作为抗病毒化合物的吡唑并[1,5?a]嘧啶的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物或其医药上可接受的盐，其可用于治疗，尤其用于治疗病毒感染。
【专利说明】作为抗病毒化合物的邮性并[1，5-A]略暗 发明领域
[0001] 本发明通常设及可用于治疗，尤其用于治疗由某些病毒引起的病状例如糖尿病、 癌症、神经退化性疾病如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化的化合物。更特定地讲，本发明 设及可用于治疗的化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺衍生物。
[0002] 发明背景 化挫并[l，5-a]喀晚是在药物化学中常用的支架且其衍生物因其作为镇痛剂、苯二氮 卓受体括抗体、血管紧张素II受体括抗体、血管生成抑制剂、消炎剂、神经肤Y受体括抗体、 C0X2-抑制剂和促皮质素释放激素受体1型括抗剂和C皿1抑制剂的有效效用而已知(例如， Mayo等人（Adv. Synth, 2003, ：345, 62〇-624;Tellew等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2010, 20, 7259-7264) ;Qien等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2004, 14, 3669- 3673) ;Labroli等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，471-474) ;Griffith等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645);Gilligan等人（J. Med. Chem. 2009，52，3073-3083);He 等人（美国专利号 6,313,124 Bl);和 Wren 等人（WO 2010/ 086040)。
[0003] 所述支架还在憐脂酷肌醇4-激酶（PI4K)抑制剂中描述。Bianco等人（PLoS Pathogens , 2012, 8(3), 1-17)和 LaMarche 等人（Antimicr. Agents and Chemother. 2012，56(10)，5149-5156)显示PI4K对于C型肝炎病毒化CV)复制是重要的且Yang等人(J. Biol. Chem. 2012，287(11)，8547-8467)显示对于冠状病毒同样重要。McLeod等人(ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589)和van der Schaar等人（Antimicrobial Agents化emother. 2013，57(10)，4971-4981)显示抑制PI4K的一些咪挫并赃嗦衍生物 为针对细小核糖核酸病毒的有效抗病毒剂。
[0004] Gudmundsson等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2009, 19, 5689-5692)公开了具 有抵抗瘤疹病毒的有效活性的一些3-芳基化挫并[l，5-a]喀晚。
[0005] Hwang等人（Bioorg. Med.化em. Lett. 2012，22，7297-7301)描述了具有抗 HCV作用的作为PI4K抑制剂的3-芳基化挫并[l，5-a]喀晚。
[0006] D自cor等人(Bioorg Med Chem Lett. 2013，23，3841-7)还显示PI4K对于肠病毒 复制是重要的。然而，它们还显示在小鼠中试验活体内诱导的死亡率的PI4K抑制剂(非3-芳 基化挫并[l，5-a]喀晚)和3-芳基化挫并[l，5-a]喀晚3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基- N-(2-吗嘟代乙基川比挫并[l，5-a]喀晚-7-胺(称作T-00127-肥VI)，提出了关于抑制PI4K的 安全性的疑问。
[0007] 发明概述 一方面为用于治疗的式(I)的化合物
P为0-3的整数； r1为H或C1-C6烷基； 环A为苯基或5-或6-元杂芳基； 当环A为苯基时，所述苯基在邻位未被取代； R2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nC(0)-、R化(0)N(r8)-、rW〇C(0)-、r11c(0)〇-和 面素； r5、r6、护和r8独立地选自H和C1-C6烷基； R9、r1哺r1i独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到相邻碳原子的两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R3为C1-C6烷基;且 m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、护〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)〇-、尺195(0)2-、尺2^(0)2的扣-、畑《(0)^、尺21(：(0)-、則尺22)(尺23)-和-〇-; R12、R13、R14、r15、r22和r23独立地选自 H和C1-C6烷基； 1?16、护、1?18、1?"、护哺护1独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环； 环B为5-或6-元饱和或不饱和的碳环基、5-或6-元杂芳基或苯基， 条件是所述化合物不是： 3-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(环己基甲基)-2,5-二甲基-3-(对甲苯基)化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(对甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺或 2，5-二甲基-N-苯乙基-3-(对甲苯基)化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺。
[0008]如上文限定的根据式（I)的一些化合物为新型的。因此，另一方面为式（Id)的新型 化合物
r1为H或C1-C6烷基， R2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nC(0)-、R化(0)N(r8)-、rW〇C(0)-、r11c(0)〇-和 面素； r5、r6、护和r8独立地选自H和C1-C6烷基； R9、r1哺r1i独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、护〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)0-、R19S(0)2-、R2°S(0)2N(H)-、NH2S(0)2-、R21C(0)-、N(R22)(R23)-^『0-. R12、R13、R14、r15、r22和r23独立地选自 H和c 1 -C6烷基； 1?16、护、1?18、1?"、护哺护1独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环； 环B为5-或6-元杂芳基或苯基； 条件是所述化合物不是： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， N-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-闲甲苯基甲基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并间二氧杂环戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-苯基丙基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2,4-二甲氧基苯基）乙基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5- a]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N- (4-漠苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(对甲苯基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(间甲苯基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-(3-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-( 3，4-二甲基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氣苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N- (3-氯-4-甲基-苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3,5-二甲基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-苯基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-[4-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-基]氨基]苯基] 乙酷胺 N-(3,4-二氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-异丙基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(4-下基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺，或 N-(3,5-二氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚-7-胺。
[0009]又一方面为式(比)的新型化合物
晏時 或其医药学上可接受的盐，其中： P为1-3的整数； r1为H或C1-C6烷基； Z为N或CR2; r2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nc(o)-、r9c(o)n(r8)-、rw〇c(o)-、riic(o)(M^ 面素； r5、r6、r7和r8独立地选自H和Cl -C6烷基； R9、r1哺r1i独立地选自Cl-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R2不附接在苯环上的邻位； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、护〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)0-、R19S(0)2-、R2°S(0)2N(H)-、NH2S(0)2-、R21C(0)-、N(R22)(R23)-^『0-. R12、R13、R14、r15、r22和r23独立地选自 H和c 1 -C6烷基； 1?16、护、1?18、1?"、护哺护1独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环； 环B为5-或6-元杂芳基或苯基； 条件是所述化合物不是： N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-3-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-4-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-闲甲苯基甲基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并间二氧杂环戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， N-苄基-3-(4-氣苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-苄基-3-(4-氣苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， N-苄基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺，或 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-化晚基甲基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0010] 另一方面为用于治疗的式(Id)或式(比)的化合物。
[0011] 另一方面为用于治疗病毒感染例如RNA病毒感染的如本文限定的式（I)的化合物 或式(Id)的化合物或式(Ih)的化合物。
[0012] 另一方面为用于治疗病毒感染的式(I)的化合物
P为0-3的整数； R1为H或C1-C6烷基； 环A为苯基或5-或6-元杂芳基； 当环A为苯基时，所述苯基在邻位未被取代； r2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nc(o)-、r9c(o)n(r8)-、rw〇c(o)-、riic(o)(M^ 面素； r5、R6、R哺R8独立地选自H和C1-C6烷基； R9、r1哺Rii独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到相邻碳原子的两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、护〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)〇-、尺195(0)2-、尺2^(0)2的扣-、畑25(0)2-、尺21(：(0)-、則尺22)(尺23)-和-〇-; R12、R13、R14、r15、r22和r23独立地选自 H和C1-C6烷基； 1?16、护、1?18、1?"、护哺护1独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环或苯 环； 环B为5-或6-元饱和或不饱和的碳环基、5-或6-元杂芳基或苯基， 条件是所述化合物不是： N-(环己基甲基)-2,5-二甲基-3-(对甲苯基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(对甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺，或 2，5-二甲基-N-苯乙基-3-(对甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0013] 在一些实施方案中，所述病毒感染为无包膜的单链(+ ) RNA病毒感染。
[0014] 附图简述 图1为显示在用实施例9的化合物治疗的小鼠中在第一天(组1)或在第3天(组2)开始每 日口服一次200mg/kg和在仅用媒剂(0.4%吐溫80、2%甘油和15% (6-?基丙基环糊精)治疗的 小鼠中，存活动物的数目与被Coxsackie B3病毒感染之后的天数的函数的图表。
[001引发明详述 "医药学上可接受"是指可用于制备通常安全、无毒且既不是生物学上的又不会另外不 合需要的医药组合物，且包括可用于兽医用途W及人类医药用途。
[0016] 本文使用的"治疗"包括预防指定的病症或病状或一旦确定则改善或消除所述病 症。
[0017] "有效量"是指对所治疗的受试者赋予治疗作用的化合物的量。所述治疗作用可为 客观的（即，可通过某一试验或标记测量)或主观的（即，受试者给出所述作用的指示或感觉 到有作用）。
[0018] 除非另外说明或指示，否则术语乂 1-6烷基"表示具有1-6个碳原子的直链或支链 烷基。所述C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下 基及直链和支链的戊基和己基。
[0019] 术语"C1-C6H基烧堂'是指被一个0H取代的C1-C6烷基。C1-C6H基烷基的实例为 径基甲基:-C出0H。
[0020] 除非另外说明或指示，否则术语"面素'（或"面堂'）是指氣(F)、氯(C1)或漠他）。
[0021] R'R'NC(0)-型的部分： 的部分。
[0022] R"C(0)N(R')-型的部 ^ f 的部分。
[0023] R'OC(O)-型的部分为5 \令。
[0024] R'C(0)0-型的部分为〕 巧分。
[0025] 尺'5(0)2-型的部分为^! '。
[0026] R'S(0)2N化)-型的部《 的部分。
[0027] 畑2S(0)2-型的部分为： 汾。
[002引 R'C(O)-型的部分为式 。
[0029] N(R')(R")-型的部分为；
3部分。
[0030] 本文使用的术语"碳环"是指処和或不饱和的（例如，单不饱和或二不饱和的）、在 环中仅含有碳原子的非芳族环状部分，例如己基或己締基。
[0031] 术语"杂环"是指在环中不仅含有碳原子、还含有至少一个例如选自氮(N)、硫(S) 和氧(0)、尤其是N和0的其他原子的饱和或不饱和的非芳族环状部分，例如赃晚基或1，2,3， 4-四氨化晚基。杂环基的其他实例包括吗嘟基、化咯烷基、赃嗦基、四氨嚷吩基和四氨巧喃 基。
[0032] 术语"杂芳基"是指含有至少一个环杂原子的芳族环，例如巧喃基、异嗯挫基、异嚷 挫基、咪挫基、化晚基、化咯基、化挫基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、嗯二挫基、嗯挫基、嚷吩基、 嚷二挫基、嚷挫基、=挫基和四挫基。
[0033] 本文使用的术语"芳族"是指具有芳族性质的不饱和环状部分，而本文使用的术语 "非芳族"是指可为饱和或不饱和例如多不饱和的、但不具有芳族性质的环状部分。
[0034] 术语"苯堂'是指式C6也-的部分：
[003引术语"苄基"是指式C6也C也-的部
[0036] 术语。苯基乙基"是指式C6也C2也
[0037] 。亚甲基一氧基双基"为式-〇CH2U-fTJ W35。
[003引"亚乙基二氧基双基"为式-0C也C也0-的双基。
[0039] 本文使用的"治疗"包括预防指定的病症或病状或一旦确定则改善或消除（即，医 治)所述病症。
[0040] "有效量"是指对所治疗的受试者赋予治疗作用的化合物的量。所述治疗作用可为 客观的（即，可通过某一试验或标记测量，例如在来自所治疗的受试者的生物样品中没有可 测量的病毒滴度)或主观的（即，受试者给出所述作用的指示或感觉到有作用）。
[0041] "无包膜的单链(+ ) RNA病毒感染"是指被无包膜的单链(+ ) RNA病毒感染。
[0042] "无包膜的病毒"为缺乏病毒包膜的病毒。
[0043] "单链(+ ) RNA病毒"为具有基因材料的病毒，所述基因材料为单链RNA且所述RNA 可通过被所述病毒感染的细胞立即转移到病毒蛋白质。
[0044] 术语"哺乳动物"是指人类或任何哺乳动物，例如灵长类动物、农场动物、玩赏动物 或实验室动物。所述动物的实例有猴、奶牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠、大鼠等。优 选所述哺乳动物为人类。然而，在一些实施方案中，所述哺乳动物为动物，例如农场动物，例 如奶牛、绵羊、山羊、马或猪。在一些其他的实施方案中，所述动物为宠物，例如狗、猫或兔。
[0045] 术语"赋形剂"是指医药学上可接受的化学品，例如，制药领域的普通技术人员已 知有助于医学剂的施用的医药学上可接受的化学品。其为可用于制备医药组合物的化合 物，其通常为安全、无毒且既不是生物学上的也不是不合需要的并且包括为兽医使用W及 人类医药使用所接受的赋形剂。例示性赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、抗 粘附剂和润滑剂。
[0046] 在下文中，对于式（I)的化合物或本发明的化合物的任何提及应该视为提及如在 权利要求中限定的根据本发明使用的化合物。
[0047] 在如上文限定的式(I)的化合物中
Ri选自H和C1-C6烷基，例如H和C1-C4烷基，或H和C1-C3烷基，例如H、甲基和乙基、或H和 甲基，例如R1为H。
[004引在一些实施方案中，r1选自C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，或C1-C3烷基；例如r1为 C出。在一些实施例中，ri选自C出和C出C出。
[0049] 在式(I)的化合物中，环A为苯基或5-或6-元杂芳基。
[0050] 当环A为5-或6-元杂芳基时，其可含有1-4个杂原子，诸如1、2或3个杂原子;或1或2 个杂原子，尤其是1个杂原子，其各自独立地选自N、0和S。
[0051] 在一些实施方案中，环A为5-元杂芳基，其含有1-4个杂原子，诸如1、2或3个杂原 子;或1或2个杂原子，尤其是1个杂原子，其各自独立地选自N、0和S。
[0052] 在一些实施方案中，环A为6-元杂芳基，其含有1-4个杂原子，诸如1、2或3个杂原 子;或1或2个杂原子，尤其是1个杂原子，其各自独立地选自N、0和S。
[0053] 在一些实施方案中，环A为苯基。在一些其他的实施方案中，环A为苯基或6-元杂芳 基，例如环A为6-元杂芳基，诸如化晚基。
[0054] 在其他实施方案中，环A为5-或6-元杂芳基，例如嚷吩基或化晚基。在一些实施方 案中，环A为5-元杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基或5-元杂芳基，例如环A为苯基或嚷 吩基。
[0055] 在环A为苯基的那些实施方案中，式（I)的化合物可由式（la)表示：
其中Ri、各个R2、R3、各个R4、W、m和P如本文限定。
[0056] 在式(I)的化合物中，代表在环A上的取代基R2的数目的变量P为0-3、例如0-2的整 数。在一些实施方案中，环A为苯基且P为0、1或2。在一些实施方案中，例如当环A为6-元环， 例如环A为苯基时，P为1-3的整数，例如P为1或2。在一些实施方案中，例如当环A为6-元环， 例如环A为苯基时，P为2或3,例如P为2。在一些其他的实施方案中，例如当环A为5-元或6-元 杂芳基，例如A为嚷吩基或化晚基时，P为0或1，例如P为0。
[0057] 当环A为化晚基时，其例如可为4-化晚基。
[0058] 在一些实施方案中，当环A为6-元时，例如在当环A为苯基的实施方案中，R2并不附 接到邻近于链接环A到式（I)的化合物的化挫并喀晚部分的键的环A的原子，即R2并不附接 到环A的邻位上的碳原子。因此，当环A为苯基时，任何R2附接在环A上的间位或对位。
[0化9]在一些实施方案中，当环A为苯基时，部^
选自
;例如选自 其中R2各自如本文限定。
[0060] 在一些实施方案中，当环A为苯基且P为0、1或2时，部为
选自
其中R2各自如本文限定。
[0061 ] 在一些实施方案中，当环A为苯基且P为1或2时，部为 选自
其中R2各自如本文限定。
[0062] 在一些特定的实施方案中，当环A为苯基且P为2时，所述部分 其中R2各自如本文限定。
[0063] 在一些实施方案中，当环A为苯基且整数P为2或3时，部分
其中R2各自如本文限定。
[0064] 在一些实施方案中，环A选自苯基，所述苯基被1-3个基团R2取代，例如，被1或2个 基团R2取代，尤其是被2个基团R2取代;和化晚基，例如4-化晚基，所述化晚基被0、1或2个基 团R2取代，例如被0或1个基团R2取代，尤其是被0个基团R2取代;及嚷吩基，所述嚷吩基被0或 1个基团R2取代，例如被0个基团R2取代。
[0065] 在一些实施方案中，环A选自苯基，所述苯基被1-3个基团R2取代，例如被1或2个基 团R2取代，尤其是被2个基团R2取代;和嚷吩基，所述嚷吩基被0或1个基团R2取代，例如被0个 基团R2取代。
[0066] 在一些实施方案中，环A选自苯基，所述苯基被1-3个基团R2取代，例如，被1或2个 基团R2取代，尤其是被2个基团R2取代;和化晚基，例如4-化晚基，所述化晚基被0、1或2个基 团R2取代，例如被0或1个基团R2取代，尤其是被0个基团R2取代。
[0067] 在一些特定的实施方案中，部巧
可由下式表示：
其中Z为N或CR2，R2如本文限定，且P为1、2或3。在一些实施方案中，Z为N。在一些实施方 案中，当Z为N时，P为1(即，P-1为0)。在一些其他的实施方案中，Z为CR2。在一些实施方案中， 当Z为CR2时，P为2或3，即环A为单取代或双取代的。
[006引在式（I)的化合物中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、R50-、R6R 7NC(0)-、R9C(0)N (R8)-、RW0C(0)-、RUc(0)0-和面素;或附接到相邻碳原子的两个R2-起形成亚甲基二氧基 或亚乙基二氧基双基。
[0069] 在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、R50-、R1d〇C (0)-和面素;或附接 到相邻碳原子的两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基。
[0070] 在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、R50-和面素;或附接到相邻碳原 子的两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基。
[0071] 在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、R50-和面素。在一些实施方案 中，R2各自独立地选自R50-和面素。
[0072] 在一些其他的实施方案中，R2各自独立地选自R50-和C1-C6烷基。
[0073] 在其他实施方案中，R2各自为R50-。
[0074] 在一些实施方案中，R2各自独立地选自R50-和面素;或附接到相邻碳原子的两个R2 一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基。
[0075] 在一些实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基和R50-;或附接到相邻碳原子的 两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基。
[0076] 在一些实施方案中，R2各自独立地选自R50-;或附接到相邻碳原子的两个R2-起形 成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基。
[0077] 当R2为C1-C6烷基时，更特定地讲，其可为C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基和乙 基，尤其是甲基。
[007引当 r2 为r50-、r6r7nc (0) _、R化(0) N( r8 )-或rW0C ( 0 )-时，部分r5、r6、护、r8和Rie独立地 选自H和Cl-C6烷基，例如选自H和Cl-C4烷基，例如H和Cl-C3烷基，例如H、甲基和乙基，尤其 是H和甲基。在一些实施方案中，护、护、护、护和1?1°独立地选自01-〔6烷基，例如选自01-〔4烧 基或C1-C3烷基，例如甲基和乙基，尤其是甲基。
[0079] 当R2为R9C(0)N(R8)-或r11c(0)0-时，R 9和r11独立地选自C1-6烷基;例如C1-C4烷基 或C1-C3烷基;例如甲基和乙基;尤其是甲基。
[0080] 当R2为面素时，所述面素例如可选自F和C1。
[0081 ]在一些实施方案中，环A为苯基，P为2，且R2各自独立地选自面素和R50-，或运两个 R2附接到相邻碳原子并一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基，例如，环A为苯基，P为 2,且R2各自为RsO-，或运两个R2附接到相邻碳原子并一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧 基双基。
[0082] 在一些实施方案中，当两个R2附接到相邻碳原子并一起形成亚甲基二氧基或亚乙 基二氧基双基时，所述两个R2更特定地形成耶巧甚氧甚巧基。
[0083] 在一些实施方案中，当P为2时，部巧
为下式的部分：
其中R5各自如本文限定，例如R5各自为C1-C6烷基，或R5各自为C1-C3烷基，例如R 5各自 为甲基。
[0084] 在一些实施方案中，当P为2时，部^ 为下式的部分：
其中R5各自如本文限定，例如R5各自为甲基。
[0085] 在一些实施方案中，当P为2时，部^
为下式的部戈
其中R5各自如本文限定，例如R5各自为甲基。
[0086] 在式(I)的化合物中，R3为C1-C6烷基，例如R3选自C1-C5烷基，或R3选自C1-C4烷基。 在一些实施方案中，R3选自C1-C3烷基。在一些实施方案中，R3为C出。
W k 〇
[008引在式（I)的化合物中，环B为5-或6-元饱和或不饱和碳环基、5-或6-元杂芳基或苯 基。
[0089]在一些实施方案中，环B为5-或6-元饱和或不饱和碳环基。任何运样的碳环基为非 芳族基团且可为饱和的（环烷基)或例如单不饱和的（环締基），例如选自环戊基、环己基和 环己締基。在一些实施方案中，当环B为碳环基时，所述碳环基为饱和的。在一些实施方案 中，当环B为碳环基时，所述碳环基为5-元的。在一些实施方案中，当环B为碳环基时，所述碳 环基为6-元的。在一些实施方案中，环B为环戊基、环己基或环己締基。在一些实施方案中， 环B为环戊基或环己基，例如环B为环戊基。
[0090] 在一些实施方案中，环B为5-或6-元饱和或不饱和碳环基或苯基。在一些实施方案 中，环B为6元饱和或不饱和碳环基或苯基，例如环B为苯基、环己締基或环己基。
[0091] 在一些实施方案中，环B为5-或6-元杂芳基。当环B为5-或6-元杂芳基时，其例如可 含有1-4个杂原子，诸如1、2或3个杂原子;或1或2个杂原子，或1个杂原子，其各自独立地选 自N、0和S。
[0092] 在一些实施方案中，当环B为5-或6-元杂芳基时，所述杂芳基选自化晚基和咪挫 基，例如化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基和1H-咪挫-1-基。在一些其他的实施方案中，当 环B为5-或6-元杂芳基时，所述杂芳基选自化晚基、咪挫基、喀晚基、嚷吩基、嚷挫基、异嗯挫 基，例如化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、1H-咪挫-1-基、喀晚-4-基、嚷吩-2-基、嚷挫-2- 基和异嗯挫-3-基。
[0093] 在一些实施方案中，环B为5-元杂芳基，其含有一个或多个，例如1-4个或1-3个，例 如1或2个选自N、0和S的杂原子。当环B为5元杂芳基时，所述杂芳基例如可选自咪挫基、嚷吩 基、嚷挫基、异嗯挫基，例如1H-咪挫-1-基、嚷吩-2-基、嚷挫-2-基和异嗯挫-3-基。
[0094] 在一些其他的特定实施方案中，环B为6-元杂芳基，例如其含有一个或多个、1-4个 或1-3个、例如1或2个选自N和0的杂原子。
[0095] 当环B为6-元杂芳基时，所述杂芳基例如可选自化晚基，即化晚-2-基、化晚-3-基、 化晚-4-基，特定地其可为化晚-4-基。在一些其他的实施方案中，当环B为6-元杂芳基时，所 述杂芳基选自化晚基和喀晚基，例如化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基和喀晚-4-基。
[0096] 在一些实施方案中，当环B为杂芳基时，所述杂芳基不是嗯二挫基。在一些实施方 案中，当环B为杂芳基时，至少一个环杂原子为氮，例如环杂原子各自为氮。
[0097] 在一些实施方案中，当环B为5-或6-元杂芳基时，所述杂芳基含有1个杂原子。在一 些实施方案中，当环B为5-或6-元杂芳基时，所述杂芳基含有2个杂原子。
[0098] 在一些实施方案中，环B为含有1个杂原子的5-或6-元杂芳基。在一些其他的实施 方案中，环B为含有2个杂原子的5-或6-元杂芳基。
[0099] 在一些实施方案中，环B为5-或6-元杂芳基或苯基，例如环B为6-元杂芳基或苯基。 在一些其他的实施方案中，环B为5-元杂芳基或苯基。
[0100] 在一些实施方案中，环B选自
[0101] 在一些实施方案中，环B为苯基。 1 当环B为苯基时，本发明的化合物可由式(lb)表示：
其中环A、r1、各个R2、R3、各个R4、W、m和P如本文限定。
[0103] 整数m代表附接到环B的部分R4的数目且为0、1或2。在一些实施方案中，m为0或1， 例如m为0。在其他实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为 2。
[0104] 例如，在一些实施方案中，环B为苯基或5-或6-元杂芳基且环B任选被1-2个部分R4取代。
[0105] 在一些实施方案中，环B为5-或6-元杂芳基，所述杂芳基任选被1或2个部分R4取 代。
[0106] 在一些实施方案中，环B为苯基，m为1或2,例如m为1，且一个R4在苯环上的对位。
[0107] 当m为1或2时，r4各自独立地选自C1-C6烷基、r12〇、面素、r13r14nc(0)-、r16c(0)N (R15)-、R170C(0)-、R1 化(0)0-、R19S(0)2-、R2°S(0)2N(H)-、NH2S(0)2-、R21C(0)-、N(R22)(R23)- 和-〇-。
[010引在一些实施方案中，R4各自独立地选自C1-C6烷基、r120、面素、rUr1 4NC(0)-、rWc (0)N(r15)-、R"0C(0)-和 R"c(0)0-。
[0109] 在一些实施方案中，R4各自独立地选自C1-C6烷基、护0、面素和r1 6C(0)N(r1s)-。在 一些其他的实施方案中，R4各自独立地选自C1-C6烷基、r120和面素。在其他实施方案中，R 4各自独立地选自面素和护〇，例如R4各自为护〇。
[0110] 在一些实施方案中，附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成 5-或6-元杂环或碳环或苯环。在一些实施方案中，附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附 接的原子一起形成5-或6-元杂环或苯环。在一些实施方案中，附接到环B的邻近原子的两个 R4与其所附接的原子一起形成苯环。在一些实施方案中，附接到环B的邻近原子的两个R4与 其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环。
[0111] 当R4为C1-C6烷基时，所述烷基例如可选自C1-C4烷基，例如C1-C3烷基，例如甲基 和乙基，尤其是甲基。
[Om]当R4为护0时，rU选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，RU选自C1-C6烷基，例如 选自C1-C4烷基，尤其选自C1-C3烷基，例如甲基和乙基，尤其是甲基。
[0113] 当R4为面素时，所述面素例如可选自F、C1和化。在一些实施方案中，当R4为面素时， 所述面素为C1或Br，尤其是C1。在一些其他的实施方案中，当R4为面素时，所述面素为F或 C1，特定地讲，所述面素为F。
[0114] 当 r4 选自 r13r14nc(0)-、r16c(0)N(r15)-、R"0C(0)-、R"C(0)0-、R"S(0)2-、R2°S(0)2N 化)-、R21c(0)-和N(R22)(R23)-时，护、护、1?1 5、护哺1?23各自独立地选自巧日01-〔6烷基，例如 选自H和C1-C4烷基，或选自H和C1-C3烷基，例如选自H和甲基;且1?16、护、1?18、1?"、护呀邮 21各 自独立地选自C1-6烷基，例如选自C1-C4烷基，尤其选自C1-C3烷基，例如甲基和乙基，尤其 是甲基。
[0115] 当R4为烷基部分或包含烷基部分时，任何运样的烷基部分可被一个或多个F取代。
[0116] 当附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳 环时，所述环例如可为5-元的。例如，附接到环B的邻近原子的两个R4可连同其所附接的原 子一起成为1,3-二氧戊环。
[0117] 在一些实施方案中，部^
选自
[
[0119] 应该认识到，除非相互不容或者除非另作说明，否则本文所述的各种实施方案的 特点可在本发明范围内自由地组合。例如，在式（la)的化合物的一些实施方案中，环B为苯 基，如在式(扣）中表示。在运些实施方案中，所述化合物可由式(Ic)表示：
， 其中Ri、各个R2、R3、各个R4、W、m和P如本文限定。
[0120] 在式（la)的化合物的一些实施方案中，P为2。在式（la)的化合物的一些实施方案 中，当P为2时，所述化合物为式(Id)的化合物：
其中Ri、各个R2、R3、各个R4、W、m和环B如本文限定。
[0121 ]在式（Id)的化合物的一些实施方案中，环B为苯基或5-或6-元杂芳基。在式（Id)的 化合物的一些其他的实施方案中，环B为苯基。
[0122] 在式（la)的化合物的一些实施方案中，例如在式（Id)的化合物的一些实施方案 中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、r5〇-和面素。
[0123] 在式（I)的化合物的一些特定的实施方案中，例如在式（la)的化合物中，P为2且W 为亚甲基。在一些实施方案中，当P为2且W为亚甲基时，式（la)的化合物为如由式（le)表示 的化合物
[0 ，环B为苯基，即所述化合物可由式（If) 表 其中Ri、各个R2、R3、各个R4和m如本文限定。
[0125]在式（化)的化合物的一些实施方案中，即，在式(Ic)的化合物的一些实施方案中， 尤其是在式(If)的化合物的一些实施方案中，当m为1或2时，一个部分R4在环B上的对位。在 运些实施方案中的一些中，m为1。
[01%]在式（If)的化合物的一些实施方案中，m为1且R4在对位，即所述化合物可由式 (Ig)表不：
其中Ri、各个R2、R3和R4如本文限定。
[0127]在一些另外的实施方案中，式(I)的化合物可由式(比)表示： 向整数。
[( i。在一些实施方案中，当Z为N时， P
[( :运种情况下，所述化合物可由式 ( -3的整数，例如P为1或2,或P为2。 [( (Ih)的一些实施方案中，或在式 ( 1实施方案中，例如在式(比)的实 巧 实施方案中，所述化合物可由式 ( 其中Ri、R3、各个R4、m、Z和环B如本文限定。
[0131] 在式（I)的化合物的一些实施方案中，例如在式（la)或式（Id)或式（le)或式（比） 或式(Ij)或式（Ik)的实施方案中，环B为6-元杂芳基，所述杂芳基在对位被部分R4取代或在 对位具有例如N的杂原子，或环B为苯基，所述苯基在对位被部分R4取代。
[0132] 在式（I)的化合物的一些实施方案中，例如在式（la)或式（Id)或式（le)或式（比） 或式(Ij)或式（Ik)的实施方案中，环B为6-元杂芳基，所述杂芳基在对位被部分R4取代或在 对位具有例如N的杂原子。
[0133] 在式（I)的化合物的一些实施方案中，例如在式（比)或式（Ij)或式（Ik)的化合物 的一些实施方案中，环B为苯基，所述苯基在对位被R4取代。在一些实施方案中，所述化合物 可由式（Im)表示：
[c 也合物可由式(In)表示： 其甲r、K%r和r如本义限足。
[0135] 应该认识到，除非自上下文显而易见为相反或指明相反，否则本文对式（I)的化合 物的任何提及还应该视为提及其任何实施方案的化合物，例如根据式（la)、（Ib)、（1C)、 (1(1)、（16)、（1門、（1邑）、（比）、（。'）、（化）、（1111)和（111)中的任一种的化合物。
[0136] 如上文所提，一些式（I)的化合物为新型的。因此，在本文所列的例外之中，提供根 据式(Id)或根据式(比)的新型化合物。
[0137] 在一些实施方案中，所述新型化合物如由式(le)表示，条件是所述化合物不为： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并间二氧杂环戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺或 N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0138] 在一些实施方案中，所述新型化合物如由式(If)表示，条件是所述化合物不为： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)邮挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并间二氧杂环戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺 或 N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0139] 在一些实施方案中，所述新型化合物如由式(Ig)表示，条件是所述化合物不为： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺或 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺。
[0140] 在一些实施方案中，所述新型化合物如由式(比)表示，条件是所述化合物不为： N-苄基-3-(4-氣苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-苄基-3-(4-氣苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， N-苄基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-化晚基甲基)邮挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-(环己基甲基)-2,5-二甲基-3-(对甲苯基)化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-3-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺或 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-4-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0141] 在一些实施方案中，所述新型化合物如由式(Im)表示。
[0142] 在一些实施方案中，所述新型化合物如由式(In)表示。
[0143] W下方案1说明合成式（I)的化合物的合适方式。例如，式（I)的化合物可由式 (III)的化合物通过在回流条件下用P0C13处理W给出式（II)的化合物，接着使用本领域技 术人员熟知的方法使胺反应而形成。说明合成方法的实例描述在Griffith等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645) ;Hwang等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012，22，7297-7301) ;Gilligan等人（J. Med. Chem. 2009，52，3073-3083) ;Chen等人 (Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2004, 14, 3669-3673) ;Tellew等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2010，20，7259-7264);和化等人（Med. Chem. Lett. 2013，4,230-234)中。
[0144] 式（I)的化合物也可由式（IV)的化合物根据面素而经由例如铃木(Suzuki)、施蒂 勒（51：；[11日）或根岸（舶肖1311；[)反应的钮催化合成方法形成，如例如在611(11]111]1(133〇]1等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692) ;Mayo等人（Adv. Synth. Catal. 2003，345，620-624);和US2006/0135526中描述。式（I)的化合物也可通过N-烷基化由式 (V)的化合物形成，如由Saito等人(Bioorg. Med. Chem. 2011，19，5432-5445.)描述。
[0145]方案 1 如下文在方案2中所说明，式（IV)的化合物可通过如在Majo等人2003和其中的参考文 献中所述的方法由市售原料(式XIII和XIV的化合物）、接着使式(VI)的胺烷基化形成。式 (IV)的化合物也可由式(X)的化合物通过如先前所述的方法用P0C13处理W给出式（IX)化 合物，接着胺化，如在US2006/0135526或Novinson等人（J. Med.化em. 1977，20(2)， 296-299)中描述，W给出式（VIII)的化合物来形成。式（VIII)化合物随后可使用如在 Labroli等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，471-474)、US20050187224或 US2006135526中所述的方法使用NIS或NBr面代W给出式(IV)的化合物。
[0146] 方案 2 如下文在方案3中所说明，式（IV)的化合物也可从式(X)的化合物开始，通过用如先前 所述的面化剂(例如，50(：12、？0(：13、？(：13、？化3等）处理^给出式（凹）的化合物，随后可将其 用NBS或NIS处理W给出式(VII)的化合物而形成。可用于由式(X)的化合物合成式(VII)的 化合物的方法还描述在W02005103052、W02012033753和Gudmundsson等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，5689-5692)中。式(VII)的化合物随后可通过如由Gudmundsson等 人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2009, 19, 5689-5692)或Bel Abed (Tetr址e化on Lett. 2013, 54(21) 2612-2614)所述的方法与胺反应W给出式(IV)的化合物。
[0147] 方案 3 如在下文方案4中所说明，式（III)和式(X)的化合物可由市售原料(式XV的化合物)通 过在例如W下文献中描述的条件下与式(XI)或(XII)的化合物反应而形成:Griffith等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645) ;Hwang等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301) ;Qien等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2004, 14, 3669- 3673);化等人(Med. Chem. Lett. 2013，4,230-234)或US2006/0135526。
[014引方案4 如下文在方案5中所说明，式(XI)、式(XII)和式(XIII)的化合物可由市售原料(式XVI 的化合物）通过在多个上文提到的出版物(Xabroli,化en, Hwang, Griffith, Yu, Bel Abed等）中描述的条件下与阱反应而形成。
[0149」万柔5
术语化合物的医药学上可接受的盐是指如本文限定的在医药学上可接受且具有母体 化合物的所要药理学活性的盐。医药学上可接受的盐包括用无机酸例如盐酸、氨漠酸、硫 酸、硝酸、憐酸形成的酸加成盐;或用有机酸例如乙酸、苯横酸、苯甲酸、精脑横酸、巧樣酸、 乙横酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、径基糞甲酸、2-径基乙横酸、乳酸、马来 酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲横酸、粘康酸、2-糞横酸、丙酸、水杨酸、下二酸、酒石酸、对甲 苯横酸、=甲基乙酸形成的酸加成盐，等。
[0150] 在酸加成盐的制备中，优选使用合适地形成治疗可接受的盐的运种酸。运种酸的 实例为氨面酸;硫酸;憐酸;硝酸;脂族、脂环族、芳族或杂环簇酸或横酸，例如甲酸、乙酸、丙 酸、下二酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、马来酸、径基马来酸、丙酬酸、 对径基苯甲酸、帕莫酸、甲横酸、乙横酸、径基乙横酸、面苯横酸、甲苯横酸或糞横酸。
[0151] 每当手性碳存在于化学结构中时，除非另外指明，否则该结构意欲涵盖与该手性 碳相关的所有立体异构体。使用化hn-Ingold-Prelog RS记数系统，任何不对称碳原子都可 存在于(R)-或(S)-构型中，且化合物可作为其立体异构体的混合物例如外消旋混合物或者 仅一种立体异构体存在。
[0152] 本发明包括医药组合物，所述医药组合物包含至少一种式（I)的化合物或单种异 构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其医药上可接受的盐W及至少一种医药学上可 接受的赋形剂如载剂和任选其他的治疗和/或预防成分。
[0153] 根据本发明的医药组合物可用于对哺乳动物(特别是人类)局部（topical)(局部 (local))或全身性施用，例如肠道施用，例如直肠或口服施用，或肠胃外施用，且包含与医 药学上可接受的赋形剂例如医药学上可接受的载剂结合的治疗有效量的根据本发明的化 合物或其医药上可接受的盐作为活性成分。活性成分的治疗有效量如在上文限定且例如取 决于哺乳动物的物种、体重、年龄、个体状况、个别药物动力学数据、待治疗的疾病和施用模 式。
[0154] 对于例如口服的肠道施用，本发明的化合物可W各种剂型配制。所述医药组合物 和剂型可包含一种或多种本发明的化合物或其一种或多种医药学上可接受的盐作为活性 组分。所述医药学上可接受的载剂可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、 锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载剂可为也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、 润滑剂、悬浮剂、结合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的一种或多种物质。在粉剂中，载 剂通常为细分散的固体，其为具有细分散的活性组分的混合物。在片剂中，活性成分通常与 具有必要结合能力的载剂W合适比例混合并W所要形状和尺寸压缩。合适的载剂包括但不 限于碳酸儀、硬脂酸儀、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、胶质、黄著胶、甲基纤维素、簇甲 基纤维素钢、低烙点蜡、可可脂等。活性化合物的制剂可包含封装材料作为载剂，提供胶囊 剂，其中有或没有载剂的活性成分由与其结合的载剂包围。
[0155] 适合口服施用的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、馳剂、水溶液、水 性悬浮液，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在例如水 性丙二醇溶液的溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵憐脂、去水山梨糖醇单油酸醋或阿 拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解于水中并加入合适的着色剂、调料、稳定剂和增稠剂 来制备。水性悬浮液可通过将细分散的活性组分分散在具有例如天然或合成树胶、树脂、甲 基纤维素、簇甲基纤维素钢及其他熟知的悬浮剂的水中来制备。固体形式制剂包括溶液、悬 浮液和乳剂，且除了活性组分之外，还可含有着色剂、调料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜 味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0156] 用于直肠施用的例示性组分包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，例 如可可脂、合成甘油醋或聚乙二醇，其在常溫下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解W释 放药物。
[0157] 本发明的化合物也可肠胃外施用，例如通过吸入、注射或输注施用，例如通过静脉 内、动脉内、骨内、肌肉内、脑内、侧脑室、滑膜内、胸骨内、銷内、病灶内、烦内、皮内和皮下注 射或输注施用。
[0158] 因此，对于肠胃外施用，本发明的医药组合物可W为无菌可注射或不烙制剂的形 式，例如作为无菌水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散 或湿润剂(例如，吐溫80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂或难烙制剂也可为在无毒的肠 胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或难烙溶液或悬浮液。例如，医药组合物可为 在1,3-下二醇中的溶液。可用于本发明的组合物中的可接受的媒剂和溶剂的其他实例包括 但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钢溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂 或悬浮介质。为此目的，可W使用包括合成单甘油醋或甘油二醋的任何溫和的固定油。脂肪 酸，例如油酸及其甘油醋衍生物可用于可注射剂的制备中，如天然的医药学上可接受的油， 例如橄揽油或藍麻油，特别是W其聚氧乙締化形式。运些油溶液或悬浮液还可含有长链醇 稀释剂或分散剂。
[0159] 用于肠胃外用途的溶液还可含有合适的稳定剂和(如果需要的话)缓冲剂物质。合 适的稳定剂包括抗氧化剂，例如单独或组合的硫酸氨钢、亚硫酸钢或抗坏血酸;巧樣酸及其 盐和乙二胺四乙酸钢。肠胃外溶液还可含有防腐剂，例如苯扎氯锭、对径基苯甲酸甲醋或对 径基苯甲酸丙醋和氯下醇。
[0160] 对于吸入或鼻施用，合适的医药制剂为颗粒剂、气雾剂、粉剂、烟雾剂或滴剂，例如 具有直径为约lOym或更小的平均粒度。例如，用于吸入的组合物可采用苯甲醇或其他合适 的防腐剂、增强生物利用度的吸收助剂、碳氣化合物和/或本领域已知的其他增溶或分散剂 在盐水中制备成溶液。
[0161] 本发明的医药组合物也可局部施用到皮肤或粘膜。对于局部施用，所述医药组合 物可例如为洗剂、凝胶剂、糊剂、町剂、透皮贴片、用于透粘膜递送的凝胶剂。
[0162] 所述组合物可配制为含有悬浮或溶解于载剂中的活性组分的合适软膏剂。用于局 部施用本发明的化合物的载剂包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙締 聚氧丙締化合物、乳化蜡和水。
[0163] 供选地，所述医药组合物可配制为含有悬浮或溶解于载剂中的活性化合物的合适 洗剂或霜剂。合适的载剂包括但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸醋、聚山梨酸醋60、 嫁蜡醋蜡、嫁蜡硬脂醇、2-辛基十二烧醇、苯甲醇和水。
[0164] 本发明的医药组合物也可通过直肠栓剂制剂或W合适的灌肠制剂局部施用到低 位肠道。
[0165] 合适的医药赋形剂如载剂和制备医药剂型的方法描述在药物配制领域中的标准 参考教辛斗书Remin邑ton'S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Comp曰ny中。
[0166] 医药组合物可含有约1%-约95%、优选约20%-约90%的式（I)的化合物W及至少一种 医药学上可接受的赋形剂。
[0167] 通常，本发明的化合物将通过施用提供类似效用的试剂可接受的模式中的任一种 W治疗有效量施用。根据许多因素例如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康 状况、所使用的化合物的效价、施用的途径和形式及施用设及的指标等，合适的日剂量通常 为1-lOOOmg范围，例如每日l-500mg，或每日l-50mg。治疗运种疾病的本领域的普通技术人 员将能够在没有过度实验的情况下且依赖个人的知识和本申请的公开内容来对于给定疾 病确定本发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物可作为包括适合肠道或肠胃外施用的 那些制剂的医药制剂施用。优选的施用方式通常为使用方便的日剂量方案来口服，所述方 案可根据痛苦程度来调节。
[0168] 预期本发明的化合物可用于治疗在哺乳动物中由RNA病毒感染如未包膜的单链 (+ ) RNA病毒感染引起的疾病，尤其是由细小核糖核酸病毒引起的疾病，所述哺乳动物为人 类或动物，但优选为人类。所述细小核糖核酸病毒例如可为副肠孤病毒（例如，Ljungan或 Parecho)、屯、病毒属（例如，EMCV或谢勒氏病毒(Theiler's virus))、肠病毒(例如，EV、柯萨 奇(Coxsackie)Jolio、化ino)或肝病毒属。对于兽医用途，所述细小核糖核酸病毒可为例 如口蹄疫病毒(Aphthovirus)或捷申病毒(Teschovirus)。
[0169] 可被认为与病毒感染(例如由细小核糖核酸病毒引起)有关、由其引起或另外与其 关联的疾病例如为神经退化性疾病，例如多发性硬化、帕金森氏病症、肌萎缩性侧索硬化、 阿裝海默氏疾病、亨廷顿氏疾病、脊髓灰质炎、脑炎、脑膜炎、脈毒症、癌症、麻搏、屯、肌炎、糖 尿病、普通感冒、手足口病、瘤疹性咽峡炎、胸膜痛、频疾、粘膜皮肤病变、呼吸道疾病、结膜 炎、肌炎和慢性疲劳综合征。
[0170] 本发明因此还包括用于治疗任何上述病状的式（I)的化合物W及式（I)的化合物 在制造用于治疗任何上述病状的药物中的用途。
[0171] 本发明还包括通过向有需要的动物或人类施用式(I)的化合物而治疗任何上述病 状的方法。
[0172] 本发明通过一些非限制性实施例进一步说明。 实施例
[0173] 在表1中，给出用于本发明的一些例示性化合物(实施例1-71)和本发明的一些例 示性新型化合物(实施例72-112)的化学名称。
[0174] 表1
实施例72-98 实施例72-98的化合物通过遵循下文所述的一般程序A合成。
[0176] -般程序A
步骤-1 在0-5 °C下在氮气氛下向1 (10.0g，56.4mmo 1)在乙酸乙醋（200mL)中的溶液中逐份地 加入金属钢（2.6g，112.8mmol)。将反应混合物在室溫下揽拌6小时。反应的进程通过化C监 巧。。在完成之后，将反应混合物冷却到0-5°C，用甲醇(50mL)巧灭并使溶剂在压力下蒸发。将 所得固体溶解于水（1 OOmL)中并用甲苯(2 X 1 OOmL)洗涂。将水溶液用乙酸(pH: 4-5)酸化并 用二氯甲烧(3 X lOOmL)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在减 压下浓缩。粗材料通过使用乙酸乙醋和己烧重结晶纯化，W提供作为淡褐色固体的2 (9.5g，76.8〇/〇)。
[0177] 步骤-2 在室溫下在氮气氛下向2 (9.0g，41.05mmo 1)在乙醇(90mL)中的溶液中加入阱单盐酸 盐(4.218g，61.57mmo 1)和乙酸（2.7mL)。将反应混合物加热到85°C并揽拌5-6小时。反应通 过化C监测。在反应完成之后，将反应混合物冷却到室溫。将反应混合物用水(90mL)巧灭并 在减压下浓缩。将所得水层用甲苯(3X45mL)洗涂并用10%碳酸氨钢水溶液(pH:8-9)碱化。 将水层用二氯甲烧(4X50mL)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥并在减 压下浓缩W提供为灰白色固体的3 (7.6g，79.36%)。所获得的产物在不经进一步纯化的情 况下使用。
[017引步骤-3 在室溫下向3 (8.0邑，21.411111101)在乙酸（801110中的溶液中加入乙酷乙酸乙醋（91111^， 42.8mmol)并将其加热到105°C历时6小时。反应的进程通过TLC监巧U。在完成之后，将反应物 质在高真空下在50°C下浓缩。将所得固体用水稀释并用二氯甲烧(3 XlOmL)提取。将合并的 有机提取物用10%碳酸氨钢溶液、水和盐水洗涂。将有机提取物经硫酸钢干燥，过滤并在真 空下在50°C下浓缩。将所获得的残留物用二氯甲烧(25mL)处理。将固体过滤并在真空下干 燥W提供为无色固体的纯4 (9.5g，92.54%)。
[0179] 步骤-4 在室溫下在氮气氛下向4 (2.0邑，6.6811皿〇1)在无水甲苯(3〇1]^)中的悬浮液中加入憐酷 氯(6.24mL，6.68mmol)和N，N-二乙基苯胺(2.14mL，13.36mmol)。将反应物质加热至ljl05°C历 时16小时。在16小时之后，将反应物质在高真空下在50-55°C下浓缩并在高真空下在50-55 °(：下与甲苯共蒸发。向残留物中加入水(40mU，接着用二氯甲烧(3X40mU提取，且将合并 的有机层用水、盐水洗涂并经硫酸钢干燥。将有机层在真空下在45-50°C下浓缩W得到粗化 合物。粗化合物通过快速柱层析法使用乙酸乙醋和己烧作为洗脱剂纯化W提供为黄色固体 的5 (2.1g，98.9%)。
[0180] 步骤-5 向5( 1.0当量)在甲苯或乙腊或DMF (10-20V)中的溶液中依次加入相应的胺(1.3当量） 和碱[DIPEA (5V)/K20)3/KO屯uAfeH (2.0当量）]。随后将反应混合物加热到90°C并充分揽 拌16小时。反应的进程通过化C监测。将反应混合物冷却至室溫且在减压下浓缩。将残留物 用水(20V)稀释并用二氯甲烧(3X10V)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涂，经硫酸 钢干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速柱层析法(硅胶，50%在己烧中的化OAc)纯化 W提供具有>95% HPLC纯度的所要化合物。
[0181] 实施例99-101 实施例99-101的化合物通过遵循一般程序B合成。
[0182] -般程序B
步骤-1 在室溫下在氮气氛下向6 (5.0邑，28.22111111〇1)和甲醇钢(3.81邑，70.5111111〇1)在二乙基酸 (75血）中的悬浮液中缓慢加入甲酸乙醋（2.6111^2.4邑，32.32111111〇1)在二乙基酸（251111^中的 溶液。在室溫下将悬浮液再揽拌16小时。所形成的固体过滤并用二乙基酸(25mL)洗涂。随后 将固体溶解于最低量的水并用乙酸酸化。将所形成的固体过滤，用水洗涂并在真空下干燥 W给出为浅黄色固体的纯7 (4.8g，83%)。
[0183] 步骤-2 在室溫下在氮气氛下向7 (4.5邑，21.95111111〇1)在乙醇(9〇1111^中的溶液中加入阱单盐酸 盐(2.25肖，32.92臟〇1)和乙酸（12血）。将反应混合物加热到85°(：并揽拌3-4小时。反应通过 TLC监测。在反应完成之后，将反应混合物冷却到室溫。将反应混合物用水(45mL)巧灭，在减 压下浓缩。将所得水层用甲苯(3X45mL)洗涂并用10%碳酸氨钢水溶液(pH:8-9)碱化。将水 层用二氯甲烧(4X50mL)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥并在减压下 浓缩W提供为灰白色固体的8 (3.5g，75%)。所获得的产物在不经进一步纯化的情况下使 用。
[0184] 步骤-3 在室溫下向8(4.0邑，18.25臟〇1)在乙酸(401111^中的溶液中加入乙酷乙酸乙醋（2.55111^ 18.253mmol)，接着加热至ljl05°C历时6小时。反应的进程通过TLC监测。在完成之后，将反应 物质在高真空下在50°C下浓缩。将所得固体用水稀释并用二氯甲烧(3 XlOmL)提取。将合并 的有机提取物用10%碳酸氨钢溶液、水和盐水洗涂。将有机提取物经硫酸钢干燥，过滤并在 真空下在50°C下浓缩。将所获得的残留物用二氯甲烧(25mL)研磨W提供为灰白色固体的纯 9(5邑，96〇/〇)。
[0185] 步骤-4 在室溫下在氮气氛下向9 (5. Og，17.5化mmo 1)在无水甲苯(75mL)中的悬浮液中加入憐 酷氯（16.38血，175.2mmol)和N，N-二乙基苯胺(5.62血，35.05mmol)。将反应物质加热到105 °C历时16小时。在16小时之后，将反应物质在高真空下在50-55°C下浓缩并在高真空下在 50-55°C下与甲苯共蒸发。向残留物中加入水(40mL)，用二氯甲烧(3X40mL)提取，将合并的 有机层用水、盐水洗涂并经硫酸钢干燥。将有机层在真空下在45-50°C下浓缩W得到粗化合 物。粗化合物通过快速柱层析法使用乙酸乙醋和己烧作为洗脱剂纯化W提供为黄色固体的 11 (4.5g，84.58〇/〇)。
[0186] 步骤-5 向11(1.0当量)在甲苯或乙腊或DMF (10-20V)中的溶液中依次加入相应的胺（1.3当 量)和碱[DI阳A巧V)/K2a)3/KO屯u/NaH (2.0当量）]。随后将反应混合物在室溫下或在90°C 下揽拌16小时。反应的进程通过化C监测。将反应混合物冷却至室溫且在减压下浓缩。将残 留物用水(20V)稀释，用二氯甲烧(3X10V)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涂，经硫 酸钢干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速柱层析法(硅胶，在己烧中的化OAc作为洗 脱剂)纯化W提供具有>95% HPLC纯度的所要化合物。
[0187] 实施例102-108 实施例102-108的化合物通过遵循下文所述的一般程序E合成。
[018引一般程序E
步骤-1 在0-5°C下在氮气氛下向腊12a-g (1.0当量)在乙酸乙醋(20体积）中的溶液中逐份地 加入钢金属（2.0当量）。将反应混合物在室溫下揽拌6小时。反应的进程通过化C监测。在完 成之后，将反应混合物冷却到0-5°C，接着用甲醇(5体积)巧灭并将溶剂在压力下蒸发。将所 得固体溶解于水（10体积）中并用甲苯(2X10体积)洗涂。将水溶液用乙酸(pH:4-5)酸化并 用二氯甲烧(3X10体积)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在减 压下浓缩。粗材料通过使用乙酸乙醋和己烧重结晶纯化W提供13a-g。
[0189] 步骤-2 在室溫下在氮气氛下向13a-g (1.0当量)在乙醇（10体积）中的溶液中加入阱单盐酸盐 (1.5当量)和乙酸（1.2当量）。将反应混合物加热到85 °C并揽拌5-6小时。反应通过化C监测。 在反应完成之后，将反应混合物冷却到室溫。将反应混合物用水（10体积)巧灭并在减压下 浓缩。将所得水层用甲苯(3X5体积)洗涂并用10%碳酸氨钢水溶液(pH:8-9)碱化。将水层用 二氯甲烧(4X5体积)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥并在减压下浓缩 W提供14a-g。所获得的产物在不经进一步纯化的情况下使用。
[0190] 步骤-3 在室溫下向14a-g(1.0当量)在乙酸（10体积）中的溶液中加入乙酷乙酸乙醋(2.0当量） 并加热到105°C历时6小时。反应的进程通过化C监测。在完成之后，将反应物质在高真空下 在5(TC下浓缩。将所得固体用水稀释并用二氯甲烧(3X2体积)提取。将合并的有机提取物 用10%碳酸氨钢溶液、水和盐水洗涂。将有机提取物经硫酸钢干燥，过滤并在真空下在50°C 下浓缩。将所获得的残留物用二氯甲烧(25mL)处理。将固体过滤并在真空下干燥W提供纯 15曰-邑D
[0191] 步骤-4 在室溫下在氮气氛下向15a-g (1.0当量)在无水甲苯(15体积）中的悬浮液中加入憐酷 氯（1.0当量)和N，N-二乙基苯胺(2.0当量）。将反应物质加热到105°C历时16小时。在16小时 之后，将反应物质在高真空下在50-55°C下浓缩并在高真空下在50-55°C下与甲苯共蒸发。 向残留物中加入水(20体积），接着用二氯甲烧(3X20体积)提取，且将合并的有机层用水、 盐水洗涂并经硫酸钢干燥。将有机层在真空下在45-50°C下浓缩W得到粗化合物。粗化合物 通过快速柱层析法纯化W提供16a-g。
[0192] 步骤-5 向16a-g (1.0当量)在甲苯(20V)中的溶液中依次加入4-氣节胺（1.3当量）和DIPEA (5V)。随后将反应混合物加热到90°C并充分揽拌16小时。反应的进程通过TLC监测。将反应 混合物冷却至室溫且在减压下浓缩。将残留物用水(20V)稀释并用二氯甲烧(3 X10V)提取。 将合并的有机提取物用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快 速柱层析法(硅胶，在己烧中的乙酸乙醋)纯化W提供具有>95% HPLC纯度的所要化合物。
[0193] 实施例109
步骤-1 在0-5 °C下向实施例9 (2. Og，4.926mmo 1)在二氯甲烧巧0血）中的溶液中缓慢加入BBn (在C也CI2中的1M溶液，25血，25mmol)。在添加之后，在揽拌下让反应混合物达到室溫。在4小 时之后，将反应混合物用甲醇(40mL)巧灭。将反应混合物在减压下浓缩。将所获得的残留物 用水（1 OmL)稀释并用C也C12 (3 X 20mL)提取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涂，经硫酸钢 干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过在二氯甲烧中重结晶纯化W提供为褐色固体的17 (1.8邑，96.77〇/〇)。
[0194] 步骤-2 在室溫下向17(1.8g，4.762mmol)在DMF(36mL)中的溶液中加入碳酸飽（3.099g， 9.51mmol)。在相同溫度下向该混合物中加入舰乙烧(7.427g，3.83血，47.62mmol)并充分揽 拌。在16小时之后，将反应混合物用冰冻水（180mL)巧灭并用乙酸乙醋(3 X 20mL)提取。将合 并的有机提取物用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速柱 层析法(硅胶，在己烧中的乙酸乙醋作为洗脱剂)纯化，接着在乙酸乙醋中重结晶W给出为 灰白色固体的实施例109 (0.9g，43.06%)。
[0195] 实施例110
在0-5°C下向如在一般程序A中所述形成的18 (500mg，1.242mmol)在二氯甲烧 (12.5mL)中的溶液中缓慢加入BBn (在C此C12中的1M溶液，7.86mL，7.86mmol)。在添加之 后，在揽拌下让反应混合物达到室溫。在4小时之后，将反应混合物用甲醇（lOmL)巧灭。将反 应混合物在减压下浓缩。将所获得的残留物用水（lOmL)稀释并用C出C12 (3X10mL)提取。将 合并的有机提取物用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速 柱层析法(硅胶，在己烧中的乙酸乙醋）纯化，接着在二氯甲烧中重结晶W提供为灰白色固 体的实施例110 (liomg,23.65%)。
[0196] 实施例111 巧微-丄
在室溫下向3 (500mg，4.28mmo 1)在乙酸（1 OmL)中的溶液中加入乙酸甲基异下醋 (0.87111^8.57111111〇1)并在105°(：下揽拌16小时。反应的进程通过化(：监测。在完成之后，将反 应混合物在高真空下在50°C下浓缩。将所得固体用水稀释并用二氯甲烧(3 XlOmL)提取。将 合并的有机提取物用10%碳酸氨钢溶液、水和盐水洗涂。将有机提取物经硫酸钢干燥，过滤 并在真空下浓缩W提供为褐色固体的19 (600mg，85.71%)。
[0197] 步骤-2 在室溫下在氮气氛下向19 (1.Og，3.05mmol)在无水甲苯（15mL)中的悬浮液中加入憐 酷氯(7.14血，76.36mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.98血，6.11mmol)。将反应物质加热到105°C 历时16小时。在16小时之后，将反应混合物在减压下在50-55°C下浓缩并在减压下与甲苯共 蒸发。向所得固体中加入水(40mL)并用二氯甲烧(3X40mL)提取。将合并的有机层用水、盐 水洗涂，经硫酸钢干燥并在减压下浓缩W得到粗化合物。粗化合物使用快速柱层析法(娃 胶，使用乙酸乙醋和己烧作为洗脱剂)纯化W提供为黄色固体的20 (550mg，52.08%)。
[019引步骤-3 向20 (500mg，1.445mmol)在甲苯巧血）中的溶液中加入4-氣节胺(0.215mL，1.88mmol) 和DI阳A (4mL，22.965mmo 1)，接着加热到90 °C历时16小时。反应的进程通过化C监测。在完 成之后，将反应物质冷却到室溫并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，用二氯甲烧(3 XlOmL)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在高真空下在45-50 °C下浓缩。粗材料通过快速柱层析法(硅胶，使用在己烧中的乙酸乙醋作为洗脱剂）纯化W 提供为黄色固体的实施例111 (280mg，15.92%)。
[0199] 实施例112
步骤-1 在0-5°C下向21 (10g，102.97mmol)在乙腊（250mL)中的溶液中加入AIBN (1.65g， 10.29mmol)。向反应混合物中缓慢加入N-漠代下二酷亚胺（18.33g，102.97mmol)，同时保持 溫度在〇°C和5°C之间。在添加之后，让反应混合物逐渐达到室溫并揽拌2小时。反应的进程 用化C监测。起始胺被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(lOOmL)稀释并 将不溶性材料过滤。将滤液用10%化肥化溶液（100血)处理并用二氯甲烧(3 X 1 OOmL)提取。 将合并的有机提取物用水、饱和盐水洗涂并经硫酸钢干燥。将有机层过滤并在减压下干燥。 获得的粗材料通过快速柱层析法(硅胶，在己烧中的30%乙酸乙醋)纯化W提供为褐色固体 的22 (14.Og，77.25%)。
[0200] 步骤-2 在室溫下在氮气氛下向22 (14. Og，79.54mmo 1)在乙醇(280血）中的溶液中加入乙酷乙 酸乙醋（15.151111^，15.59邑，119.79111111〇1)和乙酸（4.551111，79.54111111〇1)。随后将反应混合物加 热到85°C并揽拌16小时。反应的进程通过化C监测。在16小时之后，将反应混合物在减压下 完全浓缩。将所得固体用C也Ch (30mU处理并将固体过滤。将过滤的固体在高真空下在45- 55°C下干燥W提供为浅黄色固体的23 (10.7g，55.57%)。
[0201] 步骤-3 在室溫下向23 (10.5g，43.38mmol)在甲苯（157.5血)中的悬浮液中加入N，N-二乙基苯 胺（20.63mL，130.16mmol)和憐酷氯（10.14mL，108.47mmol)。将反应混合物加热到 105°C历 时16小时。反应的进程通过TLC监测。在16小时之后，将反应物质冷却到室溫并用饱和盐水 溶液巧灭且经娃藻上床过滤。将层分离并将甲苯层用饱和碳酸氨钢溶液和饱和盐水溶液洗 涂。将有机层经硫酸钢干燥，过滤并浓缩W得到粗材料。粗材料通过快速柱层析法(硅胶，在 己烧中的5-10%乙酸乙醋)纯化W得到为浅黄色固体的24 (10.0 g，88.49%)。
[0202] 步骤-4 在室溫下向24 (10.0g，38.38mmo 1)在乙腊（1 OOmL)中的溶液中加入4-氣节胺巧.27mL， 46.06mmol)和DIPEA (32.85mL，191.9mmol)。将反应混合物加热到80°C历时16小时。反应的 进程通过化C监测。在16小时之后，将反应混合物冷却到室溫并在减压下浓缩。将所得固体 用水（1 OOmL)稀释并用乙酸乙醋（3 X 1 OOmL)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，经硫酸 钢干燥。将有机层过滤并在减压下浓缩W得到粗化合物。粗材料通过快速柱层析法(硅胶， 在己烧中的5-10%乙酸乙醋)纯化W提供为无色固体的25(12. Og，89.55%)。
[0203] 步骤-5 在10-15°C下在氮气氛下向25 (2.0邑，5.727111111〇1)在二氯甲烧(3〇1111^中的溶液中加入 DMAP (34.98mg，0.286mmol)、Boc-酸酢（1.44mL，6.30mmol)。将反应混合物缓慢溫至室溫并 揽拌6小时。反应的进程通过化C监测。在完成之后，将反应混合物冷却到0-5°C并用水巧灭。 将混合物用C出C12 (3X20mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在 减压下浓缩。粗化合物通过使用C此Cb和己烧溶剂组合重结晶纯化W提供为灰白色固体的 26 (2.12g，82.38〇/〇)。
[0204]步骤-6 在室溫下在氣气氛下向26 (500111邑，1.113111111〇1)在016:水(5:1，101111^)中的溶液中加入 4-化晚棚酸(205.23mg，1.66mmol)和碳酸飽（1.088mg，3.339mmol)。将反应混合物用氣气充 分地脱气。在氣气氛下向反应混合物中加入Pd(PPh3)4(258mg，0.0445mmol)。在100°C下在微 波条件下将反应混合物揽拌3小时。反应的进程通过LCMS监测。将反应混合物用水稀释并用 乙酸乙醋(3 XlOmL)提取。将合并的有机层用盐水洗涂并经硫酸钢干燥。将有机层在减压下 浓缩W得到粗材料。粗化合物通过快速柱层析法纯化W得到为褐色半固体的27 (0.2g， 40〇/〇)。
[0205] 步骤-7 在10-15 °C下在氮气氛下向27 (200mg)在1，4-二嗯烧（2mL)中的溶液中加入HC1溶液 (15mL，4M，在二嗯烧中）。在室溫下将反应混合物揽拌16小时。将形成的固体过滤。将固体再 次溶解于水(4mL)中并将不溶性物质过滤。将滤液在减压下浓缩W得到为浅黄色固体的W 盐形式的实施例112 (60mg，35%)。
[0206] 实施例72-112的化合物的分析数据示于表3中。
[0207] 表 3_
生物测定 在哺乳动物细胞培养物中的体外测定 本发明化合物的抗病毒活性基于化合物防止病毒在哺乳动物细胞培养物中引起病毒 细胞病理效应(CPE)的能力来评价。培育时间、细胞系、细胞密度和病毒滴度在各测定之间 不同，但一般程序如下：将细胞在96孔平底板上在合适培养基中培育到约90%融合度（20 000-90000个细胞/孔）。病毒的滴度通过在细胞上组织培养物感染剂量(TCI化0)的标准方法 测定。简要地讲，将细胞用5化1病毒悬浮液感染并在培养基中稀释10倍。将板在37 °C下用5% 0)2培育3-7天并每日针对WE检验细胞。在测定CPE之后，将板用革兰氏结晶紫溶液染色并 读出在540nm下的光学密度。在测定中使用产生大于95% CPE的最高病毒稀释度。将处于 2.5-2化M的最后浓度的物质和病毒加到细胞中并根据所使用的病毒和细胞系培育3-7天。 作为对照，在各板中包括未感染的细胞和被病毒感染的细胞(无物质）。在测定在感染的对 照物上的CPE之后将细胞用结晶紫染色并读出在540nm下的光学密度。抑制能力通过与未感 染对照物和感染对照物比较而计算为％。
[0208] 表4示出在不同浓度下本发明的化合物对不同细小核糖核酸病毒的抑制能力。 LV012: Ljungan 病毒株 012; LV145: Ljungan 病毒株 145 ;EMCV:脑屯、肌炎病毒;HPeV-1:人类副 肠孤病毒株l;HPeV-2:人类副肠孤病毒株2;PTV:猪捷申（Porcine Tescho)病毒;EV6:肠病 毒株6 ;EV30:肠病毒株30 ;EV71:肠病毒株71; Cox-Bl:柯萨奇B病毒株1; COX-B2:柯萨奇B病 毒株2;Cox-B3:柯萨奇B病毒株3;Cox-B4:柯萨奇B病毒株4;Cox-B5:柯萨奇B病毒株5; Poliol:脊髓灰质炎病毒株1。
[0209] 表 4
表5和表6示出本发明的某些化合物在不同浓度下对抗不同细小核糖核酸病毒小组的 抗病毒作用。LV012:Ljungan病毒株012;1^￥145:1^1111容311病毒株145;目]\1〔￥:脑屯、肌炎病毒； HPeV-1:人类副肠孤病毒株l;HPeV-2:人类副肠孤病毒株2;PTV:猪捷申病毒;EV6:肠病毒株 6 ;EV30:肠病毒株30 ;EV71:肠病毒株71 ;B1:柯萨奇B病毒株1 ;B2:柯萨奇B病毒株2 ;B3:柯萨 奇B病毒株3;B4:柯萨奇B病毒株4;B5:柯萨奇B病毒株5;Poliol:脊髓灰质炎病毒株1D [0210]表5
在粒细胞减少小鼠模型中抵抗柯萨奇病毒的抗病毒功效的评价 试验系统 重量为22-26克的雄性BALB/c小鼠 W4只动物/组使用。
[0211] 粒细胞减少诱发:环憐酷胺 激发生物体:柯萨奇(人类起源)病毒CVB3 感染途径:腹膜内 施用路径：口服 终点：累积存活率 设及动物的所有实验程序都根据由Institutional Animal Ethics Committee of Anthem Biosciences支持的方案执行。小鼠雄性BALB/c小鼠 W每笼4只动物圈养并允许在 受控条件下随意进食和进水。在研究之前使小鼠适应环境7天。在此期间每日观察动物的一 般健康状况。
[0212] 粒细胞减少诱发 在感染之前将4只小鼠/组用腹膜内注射环憐酷胺（150mg/kg)处理2天和在感染之前在 第"0"天将4只小鼠/组用腹膜内注射环憐酷胺（150mg/kg)处理4小时，W使其粒细胞减少。
[0213] 感染和治疗 动物通过在第0天腹膜内注射〇.2mL含有1〇3 P即的柯萨奇B3病毒化n巧株的盐水而感 染。随后在第1天开始（1组）或在第3天开始（2组）将动物用实施例9的化合物每日一次 200mg/kg 口服治疗。对照组仅用媒剂(0.4%吐溫80、2%甘油和15% (6-?基丙基环糊精)治疗。
[0214] 临床观察 在研究期期间每日观察动物的死亡征象、发病率(麻搏)和急性中毒征象。如果观察到 异常临床征象，则将其记下。
[0別引结果 上述测定的结果指示实施例9的化合物在体内具有抗病毒作用且可延长动物的寿命， 参见图1。
[0216]毒性测定 小鼠 在BALB/C小鼠中用实施例9W200和400mg/kg体重/天治疗7天在两种性别中都没有显 示出任何不利的临床征象或死亡。该治疗对体重、饲料消耗、血液学、临床化学和所评价主 要器官的组织病理学没有产生不良作用。
[0217]根据来自本发明研究的上述发现，在所试验剂量水平和所采用的实验条件下对 BALB/c小鼠经口施用连续7天时可将实施例9的未观察到不良作用的水平(N0A化)确定为 400mg/kg体重/天。
[0別引大鼠 MTD研究 用实施例9 W高达2000mg/kg的剂量的单剂量治疗对临床征象、死亡率、体重、体重增 加、饲料消耗、绝对和相对器官重量没有产生不良作用。在宏观检验中，没有观察到治疗相 关的大体病理发现。
[0219] 根据上述发现，发现在所采用的实验条件下在雌性斯普拉道来氏（Sprague Dawley)大鼠中实施例9的最大可容忍剂量〉2000mg/kg体重。
[0220] 7天毒性研究 在斯普拉道来氏大鼠中用试验项目实施例9 W250和750mg/kg体重/天治疗7天在两种 性别中在750mg/kg下显示出不良临床征象且在一只雌性中在750mg/kg下显示出死亡。该治 疗在759mg/kg剂量水平下对体重、饲料消耗、血液学、临床化学和所评价主要器官的组织病 理学产生不良作用。
[0221] 根据来自本发明研究的上述发现，在所试验剂量水平和所采用的实验条件下对斯 普拉道来氏大鼠经口施用连续7天时可将实施例9的未观察到不良作用的水平(N0AEL)确定 为250mg/kg体重/天。
[0222] 28天毒性研究 在两种性别中用试验项目实施例9 W100和200mg/kg体重治疗28天对临床征象、体重、 饲料消耗、血液学、临床化学、尿检、神经病学检查、大体尸检和指定组织的组织病理学评价 没有不良作用。所有动物都存活，直至第29天安排最终尸检。血清生物化学示出胆固醇增 加，运与在两种性别中在200mg/kg体重下肝脏的大囊泡性脂肪改变的发现相关。
[0223] 根据来自本发明研究的上述发现，在所试验剂量水平和所采用的实验条件下对斯 普拉道来氏大鼠经口施用连续28天时可将实施例9的未观察到不良作用的水平(N0A化)确 定为200mg/kg体重。
【主权项】
1. 用于治疗的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐， 其中：P为0-3的整数； R1为Η或C1-C6烷基； 环Α为苯基或5-或6-元杂芳基； 当环A为苯基时，所述苯基在邻位未被取代； R2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、R50-、R6R7NC(0)-、R9C(0)N(R 8)-、R1Q0C(0)-、RnC(0)0-和 卤素； R5、R6、R7和R8独立地选自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到相邻碳原子的两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、R120、卤素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)jP-〇-; 妒2、妒3、1?14、1?15、1?22和1? 23独立地选自!1和(：1-〇6烷基； 妒6、妒7、1?18、1?19、1?2()和1? 21独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环或苯 环； 环B为5-或6-元饱和或不饱和的碳环基、5-或6-元杂芳基或苯基， 条件是所述化合物不是： 3-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(环己基甲基)-2,5-二甲基-3-(对甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺或 2，5_二甲基-N-苯乙基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。2. 权利要求1的供使用的化合物或其医药上可接受的盐，其中环B为苯基。3. 权利要求1的供使用的化合物或其医药上可接受的盐，其中环B为5-或6-元杂芳基。4. 权利要求1-3中任一项的供使用的化合物或医药上可接受的盐，其中环A为苯基。5. 权利要求1-4中任一项的供使用的化合物或医药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷 基。6. 权利要求1的供使用的化合物，其选自 N_[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)4-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， 3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-N-(l-苯基乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-苄基-5-异丙基-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5_二甲基-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(2-环己烯-1-基乙基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2，4_二甲氧基苯基）乙基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， Ν-苄基-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2,5-二甲基-N-苯乙基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3，4_二甲氧基苯基）乙基]-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， N-(2-环己烯-1-基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-N-(l-苯基乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-苄基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 5_叔丁基-N-(2-环己烯-1-基乙基）-3-(4-氟苯基）-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-苄基-5-甲基-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-5-甲基-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 5_叔丁基-N-(3-咪唑-1-基丙基)-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-咪唑-1-基丙基)-2-甲基-3-苯基-5-丙基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-苄基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-5-甲基-N-苯乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氯苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氯苯基)-N-(3-咪唑-1-基丙基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-5-甲基-3-(对甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 1[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-2-乙基-5-甲基-3-苯基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 2- 乙基-N-(3-咪唑-1-基丙基)-5-甲基-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2,5-二甲基-N-[2-(对甲苯基）乙基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， N-环戊基-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-苯基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-环戊基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-环己基-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氯苯基)-N-(3-咪唑-1-基丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N- (4-溴苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(4-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(间甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(3-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,4-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,5-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-苯基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-[4-[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基] 乙酰胺， N-(3，4_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-异丙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(4-丁基苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3，5_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(3-咪唑-1-基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[2-(2-吡啶基）乙基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5_二甲基-N-( 3-吡啶基甲基)-3-( 2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5_二甲基-N-(4-吡啶基甲基)-3-( 2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-咪唑-1-基丙基)-2,5-二甲基-3-(2-噻吩基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]甲烷磺酰胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 酚， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[(l-氧代吡啶-1-鑰-4-基）甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (4-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， N_[ (4-叔丁基苯基）甲基]-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， 3-(3，4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (2-甲基嘧啶-4-基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-噻吩基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-吡嗪-2-基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-N-二氢茚-2-基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (6-甲基-3-吡啶基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， N-[3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-5-甲基-噻唑-2-胺， 1-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酮， N- [ 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基]异噁唑-3-胺 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(l-萘基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 磺酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氟苯基）甲基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[1-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7_胺， 3-( 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二氯苯基)-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基減唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， 1[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡唑并[1，5- &]嘧啶-7-胺， 3- ( 3，4_二氟苯基)-Ν-[ (4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]啼啶-7-胺， 4- [7-[(4_氟苯基）甲基氨基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-3-基]苯甲酸甲酯 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二乙氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 4- [ 2，5-二甲基-7-(对甲苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-基]苯-1，2-二醇， 3-(3,4-二甲氧基苯基）-N-[ (4-氟苯基）甲基]-5-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺，和 N- [ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-3- (4-吡啶基)R比唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺 或其医药学上可接受的盐。7.式(Id)的化合物或其医药学上可接受的盐， 其中R1为Η或C1-C6烷基， R2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、和 卤素； R5、R6、R7和R8独立地选自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、R120、卤素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)1r〇-; 尺12、1?13、1?14、1?15、1? 22和1?23独立地选自!1和(：1-〇6烷基； 尺16、1?17、1?18、1?19、1? 2()和1?21独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环或苯 环； 环B为5-或6-元杂芳基或苯基； 条件是所述化合物不是： N_[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)4-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， N-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5_二甲基-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2，4_二甲氧基苯基）乙基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-Ν- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N- (4-溴苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(4-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(间甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(3-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,4-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,5-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-苯基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-[4-[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基] 乙酰胺 N-(3，4_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-异丙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(4-丁基苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺或 N-(3，5_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺。8. 权利要求7的化合物或其医药上可接受的盐，其中W为9. 式(Ih)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中： P为1-3的整数； Z为N或CR2; R1为Η或C1-C6烷基； R2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、和 卤素； R5、R6、R7和R8独立地选自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R2不附接在苯环上的邻位； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、R120、卤素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)1r〇-; 尺12、1?13、1?14、1?15、1? 22和1?23独立地选自!1和(：1-〇6烷基； 尺16、1?17、1?18、1?19、1? 2()和1?21独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环或苯 环； 环B为5-或6-元杂芳基或苯基； 条件是所述化合物不是： N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N_[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)4-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5_二甲基-吡唑 并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， N-苄基-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-苄基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-苄基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(对甲苯基)-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， N-苄基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺或 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺。10. 权利要求9的化合物或其医药上可接受的盐，其中Z为CR2。11. 权利要求7-10中任一项的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述环B为苯基。12. 权利要求7-10中任一项的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述环B为5-或6-元 杂芳基。13. 权利要求7的化合物，选自 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]甲烷磺酰胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 酚， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[(l-氧代吡啶-1-鑰-4-基）甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (4-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， N-[ (4-叔丁基苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[(2-甲基嘧啶-4-基）甲基]吡唑并[1，5-&]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-噻吩基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-吡嗪-2-基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-N-二氢茚-2-基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (6-甲基-3-吡啶基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， N-[3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-5-甲基-噻唑-2-胺， 1-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酮， N- [ 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基]异噁唑-3-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(l-萘基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 磺酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氟苯基）甲基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[1-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7_胺， 3-( 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二氯苯基)-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， 3-( 3，4_二氟苯基)-Ν-[ (4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]啼啶-7-胺， 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二乙氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 4- [ 2，5-二甲基-7-(对甲苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-基]苯-1，2-二醇和 3-(3,4-二甲氧基苯基）-N-[ (4-氟苯基）甲基]-5-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶_7_胺或 其医药学上可接受的盐。14.权利要求9的化合物，选自 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]甲烷磺酰胺， 4_[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[(l-氧代吡啶-1-鑰-4-基）甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (4-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， N_[ (4-叔丁基苯基）甲基]-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (2-甲基嘧啶-4-基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (6-甲基-3-吡啶基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， 1-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酮， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(l-萘基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 磺酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[1-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7_胺， 3-( 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二氯苯基)-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基減唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， N-[ (4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二氟苯基)4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， 4- [7-[(4_氟苯基）甲基氨基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-3-基]苯甲酸甲酯， 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-N-(对甲苯基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二乙氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 4- [ 2，5-二甲基-7-(对甲苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-基]苯-1，2-二醇， 3-(3,4-二甲氧基苯基）-N-[ (4-氟苯基）甲基]-5-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺和 N_[ (4-氟苯基）甲基]-2，5_二甲基-3-(4-吡啶基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺或其医药 学上可接受的盐。15. 权利要求7-14中任一项的化合物，其用于治疗中。16. 医药组合物，其包含权利要求1-14中任一项的化合物和任选医药学上可接受的赋 形剂。17. 权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗病毒感染。18. 用于治疗病毒感染的式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：P为0-3的整数， R1为Η或C1-C6烷基， 环Α为苯基或5-或6-元杂芳基； 当环A为苯基时，所述苯基在邻位未被取代； R2 各自独立地选自 C1-C6 烷基、R50-、R6R7NC(0)-、R9C(0)N(R 8)-、R1Q0C(0)-、RnC(0)0-和 卤素； R5、R6、R7和R8独立地选自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11独立地选自C1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到相邻碳原子的两个R2-起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基双基； R3为C1-C6烷基； m为0-2的整数； R4 各自独立地选自 C1-C6 烷基、R120、卤素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)jP-〇-; 尺12、1?13、1?14、1?15、1? 22和1?23独立地选自!1和(：1-〇6烷基； 尺16、1?17、1?18、1?19、1? 2()和1?21独立地选自(：1-6烷基； 任何烷基任选地被一个或多个F取代;或 附接到环B的邻近原子的两个R4与其所附接的原子一起形成5-或6-元杂环或碳环或苯 环； 环B为5-或6-元饱和或不饱和的碳环基、5-或6-元杂芳基或苯基， 条件是所述化合物不是： N-(环己基甲基)-2,5-二甲基-3-(对甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-苄基-2，5-二甲基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺或 2，5_二甲基-N-苯乙基-3-(对甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。19. 权利要求17或18的供使用的化合物，其中所述病毒感染为RNA病毒感染。20. 通过向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物治疗 病毒感染的方法。
【文档编号】C07D487/04GK106061975SQ201580005612
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年1月21日
【发明人】J.维斯特曼
【申请人】阿波德穆斯公司