHF2、CF3、CHF2、CN、N02、-(邸2)rORb、- (CH2)rS(0)pRb、-(C 也）rC(0)Rb、-(C 也）rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(C 也）rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 也)rNRbc(0)Rc、-(C 也)rNRbc(0)0Rc、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRc、 被0-3个R3取代的Ci-6烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘基、Ci-6面代烧 基、被0-3个R3取代的-(C也)r-3-14元碳环、或被0-3个R3取代的包含碳原子和1-4个选自N、0 和S(0)p的杂原子的-(C也)r-5-lO元杂环； RSb在每次出现时独立地为氨、被0-3个R3取代的Ci-6烷基或被0-3个R3取代的苯基； Rl咱每次出现时独立地为氨、被0-3个Rf取代的Ci-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环 烷基、被0-3个Rd取代的-(C也)r-苯基、或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S (〇)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环;或者，与和它们连接的氮原子一起，一个Rii与第二个 Rii组合W形成被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的4-7元杂 环； R3在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-(C也）rORb、-(CH2)rS (0)pRb、-(CH2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 也)rNRbc(0)Rc、-(C 也)rNRbc(0)0Rc、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRc、 被0-3个Rf取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个R3取代的C2-6締基、被0-3个R3取代的C2-6烘 基、-(c出)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子 的-(C出)r-5-7元杂环;或者一个R3与位于相邻碳原子上的另一个R3-起可W组合W形成稠 环，所述稠环选自3-7元环烷基3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原 子的5-7元杂环，各个环被0-3个Rf取代； Rb在每次出现时独立地为氨、被0-3个Rd取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3个Rd取代 的C3-跡烷基、被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C此)r-5- 7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(C出)r-6-lO碳环； R。在每次出现时独立地为被0-3个Rf取代的Ci-6烷基、被0-3个Rf取代的-(C此)r-C3-6环 烷基、被0-3个Rf取代的-(C出)r-苯基，或者 Rd 在每次出现时独立地为氨、=0、面素、0CF3、CF3、CN、N02、-0Re、-(CH2)rC(0)RC、-NR巧e、- NR6C (0) or、-C (0) NlTRe、-NR6C (0) RC、C02RC、-NR6S02RC、S02RC、被 0-3 个 Rf 取代的 Ci-6烷基、被 0- 3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(C出)r-苯基、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和 1-4个选自N、0和S(0)p的杂原子的-(C出)r-5-7元杂环； R6在每次出现时独立地选自氨、C(0)NRfRf、Ci-6烷基、C3-6环烷基、和被0-3个Rf取代的 (C出)r-苯基； Rf在每次出现时独立地为氨、=0、面素、CN、N此、NH(Ci-6烷基）、N(Ci-6烷基)2、S〇2 (Ci-6烧 基）、CO抽、C〇2 ( Cl-6烷基）、OH、C3-6环烷基、C的或0 ( Cl-6烷基）； 或者Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S的杂原子 的-(C出)r-5-lO元杂芳基、苯基或C3-6环烷基，各个基团任选被面素、CN、CF3、Ci-6烷基或0 (Cl-6烷基)取代； 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合 物、或前药，其中A为四氨化喃基。
[0020] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中A为赃晚基。
[0021] 在另一方r w./A7=^^、hA/レA心?，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，A为
[0022] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中Ri戈
[0023] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药， 其中Ri^
[0024] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中 R2 为 c〇2R2b、-c(o)R2d 或 c(o)nriirii。
[0025] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药，其中R哺R3'独立地为氨、面素、化、CN、-0(苯基）、-N出、NH(Ci-6烷基）、N(Ci-6 烷基)2、Ci-6烷基或C3-6环烷基。优选地，R3为F、H、OMe、N此、N3、CN、OPh、环丙基或C出，并且R 3 ' 为氨。更优选地，R3为F，且R3 '为氨。
[0026] 在另一方面，提供了具有下式的式(I)的化合物：
或其立体异构体或可药用盐。
[0027] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶 剂合物、或前药， 其中R2为：
;(0)2Me 和
[0028」巧方一方面，提供了选自第一方面范围内的所例示的实例的化合物，或其可药用 盐、互变异构体或立体异构体。
[0029] 在另一方面，提供了选自任意上述方面范围内的化合物的任何子集列表的化合 物。
[0030] 在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有 效量的至少一种本发明的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物。
[0031] 在另一实施方案中，本发明提供了制造本发明的化合物，或其立体异构体、互变异 构体、可药用盐、或溶剂合物的方法。
[0032] 在另一实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明的化合物。
[0033] 在另一实施方案中，本发明提供了用于同时、单独或依次在治疗中使用的本发明 的化合物与(一种或多种)附加治疗剂的组合制剂。
[0034] 在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物W便用于治疗疾病(或治疗疾 病的方法），其中，炎症是包括但不限于诸如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、 溃瘍性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症的疾病 的一部分。
[0035] 下面是本说明书和所附权利要求书中所用的术语的定义。除非另行指明，否则对 于本文中的基团或术语提供的最初定义在说明书和权利要求书通篇都适用于独立地或作 为另一基团的一部分的所述基团或术语。
[0036] 本发明的化合物可具有一个或多个不对称中屯、。除非另行指明，否则本发明的化 合物的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式包括在本发明中。在化合物中还可存在 締控、C=N双键等的许多几何异构体，并且所有运样的稳定异构体都被预期在本发明中。描 述了本发明的化合物的顺式-和反式-几何异构体并可W作为异构体的混合物或作为单独 的异构形式分离。本化合物可旋光或外消旋形式分离。如何制备旋光形式是本领域中 公知的，例如通过外消旋形式的拆分或通过由旋光原材料合成。预计到一个结构的所有手 性(对映体和非对映体)和外消旋形式和所有几何异构体形式，除非明确指出具体的立体化 学或异构体形式。
[0037] 当任何变量(例如R3)在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每一处出 现时的定义独立于其在任何其它处出现时的定义。因此，例如，如果一个基团显示为被0-2 个R3取代，则所述基团可任选被最多2个R3基团取代，且R3在每一处出现时独立地选自R 3的 定义。取代基和/或变量的组合也只有在运样的组合产生稳定化合物时才是允许的。
[0038] 当连接取代基的键显示为横穿连接环中的两个原子的键时，则该取代基可键合到 环上的任何原子上。当列出取代基而没有指示该取代基经哪个原子键合到所给式的化合物 的其余部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合 只有在运样的组合产生稳定化合物时才是允许的。
[0039] 在其中本发明的化合物上存在氮原子（例如胺）的情况下，运些可通过用氧化剂 (例如MCPBA和/或过氧化氨)处理转化成N-氧化物W提供本发明的其它化合物。因此，所有 显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N 一 0)衍生物。
[0040] 根据本领域中使用的惯例：
在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基 与核屯、或骨架结构的连接点的键。
[0041 ]不在两个字母或符号之间的短划线用于指示取代基的连接点。例如，-CON也经 碳原子连接。
[0042] 关于式I的化合物的特定部分的术语"任选取代的"（例如任选取代的杂芳基)是指 具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如"任选取代的烷基"包括如下定义的"烷基"和"取代 烷基"。本领域技术人员会理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团无意引 入在空间上不切实际、在合成上不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代方式。
[0043] 如本文所用的术语"至少一种化学实体"与术语"化合物"可互换。
[0044] 如本文所用的术语"烷基"或"亚烷基"意在包括具有指定碳原子数的支链和直链 饱和脂族控基团。例如，乂1-10烷基"（或亚烷基）意在包括Cl、C2、C3、C4、Cs、C6、C?、C8、C9和Cio烧 基。另外，例如，乂八6烧堂'是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可W是未取代或取代的，W 使其一个或多个氨被另一化学基团替代。示例性烷基包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、 丙基(例如，正丙基和异丙基）、下基(例如，正下基、异下基、叔下基）、戊基(例如，正戊基、异 戊基、新戊基)等。
[0045] "締基"或"亚締基"意在包括具有直链或支链构造并具有可存在于沿链的任何稳 定点的一个或多个碳-碳双键的控链。例如，乂2-6締基"（或亚締基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6 締基。締基的实例包括，但不限于，乙締基、1-丙締基、2-丙締基、2-下締基、3-下締基、2-戊 締基、3-戊締基、4-戊締基、2-己締基、3-己締基、4-己締基、5-己締基、2-甲基-2-丙締基、4- 甲基-3-戊締基等。
[0046] "烘基"或"亚烘基"意在包括具有直链或支链构造并具有可存在于沿链的任何稳 定点的一个或多个碳-碳S键的控链。例如，乂2-6烘基"（或亚烘基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6 烘基;如乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基、己烘基等。
[0047] 本领域技术人员会理解，当在本文中使用名称乂〇2"时，运意在表示基团..
.. 〇
[004引当术语"烷基"与另一基团一起使用时，如在"芳基烷基"中，运种连接词更具体地 规定了该取代烷基所含的至少一个取代基。例如，"芳基烷基"是指其中至少一个取代基是 芳基，如苄基的如上定义的取代烷基。因此，术语芳基(Co-4)烷基包括具有至少一个芳基取 代基的取代低碳烷基，也包括直接键合到另一基团上的芳基，即芳基(Co)烷基。术语"杂芳 基烷基"是指其中至少一个取代基是杂芳基的如上定义的取代烷基。
[0049] 当提到取代締基、烘基、亚烷基、亚締基或亚烘基时，运些基团被1至3个如上文对 于取代烷基所限定的取代基取代。
[0050] 术语"烷氧基"是指被如上定义的烷基或取代烷基取代的氧原子。例如，术语"烧氧 基"包括基团-O-Ci-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正下氧基、仲下氧基、叔下 氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基 等。"低碳烷氧基"是指具有1至4个碳的烷氧基。
[0051] 应该理解的是，本领域技术人员可W对所有基团，包括例如烷氧基、硫代烷基和氨 基烷基作出选择W提供稳定化合物。
[0052] 如本文所用的术语"取代的"是指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氨被 指定基团的选择所替代，只要不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代或酬基（即= 0)时，替代该原子上的2个氨。酬基取代基不存在于芳族部分上。除非另有规定，取代基命名 到核屯、结构中。例如，要理解的是，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，运种取代基 与核屯、结构的连接点在烷基部分中。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的 双键(例如，C=C、C=N或N=N)。
[0053] 取代基和/或变量的组合只有在运样的组合产生稳定化合物或有用的合成中间体 时才是允许的。稳定化合物或稳定结构意在暗示足够稳健W耐受从反应混合物中分离至有 用的纯度和随后配制成有效治疗剂的化合物。本文列举的化合物优选不含N-面素、S(0)2H 或S(0化基团。
[0054] 术语"环烷基"是指环化烷基，包括单环、双环或多环的环系。C3-7环烷基意在包括 C3、C4、Cs、C6和C7环烷基。示例性环烷基包括，但不限于，环丙基、环下基、环戊基、环己基、降 冰片基等。如本文所用的"碳环"或"碳环残基"意在表示任何稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单 环或双环或者7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或^环，其中任一种可^是饱和的、部分 不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环下基、环下締基、 环戊基、环戊締基、环己基、环庚締基、环庚基、环庚締基、金刚烷基、环辛基、环辛締基、环辛 二締基、[3.3.0]双环辛烧、[4.3.0]双环壬烧、[4.4.0]双环癸烧、[2.2.2]双环辛烧、巧基、 苯基、糞基、二氨巧基、金刚烷基、蔥基和四氨糞基(糞满）。如上所示，在碳环的定义中也包 括桥环(例如，[2.2.2]双环辛烧）。除非另有规定，优选的碳环是环丙基、环下基、环戊基、环 己基和苯基。当使用术语"碳环"时，其意在包括"芳基"。当一个或多个碳原子连接两个不相 邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。要指出，桥始终将单环转化成双环。 当桥连一个环时，对于该环列举的取代基也可存在于桥上。
[0055] 术语"芳基"是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳族控基团，如苯 基和糞基，它们各自可W被取代。
[0056] 相应地，在式（I)的化合物中，术语"环烷基"包括环丙基、环下基、环戊基、环己基、 环庚基、双环辛基等，W及下列环系：
原子处被 取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基巧
，
[0057] 术语"面代"或"面素"是指氯代、漠代、氣代和舰代。
[0058] 术语"面代烷基"是指具有一个或多个面素取代基的取代烷基。例如，"面代烷基" 包括单、二和=氣甲基。
[0059] 术语"面代烷氧基"是指具有一个或多个面素取代基的烷氧基。例如，"面代烧氧 基"包括0肌。
[0060] 因此，芳基的实例包括：
:巧基）等，它们可任选在任何可用的 碳或氮原子处被取代。优选的芳基是任选取代的苯基。
[0061] 术语"杂环"、"杂环烷基"、"杂环-(hetero巧clo)"、"杂环的"或"杂环基"可互换使 用并且是指取代和未取代的3-至7-元单环基团、7-至11-元双环基团和10-至15-元S环基 团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(〇、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个 选自〇、S和N的杂原子。此类含杂原子的基团的各环可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个 氮原子，条件是各环中的杂原子总数为4个或更少，并且另外条件是该环含有至少一个碳原 子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季锭化。完成双环和=环基团的稠环可W 仅含碳原子并可W是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可连接在任何可用的 氮或碳原子处。如本文所用的术语"杂环"、"杂环烷基"、"杂环杂环的"和"杂环基"包括 如下定义的"杂芳基"。
[0062] 除下述杂芳基外，示例性的单环杂环基团包括叮下晚基、化咯烷基、氧杂环下烧 基、咪挫嘟基、嗯挫烷基、异嗯挫嘟基、嚷挫烷基、异嚷挫烷基、四氨巧喃基、赃晚基、赃嗦基、 2-氧代赃嗦基、2-氧代赃晚基、2-氧代化咯烷基、2-氧代叮庚因基(2-〇xoazepin5d)、叮庚因 基（a Z e P i n y 1 )、1 -化晚酬基、4 -赃晚酬基、四氨化喃基、吗嘟基、硫代吗嘟基 (thiamorpholinyl )、硫代吗嘟基亚讽（thiamorpholinyl sulfoxide)、硫代吗嘟基讽 (thiamor地olinyl sulfone)、1,3-二氧戊环和四氨-1,1-二氧代嚷吩基等。示例性的双环 杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基团包括
[0063] 术语"杂芳基"是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(0、S或N)的取代和未取 代的芳族5-或6-元单环基团、9-或10-元双环基团和11-至14-元S环基团，所述含杂原子的 环优选具有1、2或3个选自0、S和N的杂原子。含杂原子的杂芳基的各环可含有1或2个氧或硫 原子和/或1至4个氮原子，条件是各环中的杂原子总数为4个或更少且各环具有至少一个碳 原子。完成双环和=环基团的稠环可W仅含碳原子并可W是饱和的、部分饱和的或不饱和 的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季锭化。双环或=环的杂芳基必须包括至 少一个完全芳族的环，但其它一个或多个稠环可W是芳族或非芳族的。杂芳基可连接在任 何环的任何可用的氮或碳原子处。如化合价允许，如果所述附加环是环烷基或杂环基，其另 外任选被=〇(氧代)取代。
[0064] 示例性的单环杂芳基包括化咯基、化挫基、化挫嘟基、咪挫基、嗯挫基、异嗯挫基、 嚷挫基、嚷二挫基、异嚷挫基、巧喃基、嚷吩基、嗯二挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、 =嗦基等。
[0065] 示例性的双环杂芳基包括吗I噪基、苯并嚷挫基、苯并间二氧杂环戊締基 (benzodioxolyl)、苯并嗯挫基、苯并嚷吩基、哇嘟基、四氨异哇嘟基、异哇嘟基、苯并咪挫 基、苯并化喃基、吗I嗦基、苯并巧喃基、色酬基(chromonyl)、香豆素基、苯并化喃基、增嘟基 (cinnolinyl)、哇喔嘟基、吗I挫基、化咯并化晚基、巧喃并化晚基、二氨异吗I噪基、四氨哇嘟 基等。
[0066] 示例性的=环杂芳基包括巧挫基、苯并吗I噪基、菲咯嘟基、叮晚基、菲晚基、咕吨基 等。
[0067] 在式(I)的化合物中，优选的杂芳基包括：
目的碳或氮 原子处被取代。
[0068] 除非另行指明，当提到具体命名的芳基(例如，苯基）、环烷基(例如，环己基）、杂环 基（例如，邮咯烷基、赃晚基和吗嘟基)或杂芳基（例如，四挫基、咪挫基、邮挫基、S挫基、嚷 挫基和巧喃基）时，该提及意在包括视情况而定具有0至3,优选0至2个选自上文对于芳基、 环烷基、杂环基和/或杂芳基列举的那些的取代基的环。
[0069] 术语"碳环、碳环基"或"碳环的"是指饱和或不饱和的单环或双环，其中所有环的 所有原子均为碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常5 或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排布成双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6] 体系，或具有9或10个环原子，排布成双环[5,6]或[6,6]体系。单环和双环碳环的实例包括 环丙基、环下基、环戊基、1-环戊-1-締基、1-环戊-2-締基、1-环戊-3-締基、环己基、1-环己- 1-締基、1-环己-2-締基、1-环己-3-締基、苯基和糞基。碳环可W被取代，在运种情况下，取 代基选自上文对于环烷基和芳基列举的那些。
[0070] 术语"杂原子"应包括氧、硫和氮。
[0071] 当术语"不饱和"在本文中用于表示环或基团时，该环或基团可W完全不饱和或部 分不饱和。
[0072] 在本说明书通篇中，可W由本领域技术人员选择基团及其取代基W提供稳定的部 分和化合物和可用作可药用化合物的化合物和/或可用于制造可药用化合物的中间体化合 物。
[0073] 式I的化合物可游离形式(无离子化)存在或可W形成盐，运也在本发明的范 围内。除非另行指明，否则提到本发明的化合物被理解为包括提到游离形式及其盐。术语 "盐"是指与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语"盐"可包括两性离 子（内盐），例如当式I的化合物含有碱性部分（如胺或者化晚或咪挫环）和酸性部分（如簇 酸)时。可药用（即无毒、生理学上可接受)的盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐，其中 阳离子不会显著影响该盐的毒性或生物活性。但是，其它盐可能可用于例如制备过程中可 能使用的分离或提纯步骤，因此被预期在本发明的范围内。可W例如通过在介质，如盐在其 中沉淀的介质或在水性介质中使式I的化合物与一定量的酸或碱(如当量)反应来形成式 (I)的化合物的盐，接着冻干。
[0074] 示例性的酸加成盐包括乙酸盐（如用乙酸或S面代乙酸，例如S氣乙酸形成的那 些）、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯横酸盐、硫酸氨盐、棚酸盐、 下酸盐、巧樣酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、环戊烧丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconates)、十 二烷基硫酸盐、乙横酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、 盐酸盐(用盐酸形成）、氨漠酸盐(用氨漠酸形成）、氨舰酸盐、2-径基乙横酸盐、乳酸盐、马来 酸盐（用马来酸形成）、甲横酸盐（用甲横酸形成）、2-糞横酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果 胶醋酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、憐酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水 杨酸盐、班巧酸盐、硫酸盐(如用硫酸形成的那些）、横酸盐(如本文中提到的那些）、酒石酸 盐、硫氯酸盐、甲苯横酸盐，如对甲苯横酸盐(tosy lates )、-|^一烧酸盐等。
[0075] 示例性的碱式盐包括锭盐;碱金属盐，如钢、裡和钟盐;碱±金属盐，如巧和儀盐； 领、锋和侣盐；与有机碱(例如有机胺），如=烷基胺，如=乙胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-节 基-0-苯乙胺、1-邱henamine、7V,yV'-二苄基乙二胺、脱氨秋胺、N-乙基赃晚、苄基胺、二环己 基胺或类似的可药用胺的盐，和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。含碱性氮的基团可W 用如低碳烷基面（例如甲基、乙基、丙基和下基氯、漠和舰）、硫酸二烷基醋（例如硫酸二甲 醋、硫酸二乙醋、硫酸二下醋和硫酸二戊醋）、长链面化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和 十八烷基氯、漠和舰）、芳烷基面（例如苄基漠和苯乙基漠)等试剂季锭化。优选的盐包括单 盐酸盐、硫酸氨盐、甲横酸盐、憐酸盐或硝酸盐。
[0076] 术语"可药用的"在本文中用于表示在合理医学判断的范围内适合与人类和动物 的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/ 风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0077] 如本文所用的"可药用盐"是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制造其酸式盐 或碱式盐来改变母体化合物。可药用盐的实例包括，但不限于，碱性基团，如胺的无机酸盐 或有机酸盐;和酸性基团，如簇酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括例如由无毒无机或有 机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季锭盐。例如，运样的常规无毒盐包括衍生自无机 酸，如盐酸、氨漠酸、硫酸、氨基横酸、憐酸和硝酸的那些；和由有机酸，如乙酸、丙酸、班巧 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、径基马来酸、苯 基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、横胺酸、2-乙酷氧基苯甲酸、富马酸、甲苯横酸、甲横酸、乙 二横酸、草酸和径基乙横酸等制成的盐。
[0078] 本发明的可药用盐可W由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法 合成。通常，可通过使运些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中 或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐;通常，非水介质，如乙酸、乙酸乙 醋、乙醇、异丙醇或乙腊是优选的。合适的盐的名单可见于化mington 'S化armacet/ticaJ Sciences,第18版，Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)，其公开内容经此引 用并入本文。
[0079] 预期本发明的化合物的所有立体异构体一一呈混合物或者纯净或基本纯净的形 式。立体异构体可包括通过具有一个或多个手性原子而成为旋光异构体的化合物，W及通 过围绕一个或多个键的有限旋转而成为旋光异构体的化合物(阻转异构体）。根据本发明的 化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。其非常特别地包括外消旋形式 和具有特定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非 对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可W由外消旋物通过常规方法 (例如与光学活性酸成盐，接着结晶)获得独立的旋光异构体。
[0080] 本发明意在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同 原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氨的同位素包括気和氣。碳的 同位素包括1?和i4C。通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文中描述的 方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的非标记的试剂来制备同位 素标记的本发明的化合物。
[0081] 还预期了本发明的化合物的前药和溶剂合物。术语"前药"是指在给药至对象时通 过代谢或化学过程进行化学转化W产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂合物的化合物。 将在体内转化W提供生物活性剂（即式I的化合物）的任何化合物是在本发明的范围和精神 内的前药。例如，含有簇基的化合物可W形成可生理水解的醋，其通过在体内水解产生式I 的化合物本身而充当前药。此类前药优选口服给药，因为水解在许多情况下主要在消化酶 的影响下发生。如果该醋本身是活性的或在血液中发生水解的那些情况下，可W采用肠胃 外给药。式I的化合物的可生理水解的醋的实例包括Ci-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氨巧 基、邻苯二甲酯基、甲氧基甲基、Cl-6烧酷氧基-Ci-6烷基，例如乙酷氧基甲基、新戊酷氧基甲 基或丙酷氧基甲基，Cl-6烷氧基幾基氧基-Ci-6烷基，例如甲氧基幾基氧基甲基或乙氧基幾基 氧基甲基，甘氨酷氧基甲基、苯基甘氨酷氧基甲基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊締-4- 基)-甲基和例如用于青霉素和头抱菌素领域的其它公知的可生理水解的醋。此类醋可通过 本领域中已知的常规技术来制备。
[0082] 前药的各种形式是本领域中公知的。关于此类前药衍生物的实例，参见： a) Bundgaard, H., ed.,化si狎 〇/化oc/rags, Elsevier (1985)，和Widder, K.等 人，eds., ifetAoc/s i"怎"巧112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H.,第5章 ，"Design and Application of Prodrugs", Krosgaard- Larsen, P.等人，eds. , A Textbook of Drug Design and Development,第113-191 页， Harwood Academic Publishers (1991);和 c) Bundgaard, H., 化8:1-38 (1992), 它们各自经此引用并入本文。
[0083] 式I的化合物及其盐可它们的互变异构形式存在，其中氨原子移位到该分子 的其它部分上并因此重排该分子的原子之间的化学键。应该理解的是，所有互变异构形式 都包括在本发明内，只要它们可存在。另外，本发明的化合物可具有反式-和顺式-异构体。
[0084] 还应理解的是，式I的化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂 化方法是本领域中公知的。
[0085] 本发明的另一方面是包含如本文中所述的化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂合 物或水合物的药物组合物。本文中描述的药物组合物通常包含本文中所述的化合物和可药 用载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本不含不可药用组分，即含有低于提交本申 请时美国法规要求所允许的量的不可药用组分。在运方面的一些实施方案中，如果该化合 物溶解或悬浮在水中，则组合物进一步任选包含附加的可药用载体、稀释剂或赋形剂。在其 它实施方案中，本文中描述的药物组合物是固体药物组合物(例如片剂、胶囊等）。
[0086] 运些组合物可WW制药领域中公知的方式来制备，并可W通过多种途径给药，取 决于是否需要局部或全身治疗W及取决于待治疗的区域。给药可W是局部(包括眼科和粘 膜，包括鼻内、阴道和直肠给药）、肺部(例如通过散剂或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷 雾器;气管内、鼻内、表皮和经皮）、眼部、口服或肠胃外给药。用于眼部给药的方法可W包括 局部施用（滴眼液）、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过经外科手术放置在结膜囊中的气 囊式导管或眼科插入物引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射 或输液;或烦内给药，例如銷内或脑室内给药。肠胃外给药可W为单次剂量形式，或可W例 如通过连续灌注累。用于局部给药的药物组合物和制剂可W包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜 剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规的药物载体(水基、粉末基或油基）、增稠剂 等等可能是必要的或合意的。
[0087] 此外，药物组合物可W含有作为活性成分的一种或多种上文中所述的化合物，W 及一种或多种可药用载体。在制造本文中所述的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由 赋形剂稀释或封闭在例如胶囊、小袋、纸张或其它容器形式的此类载体中。当赋形剂用作稀 释剂时，其可W是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。由此， 该组合物可W为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂、馳剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾 剂固体形式或在液体介质中）、含有例如至多10重量%的活性化合物的软膏、软质和硬质 明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装散剂的形式。
[0088] 在制备制剂中，在与其它成分组合之前，活性化合物可W经过研磨W提供合适的 粒度。如果活性化合物基本不可溶，其可W研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本 上是水溶性的，可W通过研磨来调节粒度，例如大约40目，W提供在制剂中基本均匀的分 布。
[0089] 合适的赋形剂的一些实例包括包括乳糖、葡萄糖、薦糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、 阿拉伯树胶、憐酸巧、藻酸盐、黄著胶、明胶、娃酸巧、微晶纤维素、聚乙締基化咯烧酬、纤维 素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可W附加地包括:润滑剂，如滑石、硬脂酸儀和矿物油;湿润 剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂，如甲基-和丙基径基-苯甲酸盐;甜味剂；W及调味剂。通过使 用本领域中已知的程序，可W配制本文中描述的组合物W便在给药至对象后提供活性成分 的快速、持续或延迟释放。
[0090] 活性化合物可W在宽剂量范围内有效，并通常W药学上有效的量施用。但是，要理 解的是，实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况，包括待治疗的症状、所选的给药 途径、所施用的实际化合物、个体对象的年龄、体重和响应、对象症状的严重程度等等来决 定。
[0091] 为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合W形成含有本文 中所述的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及运些预制剂组合物为均匀的 时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可W容易地细分为同等有效 的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。运种固体预制剂随后细分为上述类型的单位剂型，其含 有例如0.1至大约500毫克的本文中所述的化合物的活性成分。
[0092] 片剂或丸剂可W经过包衣或W其它方式配混W提供获得延长作用的优点的剂型。 例如，片剂或丸剂可W包含内部剂量和外部剂量组分，后者可W是在前者之上的包层的形 式。两种组分可W通过肠溶层分隔，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解，并允许内部组分完 好地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚 合酸和聚合酸与诸如紫胶、嫁蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
[0093] 其中化合物和组合物可W并入W便口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当 调味的糖浆、水性或油混悬剂和含有食用油如棉巧油、芝麻油、挪子油或花生油的调味乳 剂，W及馳剂和类似的药物媒介物。
[0094] 用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液 和混悬剂，W及散剂。该液体或固体组合物可W含有如上文所述的合适的可药用赋形剂。在 一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径给药W获得局部或全身效果。组合物可W通 过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可W直接由雾化装置吸入，或者雾化装置可W连接到 面罩帐或间歇正压呼吸机。溶液、混悬剂或散剂组合物可W由W适当的方式输送该制剂的 装置经口或经鼻给药。
[0095] 施用于对象的化合物或组合物的量根据施用何物、给药的目的（如预防或治疗）、 对象的状态、给药的方式等等而不同。在治疗性应用中，组合物可足W治愈或至少部分 阻止疾病及其并发症的症状的量施用至已经患有疾病的对象。有效剂量取决于所治疗的疾 病状况，并由主治医生根据多种因素进行判断，所述因素例如疾病的严重程度、对象的年 龄、体重和一般状况等等。
[0096] 施用于对象的组合物可W为上述药物组合物的形式。运些组合物可W通过常规灭 菌技术进行灭菌，或可W无菌过滤。水溶液可W原样包装使用，或经过冻干，冻干制剂在施 用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的抑通常为3至11，更优选5至9和最优选7至8。要理 解的是，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
[0097] 化合物的治疗剂量可W根据例如进行治疗的特定用途、该化合物的给药方式、对 象的健康和状况、W及处方医师的判断而改变。本文中描述的化合物在药物组合物中的比 例或浓度可W根据多种因素而改变，所述因素包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途 径。例如，本文中描述的化合物可W在含有大约0.1至大约10% w/v的用于胃肠外给药的化 合物的生理缓冲水溶液中提供。一些典型剂量范围为每天大约1微克/千克体重至大约1克/ 千克体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天大约0.01毫克/千克体重至大约100毫克/千 克体重。剂量同样取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定对象的总体健康状况、所 选化合物的相对生物效能、赋形剂的配制W及其给药途径的变量。有效剂量可W由来自于 体外或动物模型测试体系的剂量-响应曲线外推出来。
[0098] 本发明的化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。该化合物 用于相对于不存在运种化合物的情况下的R0R 丫受体抑制或降低与R0R 丫受体相关的一种 或多种活性。由此，在本发明的一个方面，在对象体内治疗选自自身免疫性疾病或病症、哮 喘、过敏性疾病或病症、代谢性疾病或病症、W及癌症的疾病或病症的方法包括向该对象施 用治疗有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物、立体异构形式、N-氧化物、可药用盐、 溶剂合物、水合物或药物组合物。参见例如L.A. Solt等人，"Action of RORs and their ligands in (patho)physiology，，， Trends Endocrinol Metab. , 2012年7月11 曰在 ht1:p://www. sciencedirect. com/science/a;rticle/pii/S1043276012000926上可在线获 得干U本;M.S. Maddur等人，叮hl7 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies"，Am. J. Pathol. 2012 Jul; 181(0:8-18;和 A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism"，施cJ. Tfecept. Si狎aJ. 2009;7:e003,其各自经此引用W其全文并入本 文，W及背景部分中讨论的参考文献。在某些实施方案中，自身免疫性疾病或病症选自类风 湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和狼疮。在某 些实施方案中，过敏性疾病或病症选自过敏性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，代谢性疾病 或病症选自肥胖症、肥胖诱导的膜岛素抗药性和II型糖尿病。
[0099] 在某些实施方案中，该疾病或病症是类风湿性关节炎。参见例如上文引用的L.A. Solt等人，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0100] 在其它实施方案中，该疾病或病症是多发性硬化症。参见例如L. Codarri等人， ('R0R 丫 t drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation''，Nat. iffl皿moJ.，2011化n; 12(6): 560-7,其经此引用W其全文并入本文，W及背景部分中讨论 的参考文献。
[0101] 在其它实施方案中，该疾病或病症是强直性脊柱炎。参见例如E. Toussirot, ('The IL23/Thl7 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases", /打心Targets, 2012 Ap;r;ll(2):159-68,其经此引用W 其全文并入本文，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0102] 在其它实施方案中，该疾病或病症是炎性肠病。参见例如M. Leppkes等人， "RORgamma-expressing Thl7 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F", Gastroenterology, 2009 Jan;136 (1):257-67,其经此引用W其全文并入本文，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0103] 在其它实施方案中，该疾病或病症是狼疮。参见例如K. Yoh等人， ('Overexpression of ROR 丫 t under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice"， 化/r. /. 2012Aug;42(8):1999-2009,其经此引用W其全文并入本文，W及背 景部分中讨论的参考文献。
[0104] 在其它实施方案中，该疾病或病症是银屑病。参见例如S.化ntelyushin等人， ('R0R 丫 t+ innate lymphocytes and 丫 5 T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice", /. C7i。. 2012 Jun 1; 122(6) :2252-6;和5.口. Raychaudhuri, ('Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis", Clin. Rev. Allergy Immunol. , 2012年2月24日在http://rd. springer. com/article/10.1007/ S12016-012-8307-1上可在线获得刊本(PubMed PMID: 22362575)，其各自经此引用W其全 文并入本文，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0105] 在其它实施方案中，该疾病或病症是银屑病关节炎。参见例如上文引用的S.P. Raychaiulhuri，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0106] 在其它实施方案中，该疾病或病症是移植物抗宿主病（GVHD)dY. Yu等人， ('Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Thl and Thl7 transcription factorT-bet and ROR 丫 t in mice",公如 oc/, 2011 年11 月3 日；118(18): 5011-20,其经此引用W其全文并入本文，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0107] 在其它实施方案中，该疾病或病症是自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R. Horai等 人，（'Cytokines in autoimmune uveitis"，J. Interferon Cytokine Res., 2011 年 10 月；31(10) :733-44,其经此引用W其全文并入本文，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0108] 在其它实施方案中，该疾病或病症是肥胖症和/或膜岛素抗药性。参见例如B. Meissburger等人，（'Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med. , 2011年 11月；3(11) :637-51,其经此引用W其全文并入本文，W及背景部分中讨论的参考文献。
[0109] 在其它实施方案中，该疾病或病症是黑素瘤。参见例如化rwar R等人，Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med.，2012年7月：18:1248-53,其经此引用W其全文并入本文，W及背景部分中讨论的参 考文献。
[0110] 在某些方面，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的医学病症可W是 例如自身免疫性病症。在其它实施方案中，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防 的病症可W是炎性病症。例如，在某些实施方案中，该病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化 症、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动 脉粥样硬化、幽口螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，该病症选自克罗恩病、溃 瘍性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。在其它实施方案中，该病症是实验性自身免疫性脑脊 髓炎、咪哇莫特诱导银屑病、结肠炎或呼吸道过敏性疾病。
[0111] 如本文中所用的短语"治疗有效量"指的是引起可W由研究人员、兽医、医师或其 它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类体内观察到的生物或医学响应的活性化合物或 药剂的量。
[0112] 在某些实施方案中，治疗有效量可W是适于W下的量：（1)预防疾病;例如在可能 易患疾病、症状或病症但尚未经历或显示该疾病的病理或征候的个体中预防疾病、症状或 病症；（2)抑制疾病;例如在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个体中抑制疾 病、症状或病症;或(3)改善疾病;例如在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个 体中改善疾病、症状或病症(即逆转病理和/或征候），如降低疾病的严重程度。
[0113] 如本文中所用的术语"治疗（treatment)"和"治疗（treating)"是指（i)改善所述 疾病状态，例如，在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个体中改善疾病、症状 或病症（即逆转或改善病理和/或征候），如降低疾病的严重程度；（ii)引起可W由研究人 员、兽医、医师或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类体内观察到的生物或医学响 应;或（iii)抑制所述疾病状态;例如在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个 体中抑制疾病、症状或病症。
[0114]制备方法 本发明的化合物可W通过有机化学领域的技术人员可用的许多方法合成。下面描述用 于制备本发明的化合物的通用合成方案。运些方案是示例性的并且无意限制本领域技术人 员可用于制备本文中公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领 域技术人员是明显的。另外，合成中的各种步骤可不同的次序进行W产生所需的一种 或多种化合物。在下文阐述的制备和实施例部分中给出通过通用方案中描述的方法制备的 本发明的化合物的实例。纯手性实例的制备可w通过本领域技术人员已知的技术来进行。 例如，纯手性化合物可W通过由手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实例化合 物可W通过已知方法制备W获得对映体富集的产物。
[0115] 方案1图解了赃晚10的一般合成。适当官能化的苄基面化物1可W使用碱(如碳酸 钟或氨氧化钢)在溶剂如四氨巧喃、乙醇或N，N-二甲基甲酯胺中与官能化苯硫酪2反应W提 供硫化物中间体3。3氧化成讽4可W用mCPBA或其它氧化剂如过硫酸氨钟制剂(oxone)和鹤 酸钢来实现。或者，讽4可W通过使用苯亚横酸钢5在溶剂如N，N-二甲基甲酯胺中处理1在 一个步骤中合成。在用正下基裡处理时，所得4的阴离子衍生物可W与Eschenmoser's盐(二 甲基亚甲基舰化锭)反应W获得胺衍生物6,其在乙酸酢和甲苯中加热后可W转化成乙締基 讽7。乙締基讽7也可W通过与N，N，N'，N'-四甲基亚甲基二胺和乙酸酢一起在N，N-二甲基甲 酷胺中加热直接由4合成。3-氨基丙醇与乙締基讽7的迈克尔加成可W提供醇8。在与甲横酷 氯和碱如=乙胺的反应之后，所得甲横酸醋9可W用碱如叔下醇钟或氨化钢转化成赃晚10。 10的两种对映异构体可W用手性HPLC来拆分。10的外消旋或对映异构体纯形式可W按照下 面的方案3中描述的条件进一步官能化。
[0116] 方案 1
方案2图解了合成一系列的化合物17和18,其中Ri为1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2- 基。市售的l，l，l，3,3,3-六氣-2-(对甲苯基)丙-2-醇（ll)可W用N-漠代班巧酷亚胺在回流 的四氯化碳中使用AIBN作为自由基引发剂来选择性漠化W提供漠化物12。12与苯亚横酸钢 5在溶剂如N，N-二甲基甲酯胺中的反应可W产生讽产物13。13中的径基可W使用如苄基漠 与碳酸钟在N，N-二甲基甲酯胺中的条件W苄基酸形式受保护。在溶剂如N，N-二甲基甲酯胺 中在碱性条件下(如氨化钢)用二面化物15处理所得苄基酸14可W提供四氨化喃16a和赃晚 16b。氨氧化钮（II)催化的16的氨解可W使苄基酸裂解W提供两种醇产物17a和17b"17b中 的Boc保护基团可W用=氣乙酸或氯化氨去除W提供赃晚18,其可W根据方案3中概述的条 件进一步官能化。
[0117]方案 2
化合物19的游离环状胺(例如3-赃晚基类似物10和4-赃晚基类似物18)可W使用各种 公知的转变进行官能化W提供20(方案3)。运些转变的实例包括但不限于使用烷基面化物 和碱如化nig's碱的烷基化反应，使用醒/酬和还原剂(如S乙酷氧基棚氨化钢）的还原性烧 基化，使用活化剂如B0P或HCm/EDC的与簇酸的偶联反应，W及使用酷氯、酸酢、氯甲酸醋、 异氯酸醋和横酷氯的其它酷化反应。任选地，如果在该反应中使用外消旋的19,则可W使用 手性HPLC分离20的对映异构体。
[011引方案3
按照方案1-3制备的化合物21也可W是用于进一步衍生化的有用中间体(方案4)。例 如，其可W用Ria-面化物(氯化物、漠化物或舰化物)在碱性条件下(如碳酸钟或氨化钢)烷基 化W提供22。或者，化合物22可W由21和醇Ria-OH使用Mitsunobu条件来合成，所述 Mitsunobu条件包括偶氮二甲酸醋如偶氮二甲酸二乙醋(DEAD)和麟配体如S苯基麟或S下 基麟。21中的径基还可W使用（二乙基氨基)S氣化硫(DAST)用氣基团来置换W提供全氣异 丙基类似物23。此外，21中的0H基团可W使用碱如甲醇钟或氨化钢用二苯基舰鐵舰化物24 来芳基化W提供苯基酸25。方案4中的所有转变也可W对适当受保护的环状胺21(r2 =保 护基团，如化、Boc或Cbz)进行。随后的脱保护和设置R2基团的化学处理将完成该合成。
[0119] 方案 4
由方案1中概述的次序制备的舰化物26可W是用于进一步多样化W制备28、30和31的 可用中间体（方案5)。其可W在公知的Suzuki偶联条件下使用诸如四苯基麟）钮或Pd (化pf)Cb的催化剂与芳基/杂芳基棚酸(或醋）27反应W提供化合物28。化合物28还可W在 Stille偶联条件下使用芳基/杂芳基锡取代棚酸27来获得。舰化物26还可W用叔下基裡或 乙基漠化儀处理W制造相应的芳基裡或芳基儀物类，其可W与酬29反应W产生醇30。化合 物30又可W使用先前描述的条件转化成酸31。方案5中的所有转变也可W对适当受保护的 环状胺26(R2 =保护基团，如化、Boc或化Z)来进行。随后的脱保护和设置R2基团的化学处理 将完成该合成。
[0120] 方案 5
实施例
[0121] 下面的实施例举例说明了本发明的特定和优选的实施方案，并且不限制本发明的 范围。除非另行规定，否则化学缩写和符号W及科学缩写和符号具有其常见和习惯的含义。 实施例和本申请其它地方中使用的附加缩写定义在上文中。常见中间体通常可用于制备超 过一个实施例，并按顺序标识(例如，中间体1、中间体2等），缩写为Int. 1、Int. 2等。实施 例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来标识(例如，"1-A"表示实施例1，步骤A)，或仅 通过其中化合物是该实施例的标题化合物的实施例来标识(例如，"r表示实施例1的标题 化合物）。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备方法。合成领域中的化学技术 人员常常可W设计替代制备方法，其基于一种或多种考虑可能是合意的，所述考虑例如更 短的反应时间、更廉价的原材料、易于操作、适于催化、避免有毒试剂、专用设备的可用性和 减少的线性步骤数量等等。描述替代制备方法的目的是进一步实现本发明的实施例的制 备。在一些情况下，所述实施例和权利要求中的一些官能团可W通过本领域中已知的公知 的生物电子等排取代来替代，例如，用四挫或憐酸醋部分替代簇酸基团。
[0122] 册LC条件 条件A: 柱:YMC Combiscreen 0DS-A 4.6X50 mm (4分钟）；经4分钟的0至100%溶剂B的线性梯 度，并在100% B下保持1分钟；在220纳米处UV显谱；溶剂A = 10% MeOH, 90%此0，0.2〇/〇 出P〇4;溶剂B = 90% MeOH, 10%出0，0.2%出P〇4;流量:4毫升/分钟。
[0123] 条件 B: 柱:Waters Acquity UPLC 邸H C18, 2.1X50 mm, 1.7-皿粒子；流动相A:5:95乙腊： 水，含有10 mM乙酸锭;流动相B:95:5乙腊:水，含有10 mM乙酸锭;溫度:50°C ;梯度:〇-100〇/〇 B经3分钟，随后在100% B下保持0.75分钟;流量:1.11毫升/分钟。
[0124] 条件 C: 柱:Waters Acquity UPLC 邸H C18, 2.1X50 mm, 1.7-皿粒子；流动相A:5:95乙腊： 水，含有0.05% TFA;流动相B:95:5乙腊:水，含有0.05% TFA;溫度:50°C;梯度:0-100% B经3 分钟，随后在100% B下保持0.75分钟;流量:1.11毫升/分钟。
[0125] 条件 D: 柱：X 化 idge 曲 enyl, 4.6X150 mm, 3.5微米；流动相4:5:95乙腊：水，含有0.05〇/〇 TFA;流动相B:95:5乙腊:水，含有0.05% TFA;梯度：10-100% B经25分钟，随后在100% B下 保持5分钟;流量:1毫升/分钟。
[0126] 条件 E: 柱:Z0RBAX CN, 4.6X150 mm, 5微米;流动相A:5:95乙腊:水，含有10 ml乙酸锭;流动 相B:95 : 5乙腊:水，含有10 mM乙酸锭；梯度：10-100% B经25分钟，随后在100%B下保持5分 钟;流量:1毫升/分钟。
[0127] 条件 F: 柱：SUNFIREC18，4.6X150mm，3.5微米;流动相A:5:95乙腊:水，含有0.05%TFA;流 动相B: 95 : 5乙腊:水，含有0.05% TFA;梯度：10-100% B经25分钟，随后在100%B下保持5分 钟;流量:1毫升/分钟。
[012引条件G: 柱:Ascentis Express C18 (4.6X50) mm, 2.7皿;流动相A:5:95乙腊：水，含有 10 mM 乙酸锭;流动相B: 95:5乙腊:水，含有10 mM乙酸锭;溫度:45°C ;梯度:0-100% B经4分钟；流 量:4.00毫升/分钟。
[0129] 条件 H: 柱:Ascentis Express C18 (2.1X50) mm, 2.7皿;流动相A:5:95乙腊：水，含有 10 mM 乙酸锭;流动相B: 95:5乙腊:水，含有10 ml乙酸锭;梯度:0-100% B经3.4分钟;流量：1.11毫 升/分钟。
[0130] 实施例1 4-(4-(2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-((4-氣苯基） 横酷基）四氨-2H-化喃 步骤A:2-(4-(漠甲基)苯基)-1，1，1，3，3,3-六氣丙-2-醇
将N-漠代班巧酷亚胺（13.79克，77毫摩尔）和2,2'-偶氮双（2-甲基丙腊）（0.025克， 0.155毫摩尔）加入到1，1，1，3，3，3-六氣-2-(对甲苯基)丙-2-醇(20.00克，77毫摩尔)在四 氯化碳(80毫升）中的溶液中。所得悬浮液在氮气下加热至回流4小时，冷却至室溫并经娃藻 ±(celite)过滤。滤饼用乙酸冲洗。滤液在减压下浓缩。残余物用乙酸（100毫升)和己烧巧0 毫升)处理，揽拌15分钟并过滤。滤液在减压下浓缩并在真空下干燥W获得栋褐色液体形式 的粗产物（27.07克）</H醒R分析显示所需2-(4-(漠甲基）苯基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2- 醇、未反应的1，1，1，3，3，3-六氣-2-(对甲苯基)丙-2-醇和2-(4-(二漠甲基）苯基)-1，1，1， 3,3,3-六氣丙-2-醇的摩尔比为69:15:16。混合物在不进行进一步提纯的情况下使用，呈现 ~70%纯度的所需2-( 4-(漠甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氣丙-2-醇。
[OKI] 步骤B: 1，1，1，3，3，3-六氣-2- (4-((苯基横酷基）甲基)苯基)丙-2-醇
将4-氣苯亚横酸钢（12.62克，69.3毫摩尔似小份添加到2-(4-(漠甲基)苯基)-1，1，1， 3，3，3-六氣丙-2-醇(20.00克乃0%纯，来自步骤A)在N，N-二甲基甲酯胺(80毫升）中的揽拌 溶液中。混合物在添加过程中略微升溫。在环境溫度下6小时后，混合物用乙酸乙醋（1升)稀 释，用水(3 X 200毫升）、盐水（100毫升)洗涂，干燥(硫酸儀），过滤并在减压下浓缩。将残余 物溶解在二氯甲烧(40毫升）中，用己烧(400毫升)研制（tri化rate),揽拌30分钟并过滤。滤 饼用己烧（100毫升)洗涂并在真空下干燥W获得白色固体形式的1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4- ((苯基横酷基）甲基）苯基）丙-2-醇（14.84克，82%收率）。1(：/^8(1+23):439.2;111匪1? (400 MHz, CDCb) 5 卵m 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.59 (s, lH)〇
[0132] 步骤C: 1,3-二氣-2~( ((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4-( ((4-氣苯基)横酉先基)甲基)苯 基)丙-2-基)氧基）甲基)苯
将1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(((4-氣苯基)横酷基）甲基）苯基）丙-2-醇（12.625克， 30.3毫摩尔）、2-(漠甲基)-1,3-二氣苯(6.59克，31.8毫摩尔）和碳酸钟（12.57克，91毫摩 尔）在N，N-二甲基甲酯胺（120毫升）中的混合物在氮气下在室溫下揽拌22小时。混合物用饱 和氯化锭（100毫升)泽灭，用乙酸乙醋(800毫升)稀释，用水(3 X 100毫升）、盐水巧0毫升)洗 涂，干燥(硫酸儀），过滤并在减压下浓缩。残余物用二氯甲烧(20毫升）和甲苯(40毫升)处 理，超声处理，用己烧巧00毫升)研制，揽拌15分钟并过滤。滤饼用己烧（100毫升)洗涂并在 真空下干燥W获得白色固体形式的第一批1,3-二氣-2-(((1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(((4- 氣苯基)横酷基）甲基)苯基)丙-2-基)氧基）甲基)苯（14.881克）。将滤液浓缩。用己烧中5- 30%的乙酸乙醋洗脱的硅胶色谱法提供了白色固体形式的第二批所需产物(0.735克）。产品 的合并量为15.616克(95%收率）。1(：/^8(1+18):560.2;1(：保留时间：4.460分钟（分析型 HPLC方法A);1h NMR (400 MHz, CDCh) 5 卵m 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (tt, J=8.4, 6.4 Hz, IH), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。
[0"；3]步骤 0:4-(4-(2-((2，6-二氣苄基)氧基)-1,1，1，3,3,3-六氣丙-2-基）苯基)-4- ((4-氣苯基)横酷基）四氨-2H-化喃
将氨化钢（13.27毫克，U. 332毫摩尔，r物畑甲60%的思淨淑）加入到1，3-二氣-2-( ((1， 1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(((4-氣苯基)横酷基）甲基)苯基俩-2-基)氧基）甲基)苯(18毫克， 0.033毫摩尔）和1-舰-2-(2-舰代乙氧基）乙烧(32.4毫克，0.100毫摩尔)在N，N-二甲基甲酯 胺（1毫升）中的溶液中。在室溫下1小时后，如通过LCMS分析判断的那样，反应完全。混合物 用饱和氯化锭（1毫升）泽灭，用乙酸乙醋（20毫升）稀释，用水（2X5毫升）、盐水（5毫升）洗 涂，干燥(硫酸儀），过滤并在减压下浓缩。用己烧中5-40%的乙酸乙醋洗脱的硅胶色谱法提 供了白色固体形式的实施例1 (17.4毫克，81%收率）。LC/MS (M+18): 630.1; LC保留时间： 4.541分钟（分析型册以：方法4);111醒1?(400 1化，〔0(：13)5卵1117.63((1，1=8.4化， 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, J=11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.37 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.45 (d, J=12.3 Hz, 2H)。
[0134] 实施例2 (3-(4-( 2-( (2,6-二氣苄基)氧基)_1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3-( (4-氣苯基） 横酷基)赃晚-1-基）（4-径基-4-(S氣甲基)赃晚-1-基）甲酬 步骤A: 1,3-二氣-2-(((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4-(1-( (4-氣苯基)横酉先基)乙締基)苯 基)丙-2-基)氧基）甲基)苯
在室溫下将乙酸酢（10.35毫升，110毫摩尔）加入到1，3-二氣-2-( ((1，1，1，3，3，3-六 氣-2-(4-(((4-氣苯基)横酷基）甲基)苯基)丙-2-基)氧基）甲基)苯(14.88克，27.4毫摩尔， 来自实施例1的步骤C)和N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（14.97毫升，110毫摩尔）在N，N-二甲基 甲酯胺（140毫升）中的溶液中。反应烧瓶装配有冷凝器，放置在60°C油浴中并在氮气下揽拌 5小时。逐滴加入额外的N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（14.97毫升，110毫摩尔）和乙酸酢（10.35 毫升，110毫摩尔），混合物在60°C下揽拌15小时。加入额外的乙酸酢巧毫升）。在60°C下1小 时后，混合物用乙酸乙醋（1.2升)稀释，用饱和碳酸氨钢(3X200毫升）、水(200毫升）、盐水 (200毫升)洗涂，干燥(硫酸儀），过滤并在减压下浓缩。用己烧中5-25%的乙酸乙醋洗脱的娃 胶色谱法提供了栋褐色固体形式的不纯的1,3-二氣-2-(((1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(1- ((4-氣苯基)横酷基）乙締基)苯基)丙-2-基)氧基）甲基)苯(8.834克）。该材料未经进一步 提纯用于下一反应。
[01巧] 步骤 6; 3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)- 2-((4-氣苯基)横酷基）乙基)氨基)丙-1-醇
在氮气气氛下的25毫升干燥圆底烧瓶中，将1,3-二氣-2-(((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4- (1-((4-氣苯基)横酷基）乙締基)苯基俩-2-基)氧基）甲基)苯(20毫克，0.036毫摩尔)和3- 氨基丙-1-醇(3.25毫克，0.043毫摩尔）在无水四氨巧喃（2毫升）中的溶液在25°C下揽拌12 小时。在减压下蒸发四氨巧喃后，残余物通过Prep-HPLC提纯W获得白色固体形式的3-((2- (4-(2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-((4-氣苯基)横酷基） 乙基)氨基)丙-1-醇(9.23毫克，41%收率）。以：/]齡（]\1+1):630.7;1(：保留时间：13.30分钟 (分析型册LC方法F);1h 醒R (DMS0-d6, 400 MHz): 5 卵m 7.65-7.50 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 (q, J = 4.8 Hz, IH), 4.61 (q, J = 10 Hz, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H),3.43- 3.19 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.65 (br-S, IH), 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz): 5-70.01， -104.69， -115.03。
[0136] 步骤C;甲横酉《-3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2- 基)苯基)-2-((4-氣苯基)横酷基）乙基)氨基)丙酉^
在100毫升圆底烧瓶中，将3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1，1，3,3,3-六氣 丙-2-基)苯基)-2-( (4-氣苯基)横酷基）乙基)氨基)丙-1-醇（200毫克，0.318毫摩尔）在无 水二氯甲烧(10毫升）中的溶液在惰性气氛下冷却至〇°C。向其中加入甲横酷氯(0.030毫升， 0.381毫摩尔），接着加入S乙胺(0.053毫升，0.381毫摩尔）。反应混合物在25°C下揽拌3小 时，随后在减压下浓缩。残余物用己烧（10毫升)处理并剧烈揽拌10分钟。谨析出透明的己烧 层。用己烧重复类似的洗涂3次。固体残余物在真空下干燥W提供黄色固体形式的粗甲横 酸-3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-( (4-氣苯 基)横酷基）乙基)氨基)丙醋（218毫克）。粗材料未经进一步提纯用于下一步骤。LC/MS (M+ 1): 708.3。
[0137] 步骤D: 3-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3- ((4-氣苯基)横酷基)赃晚
在0°C下在惰性气氛下向粗甲横酸-3-((2-(4-(2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1，1，1，3,3， 3-六氣丙-2-基)苯基)-2-((4-氣苯基)横酷基）乙基)氨基)丙醋（218毫克，来自步骤C)在无 水四氨巧喃（10毫升）中的溶液中加入叔下醇钟(34.6毫克，0.308毫摩尔）。在室溫下揽拌3 小时后，在减压下蒸发四氨巧喃。残余物用水(25毫升)稀释并用乙酸乙醋（3X25毫升）萃 取。合并的有机相用水(2X20毫升）、盐水(40毫升)洗涂，干燥(硫酸钢），过滤并在减压下浓 缩。对粗材料施W Pr ep-HPLC提纯(TFA方法似获得灰白色固体形式的3- (4- (2- ((2，6-二氣 苄基)氧基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3-((4-氣苯基)横酷基)赃晚1。4盐（129.4 毫克，经过两步骤的收率为58%)。1(：/^5(1+1):612.5;1(：保留时间：9.59分钟（分析型 HPLC 方法D);lHNMR(DMS0-d6，400 MHz):5ppm9.18(s，lH)，8.22(s，lH)，7.63- 7.53 (m, 5H), 7.34-7.19 (m, 6H), 4.66 (dd, J = 15.6, 10 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.2 Hz, IH), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, IH), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.74 (d, J = 13.2 Hz, IH), 2.53-2.51 (m, IH), 1.98 (d, J = 14.4 Hz, IH), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, IH)。
[0。引 步骤E; (3-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3- ((4-氣苯基)横酷基)赃晚-1-基）（4-径基-4-(S氣甲基)赃晚-1-基）甲酬
将Hunig' s碱(0.015毫升，0.085晕摩尔巧日入到3-( 4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1, 1，3，3，3-六氣丙-2-基)苯基)-3-( (4-氣苯基)横酷基)赃晚TFA盐（14毫克，0.017毫摩尔， 88%纯)和4-径基-4-(S氣甲基)赃晚-1-幾基氯（11.80毫克，0.051毫摩尔)在二氯甲烧(1毫 升）中的悬浮液中。在室溫下1小时后，混合物用氨氧化锭（1滴)泽灭，揽拌5分钟并在减压下 浓缩。粗材料经由制备型LC/MS采用下列条件提纯:柱:Waters X化idge C18，19X200 mm, 5-皿粒子;流动相A: 5:95乙腊:水，含有10-mM乙酸锭;流动相B: 95: 5乙腊:水，含有10-mM乙 酸锭;梯度:35-100% B经15分钟，随后在100% B下保持5分钟;流量:20毫升/分钟。将含有所 需产物的级分合并，并经由离屯、蒸发干燥W获得实施例2( 11.7毫克，81%收率）dLC/MS (M+ 1):807.2;以：保留时间：2.38分钟（分析型册1(：方法8);巧醒1?(500 1化，〔0(：13-〔0300 的 1:1 混合物）5 邮m 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 7.03 (dt, J= 11.4， 8.3 Hz, 4H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 3H), 3.22 - 2.79 (m, 5H), 2.62 - 2.44 (m, IH), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H)。
[0139] 实施例3 1-(4-(4-(4-(2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-((4-氣 苯基)横酷基)赃晚-1-幾基)赃嗦-1-基）乙酬 步骤 A :4-(4-( 2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-( (4-氣 苯基)横酷基)赃晚-1-甲酸叔下醋
将1,3-二氣-2-( ((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4-(((4-氣苯基)横酷基）甲基)苯基)丙-2- 基)氧基）甲基)苯(2.00克，3.69毫摩尔，来自实施例1的步骤C)在无水N，N-二甲基甲酯胺 (20毫升）中的溶液在惰性气氛下冷却至0°C。向其中加入氨化钢(0.195克，8.11毫摩尔），接 着加入双(2-氯乙基)氨基甲酸叔下醋(0.893克，3.69毫摩尔）。使反应混合物达到25°C并再 揽拌3小时。基于化C分析，原材料保持完好。反应混合物在60°C下加热12小时。在冷却至室 溫并用水(20毫升)泽灭后，该混合物用乙酸乙醋(3X25毫升)萃取。合并的有机相随后用水 (2 X50毫升）、盐水(30毫升)洗涂，干燥(硫酸钢)并在减压下浓缩W获得粗产物(2.39克）。 LCMS 分析显不4-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-( (4- 氣苯基)横酷基)赃晚-1-甲酸叔下醋的30%形成。粗材料在该阶段并未提纯，直接用于下一 步骤。LC/MS (M-55): 656。
[0140] 步骤B: 4-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4- ((4-氣苯基)横酷基)赃晚
将粗4-(4-(2-((2,6-_巧、下巧；巧<巧广i , i , i , ^3, ^3, ^3-/、巧V丙-2-基）苯基）-4-((4-氣苯 基）横酷基）赃晚-1-甲酸叔下醋（2.39克，来自步骤A)在氯化氨的4 M二氧杂环己烧溶液 (20.20毫升，81毫摩尔）中在室溫下揽拌3小时。在减压下蒸发溶剂后，残余物用最小体积的 甲醇溶解并用二乙酸研制。所得灰白色沉淀物通过过滤收集并通过Prep-HPLC(TFA方法)进 一步提纯W获得白色固体形式的4-(4-(2-( (2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙- 2-基)苯基)-4-((4-氣苯基)横酷基)赃晚了。4盐(440毫克，2步骤收率为17%)。1(：/^8(1+1): 612;以：保留时间：24.77分钟（分析型册1(：方法6);111醒1?(0150-(16，400 1化）：5口口111 8.58 (br-S, 1H), 8.39 (br-S, IH), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.70-2.49 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz): 5-69.97, -74.03,- 103.5,-114.9。
[0141] 步骤C: 1-(4-(4-(4-(2-( (2，6-二氣苄基)氧基)-1，1，1，3,3，3-六氣丙-2-基）苯 基)-4-( (4-氣苯基)横酷基)赃晚-1-幾基)赃嗦-1-基)乙酬
将化]11邑'3碱(0.015毫升，0.087晕摩尔巧日入到4-(4-(2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1,1, 1，3，3，3-六氣丙-2-基)苯基)-4-( (4-氣苯基)横酷基)赃晚TFA盐（15毫克，0.017毫摩尔， 84%纯)和4-乙酷基赃嗦-1-幾基氯化物(9.93毫克，0.052毫摩尔)在二氯甲烧（1毫升）中的 悬浮液中。在室溫下1小时后，该混合物用氨氧化锭（1滴)泽灭，揽拌5分钟并在减压下浓缩。 粗材料经由制备型LC/MS采用下列条件提纯:柱:Waters X化idge Shield RP18，19X250 mm，5-皿粒子;流动相A: 5:95乙腊:水，含有10-mM乙酸锭;流动相B: 95:5乙腊:水，含有10- mM乙酸锭;梯度:25-65% B经25分钟，随后在65% B下保持10分钟;流量:20毫升/分钟。将含 有所需产物的级分合并，并经由离屯、蒸发干燥W提供实施例3( 10.5毫克，79%收率）dLC/MS (]?+1):766.0;1(：保留时间：2.08分钟（分析型册1(：方法8);111醒1?(500 1化，〔0(：13- CD30D的 1:1混合物）5 wm7.66(d，J=8.3Hz，2H)，7.51-7.37(m，4H)，7.09- 6.96 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。
[0142] 实施例4 1-(4-(4-(2-((2,6-二氣苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-((4-氣苯 基)横酷基)赃晚-1-基)-2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙酬
在室溫下将Hunig ' s碱(8.57微升，0.049毫摩尔）加入到4-(4-(2-( (2，6-二氣苄基)氧 基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基）苯基)-4-( (4-氣苯基)横酷基）赃晚（10晕克，0.016晕摩 尔）、2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙酸(2.83毫克，0.020毫摩尔)和(苯并^挫-1-基氧基)^(二 甲基氨基)鱗六氣憐酸盐(8.68毫克，0.020毫摩尔)在乙腊(0.5毫升）中的混合物中。在室溫 下1小时后，LCMS分析显示反应完全。粗材料经由制备型LC/MS采用下列条件提纯：柱： Waters X化idge C18, 19X250 mm, 5-皿粒子;流动相A:5:95乙腊：水，含有10-mM乙酸锭； 流动相B:95:5乙腊:水，含有10-mM乙酸锭;梯度:30-100% B经20分钟，随后在100% B下保持 5分钟;流量:20毫升/分钟。将含有所需产物的级分合并，并经由离屯、蒸发干燥W获得实施 例4口.7毫克，62%收率）。1(：/^8(1+1):738.2;1(：保留时间：2.30分钟（分析型册1(：方法 B);1H NMR (500MHz, CDCI3-CD3OD的 1:1 混合物）5 卵m 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 -7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (s, IH), 4.05 (d, J=13.9 Hz, IH), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.04 (t, J=12.1 Hz, IH), 2.73 (d, J=12.2 Hz, IH), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, IH), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。
[0143] W与上面的实施例中所概述的相同方式，替换合适的胺中间体来制备下表1中的 实施例。
[0144] 皇
[0145] 一般ROR 丫 SPA结合分析 通过使用闪烁迫近分析法（SPA)结合分析与[3H] 25-径基胆固醇（Perkin Elmer 肥T674250UC)竞争来测量潜在配体对ROR 丫的结合。具有N-末端化s标记的人类ROR 丫的配 体结合域（A262-S507)在大肠杆菌中表达并使用儀亲和层析法纯化。15微克/孔R0R 丫 (A262-S507)用在3倍连续稀释的不同浓度(最终浓度为16.6咖至0.28 nM)下的测试化合 物在室溫下在含有0.5%无脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products,化t. #700-107P)和0.1%甘 油（Sigma Cat# G5516)的PBS缓冲液（Invitrogen # 14190-144)中培养 10分钟。随后加入 10 nM的[3H] 25-径基胆固醇，将该反应培养10分钟。加入10毫克/毫升的Copper-His化邑- PVT珠粒（Perkin Elmer cat # RPNQ0095)，将混合物培养60分钟。反应在TopCount Microplate闪烁板阅读器(Perkin Elmer)上读取。作为在不存在测试化合物的情况下特异 性结合的放射性配体的百分比抑制（总信号的百分比）绘制在一定浓度范围内测试化合物 的竞争数据。在对非特异性结合进行校正后，测定IC50值。IC50值定义为将[3扣25-径基胆固 醇特异性结合降低50%所需的测试化合物的浓度，并使用四参数逻辑方程拟合标准化数据 来计算。
[0146] 下面提供了R0R 丫结合分析中本发明的化合物的IC50值。
【主权项】
1.具有下式(I)的化合物：或其立体异构体或可药用盐， 其中 A是包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的3-7元杂环，条件是如果B为苯基，则B是_(CH2)r-3-14元碳环，或包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH 2)r-5-12元杂环； R1选自1卤素、被0-3个Rla取代的6烷基和被0-3个Rla取代的-(CH 2)r-3-14元碳环； Rla在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、0?3、00?3、^吣2、-(012)4妒、-(012)4(0) 1)妒、-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR 11R1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(CH 2) rNRbC (0) Rc、- (CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) PNRnRn、-NRbS (0) PRC、被 0-3 个 Ra 取代 的(^-6烷基、6卤代烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、被0-3fRa 取代的_(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0) P的杂 原子的_(CH2)r-5-7元杂环； R2选自氢、-(CH2)rC(0)R2d、-(CH2)rC(0)0R 2b、-(CH2)rC(0)NRnRn、-(CH2) rS(0)2R2c、-(CH2)rS(0)PNR nRn、被0-3个心取代的6烷基、被0-3个心取代的C2-6烯基、被〇-3fR a取代 的-(CH2)r-3-10元碳环、和被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)J^杂原子 的-(CH2) r-4-7元杂环； R2a在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、00?3工叭腸2、-(012)10妒、-(012)4(0) 1)妒、-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR 11R1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(CH 2) rNRbC (0) Rc、- (CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) PNRnRn、-NRbS (0) PRC、被 0-3 个 Ra 取代 的(^-6烷基、6卤代烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、被0-3fRa 取代的_(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0) P的杂 原子的-(CH2)r_4-7元杂环； R2b 在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CH2)r0Rb、-(CH2) rS(0)PRb、-(CH2)rC(0)Rld、-(CH2) rC (0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR11R1\-(CH2)rC(0)NR 11R1\-(CH2)rNRbC(0)R1\-(CH 2)rNRbC (0)01^、-(012)以妒(：（0)置111?11、-(012)4(0)2置111? 11、-(012)1冊|^(0)21^、被〇-2个1^取代的 Cu烷基、Cu卤代烷基、被0-3fRa取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-2fR a取代的包含碳 原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环； R2。在每次出现时独立地为氢、被0-3fRa取代的Ch烷基、被0-3fRa取代的C 2-6烯基、被 0-3fRa取代的C3-1Q环烷基、被0-3fRa取代的C 6-1Q芳基、或被0-3fRa取代的含有1-4个选自 N、0和S(0)P的杂原子的_(CH2)r 5-10元杂环； R2d在每次出现时独立地为氢、被0-2个Rd取代的6烷基、6卤代烷基、-C (Ο) NRnRn、被 0- 2个Rd取代的-(CH2) r-C3-1Q环烷基、被0-2个Ra取代的-(CH 2) r-苯基、或被0-3个Ra取代的含 有卜4个选自N、0和S(0)P的杂原子的(CH 2)r-4-10元杂环； R3选自氢、卤素、N3、CN、- (CH2) r0R3b、- (CH2) rNRnRn、被 0-3个 R3a 取代的 6 烷基、和被 0-3 个R3a取代的C3-1Q环烷基； R3a在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、00?3、0(：冊2、0? 3、(：冊2、^^)2、-(012)10妒、-(CH 2)rS(0)PRb、-(CH2) rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH 2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNR nRn、-(CH2)rC(0) NR11R1\-(CH2)rNRbC(0)R\-(CH2)rNR bC(0)0R\-NRbC(0)NR11R1\-S(0)pNR 11R1\-NRbS(0)PR\ 被0-3fR a取代的烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、卤代烷 基、被〇-3fRa取代的_(CH 2)r-3-14元碳环、或被0-3个俨取代的包含碳原子和1-4个选自N、0 和S(0) P的杂原子的_(CH2)r-5-10元杂环； R3b 在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CH2)r0Rb、-(CH 2)rSRb、-(CH2)rC(0)R ld、-(CH2)rC(0) 0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR11R1\-(CH2)rC(0)NR 11R1\-(CH2)rNRbC(0)R1\-(CH 2)rNRbC(0) 0R\-(CH2)rNRbC(0)NR11R1\-(CH2)rS(0)2NR 11R1\-(CH2)rNRbS(0)2R\-(CH2)rS(0)R\-(CH2) rS(0)2Re、被0-3个Ra取代的6烷基、Ci-6卤代烷基、被0-3个R a取代的-(CH2)r-3-14元碳环、 或被〇-3fRa取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0) P的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环； R11在每次出现时独立地为氢、被〇-3个#取代的烷基、CF3、被0-3个#取代的(： 3-10环 烷基、被0-3个Rd取代的_(CH)r-苯基、或被0-3个#取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S (〇)P的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环;或者，与和它们连接的氮原子一起，一个R 11与第二个 R11组合以形成被〇-3个#取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的4-7元杂 环； Ra 在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、0CF3、CF3、CHF2、CN、N0 2、-(CH2)r0Rb、-(CH2) rS(0) PR\-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR 11R1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(012):冊 |3(：(0)1^、-(012)^#(：(0)01^、-冊|3(：(0)冊111? 11、-5(0)1)冊111?11、-冊|^(0) 1^、被〇-3个 Rf取代的Ch烷基、Ch卤代烷基、被0-3fRa取代的C2- 6烯基、被0-3fRa取代的C2-6炔基、-(CH 2)r-3-14元碳环、或被0-3个妒取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH 2)r-5-7元杂环；或者，一个Ra与位于相邻碳原子上的另一 Ra可以组合以形成稠环，所述 稠环选自3-7元环烷基3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0) P的杂原子的5-7 元杂环，各个环被〇_3个#取代； Rb在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的Ch烷基、卤代烷基、被0-3个Rd取代 的C3-6环烷基、被0-3个妒取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH 2)r-5-7元杂环、或被0-3个￥取代的(CH2)r-6-10元碳环； R°在每次出现时独立地为被〇_3个妒取代的Ck烷基、被0-3个妒取代的-(CH2) r-C3-6环烷 基、或被0-3个妒取代的-(CH2)r-苯基； Rd 在每次出现时独立地为氢、=〇、卤素、0CF3、CF3、CN、N02、-0R e、-(CH2)rC(0)Rc、-NReR e、-NReC(0)0Rc、-C(0)NReRe、-NR eC(0)Rc、-C02Rc、-NReS02Rc、-S02R c、被0-3个Rf取代的Cl-6烷基、被 〇-3个#取代的C3-6环烷基、被0-3个妒取代的-(CH2) r-苯基或被0-3个#取代的包含碳原子和 1- 4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环； 1^在每次出现时独立地选自氢、-以0州妒妒、&-6烷基、C3-6环烷基、或被0-3个妒取代的- (CH2)r-苯基； Rf在每次出现时独立地为氢、=〇、卤素、CN、NH2、NH ( Ck烷基）、N ( Ch烷基)2、S02 (&-6烷 基）、C02H、C02 (&-6烷基）、OH、C3-6环烷基、CF3或0 (&-6烷基）； 或者，Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原 子的_(CH2)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CNXF^Ck烷基或0(&- 6 烷基)取代； q、m和η独立地选自0、1、2和3; Ρ为〇、1或2;和 r 为0、1、2、3或4。2. 权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中 R1是卤素、被0-3个Rla取代的苯基、或被0-3个Rla取代的烷基;和 Rla在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0-3fRa取代的&- 6烷基、-(CH2) r0Rb和被0-3 个妒取代的_(CH2)r_苯基。3. 权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中： R2选自氢、S02R2。、被0-3个 R2a取代的 6 烷基、啼啶基、C02R2b、-C (0) R2d和-C (0) NRnRn; 1^是氢或被〇-3fRa取代的Cm烷基； R2b是氢、被〇_3fRa(Me、Et、tBu)取代的6烷基、被0-3fR a取代的C3-6环烷基、被0-3个 Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH2) r-5-7元杂环、或被0-3fRa 取代的_(CH2)r-苯基； R2。在每次出现时独立地为氢、被0-3fRa取代的烷基、被0-3fRa取代的C 2-6烯基、被 0-3fRa取代的C3-1Q环烷基、被0-3fRa取代的C 6-1Q芳基、或被0-3fRa取代的含有1-4个选自 N、0和S(0)P的杂原子的_(CH2)r 5-10元杂环;和 R2d在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的6烷基、&-適代烷基、C(0)NR nRn、被 0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2fRa取代的-(CH 2) r-苯基、或被0-3fRa取代的含有1 -4个选 自N、0和S(0)P的杂原子的5-10元杂环。4. 权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中 R3是氢、卤素、N3、CN、0R3b、-NH2、NH(烷基）、N(烷基) 2、被0-3个R3a取代的Cu烷基 或被0-3个R3a取代的C3-1Q环烷基； R3a在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、00?3、00^2、0? 3、0^2、^^)2、-((^2)10妒、-(CH 2)rS(0)PRb、-(CH2) rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH 2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNR nRn、-(CH2)rC(0) NR11R1\-(CH2)rNRbC(0)R\-(CH2)rNR bC(0)0R\-NRbC(0)NR11R1\-S(0)pNR 11R1\-NRbS(0)PR\ 被0-3fR a取代的烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、卤代烷 基、被〇-3fRa取代的_(CH 2)r-3-14元碳环、或被0-3个俨取代的包含碳原子和1-4个选自N、0 和S(0) P的杂原子的_(CH2)r-5-10元杂环;和 R3b在每次出现时独立地为氢、被0-3fRa取代的烷基或被0-3fRa取代的苯基。5. 根据权利要求1所述的化合物，选自下式：或其立体异构体或可药用盐，其中： A是包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的3-7元杂环； R1是卤素、被0-3个Rla取代的苯基、或被0-3个Rla取代的烷基； Rla在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0-3fRa取代的烷基、-(CH2 )rORb、和被0-3 个俨取代的_(CH2)r_苯基； R2选自氢、SO2R2。、被0-3个 R2a取代的 6 烷基、啼啶基、C〇2R2b、-C (0) R2d、和-C (0) NRnRn; 1^是氢或被〇-3fRa取代的Cm烷基； R2b是氢、被〇-3fRa取代的Cu烷基、被0-3fRa取代的C 3-6环烷基、被0-3个R，代的包 含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3fR a取代的-(CH2)r_ 苯基； R2。在每次出现时独立地为氢、被0-3fRa取代的Ch烷基、被0-3fRa取代的C 2-6烯基、被 0-3fRa取代的C3-1Q环烷基、被0-3fRa取代的C 6-1Q芳基、或被0-3fRa取代的含有1-4个选自 N、0和S(0)P的杂原子的_(CH2)r 5-10元杂环； R2d在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd(Me)取代的Cu烷基、Ch卤代烷基、C(O) 冊11妒1、被0-2个#取代的(：3-6环烷基、被0-2个1^取代的（〇12):-苯基、或被0-3个1^取代的含 有1-4个选自N、0和S(0) P的杂原子的5-10元杂环； R3和R3 '独立地为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH ( Ck烷基）、N ( Ck烷基)2、被0-3个R3a取代 的&-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-1Q环烷基； R3a在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、00?3、0(：冊2、0?3、(：冊2、^^)2、-(012) 10妒、-(CH2)rS(0)PRb、-(CH2) rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2) r0C(0)Rb、-(CH2)rNRnRn、-(CH2) rC(0) NR11R1\-(CH2)rNRbC(0)R\-(CH2)rNR bC(0)0R\-NRbC(0)NR11R1\-S(0)pNR 11R1\-NRbS(0)pR\ 被0-3fRa取代的Cm烷基、被0-3fR a取代的C2-6烯基、被0-3fRa取代的C2-6炔基、卤代烷 基、被〇-3fR a取代的_(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4个选自N、0 和S(0) P的杂原子的-(CH2)r_5-10元杂环； R3b在每次出现时独立地为氢、被0-3fRa取代的Cm烷基或被0-3fRa取代的苯基； R11在每次出现时独立地为氢、被〇-3fRf取代的Cu烷基、CF3、被0-3fR f取代的(：3-10环 烷基、被〇_3个#取代的_(CH2)r_苯基、或被0-3个#取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S (〇)P的杂原子的_(CH2)r-5-7元杂环;或者，与和它们连接的氮原子一起，一个R 11与第二个 R11组合以形成被〇-3个#取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的4-7元杂 环； Ra 在每次出现时独立地为氢、=0、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、N〇2、-(CH2) rORb、-(CH2)rS(0) pR\-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR11R 1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(012):冊 |3(：(0)1^、-(012):冊|3(：(0)01^、-冊|3(：(0)冊 111?11、-5(0)1)冊111?11、-冊 |^(0)1^、被〇-3个 Rf取代的Ch烷基、Ch卤代烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、_ (CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个护取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0) P的杂原子的- (CH2)r-5-7 元杂环； Rb在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的Ch烷基、Cu卤代烷基、被0-3个R d取代 的C3-6环烷基、被0-3个妒取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH 2)r-5-7元杂环、或被0-3个￥取代的-(CH2)r-6-10碳环； R°在每次出现时独立地为被〇_3个妒取代的Ck烷基、被0-3个妒取代的-(CH2) r-C3-6环烷 基、被〇_3个妒取代的_(CH2 )r-苯基，或者 Rd 在每次出现时独立地为氢、=〇、卤素、0CF3、CF3、CN、N02、-0R e、-(CH2)rC(0)Rc、-NReR e、-NReC(0)0Rc、-C(0)NReRe、-NR eC(0)Rc、C02Rc、-NReS02Rc、S02R c、被0-3个Rf取代的Cl-6烷基、被0-3个妒取代的C3-6环烷基、被0-3个妒取代的_(CH 2)r_苯基、或被0-3个妒取代的包含碳原子和 1-4个选自N、0和S(0)P的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环； Re在每次出现时独立地选自氢、C( 0)NRf Rf、Ch烷基、C3-6环烷基、和被0-3个妒取代的 (CH2)r-苯基;和 Rf在每次出现时独立地为氢、=〇、卤素、CN、NH2、NH ( Ck烷基）、N ( Ch烷基)2、S02 (&-6烷 基）、C02H、C02 (&-6烷基）、0H、C3-6环烷基、CF3或0 (&-6烷基）； 或者Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、0和S的杂原子的-(CH2 )r-5-10元杂芳基、苯基或C3-6环烷基，各个基团任选被卤素、CN、CF 3、烷基或0( 烷 基)取代。6. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中A为四氢吡喃基。7. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中A为哌啶基。8. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中A为9. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R1为10. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2为C02R2b、-C(0) R2d 或 C(0)NRnRn。11. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R3和R3'独立地为 氢、卤素、N 3、CN、-0 (苯基）、-NH2、NH(&-6烷基）、N(&-6烷基) 2、&-6烷基或C3-6环烷基。12. 根据权利要求5所述的化合物，选自下式：或其立体异构体或可药用盐。13. 根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2为： H，S(0)2Me，14. 包含一种或多种根据权利要求1所述的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合 物。15. 诊断、预防或治疗对象体内的选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病或病 症、哮喘、过敏性疾病或病症、代谢性疾病或病症、和癌症，所述方法包括向所述对象施用治 疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
【文档编号】A61K31/445GK106061956SQ201580011973
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年1月5日 公开号201580011973.8, CN 106061956 A, CN 106061956A, CN 201580011973, CN-A-106061956, CN106061956 A, CN106061956A, CN201580011973, CN201580011973.8, PCT/2015/10090, PCT/US/15/010090, PCT/US/15/10090, PCT/US/2015/010090, PCT/US/2015/10090, PCT/US15/010090, PCT/US15/10090, PCT/US15010090, PCT/US1510090, PCT/US2015/010090, PCT/US2015/10090, PCT/US2015010090, PCT/US201510090
【发明人】段敬武, T.G.M.达, 江斌, A.卡马卡, A.K.古普塔, Z.卢
【申请人】百时美施贵宝公司