一种安塞曲匹关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种安塞曲匹关键中间体1?溴4?氟?5?异丙基?2?甲氧基苯的制备方法，所述方法以廉价的2,4?二氟硝基苯为起始原料，通过水解为4?氟?2?羟基硝基苯，经甲基化得4?氟?2?甲氧基硝基苯，硝基还原为4?氟?2?甲氧基苯胺，重氮溴化得4?氟?2?甲氧基溴苯，傅克酰化得2?氟?4?甲氧基?5?溴苯乙酮，缩合反应得2?(2?氟?4?甲氧基?5?溴苯基)丙烷?2?醇，消除反应得1?溴4?氟?2?甲氧基?5?(1?甲基乙烯基)苯，经加氢得到1?溴4?氟?5?异丙基?2?甲氧基苯，本发明产品成本低，质量好，收率高，反应条件温和操作简单，易于工业化。
【专利说明】
-种安塞曲匹关键中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种医药中间体的制备方法，具体是一种安塞曲匹关键中间体1-漠4- 氣-5-异丙基-2-甲氧基苯化合物(I)的制备方法
[0002]
【背景技术】
[0003] 安塞曲匹是默克正在研发的一种胆固醇醋转移蛋白（CETP)抑制剂，可W增加高密 度醋蛋白化DL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度醋蛋白（LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可W 潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化。1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯化合物（I)是安 塞曲匹的重要中间体。
[0004] 1-漠 4-氣-5-异丙基-2-甲氧基的制备方法，W02012085133A2、W02013066768A2、 US7686330A等专利文献都有详细报道，大多W2-氣-4-甲氧基苯乙酬为起始原料，与甲基漠 化儀反应得2-(2-氣-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，然后在强酸性条件下高压催化加氨反应得 到3-氣-4-异丙基苯甲酸，经漠化反应得到1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯。反应步骤短， 但是存在起始原料W2-氣-4-甲氧基苯乙酬价格昂贵，强酸性条件下高压催化加氨反应对 反应设备要求高，要用特殊设备，漠化反应产生较多的异构体，最终产品纯化困难等缺点。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中的成本及设备问题，本发明提供了一种W廉价的2,4-二氣硝基苯 为起始原料的安塞曲匹关键中间体1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯新的制备方法，虽然反 应路线长，但不存在成本高，设备腐蚀严重，异构体纯化困难等问题。本申请方法中，部分步 骤反应收率较高，产物具有较高纯度。
[0006] 根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种下式（I)所示安塞曲匹关键中间 体1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯的制备方法
[0007]
[000引其特征在于包括如下步骤：
[0009] (1 )2，4-二氣硝基苯在无机碱水溶液中进行水解反应得到4-氣-2-径基硝基苯；
[0010] (2)4-氣-2-径基硝基苯在极性非质子溶剂中在碱的存在下与硫酸二甲醋反应得 到4-氣-2-甲氧基硝基苯；
[0011] (3)4-氣-2-甲氧基硝基苯在钮碳催化剂的存在下加氨还原得到4-氣-2-甲氧基苯 胺；
[0012] (4)4-氣-2-甲氧基苯胺先在亚硝酸钢的存在下重氮化，再使用氨漠酸漠化得到4- 氣-2-甲氧基漠苯；
[0013] (5)4-氣-2-甲氧基漠苯在氯代控溶剂中在Ξ氯化侣的催化下与乙酷氯发生傅克 酷化反应得到2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬；
[0014] (6)2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬在四氨巧喃溶剂中，使用氯化裡或者氯化钢作为 催化剂与甲基漠化儀反应，得到2-( 2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇；
[0015] (7)2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇在作为脱水剂的对甲苯横酸的存在 下回流脱水反应，得到1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯；
[0016] (8)1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基巧在乙酸乙醋溶剂中，使用钮碳催化 剂进行催化加氨还原反应，得到1 -漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯。
[0017] 根据本申请的一个实施方案，步骤（1)中使用的无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳 酸钟或氨氧化裡，优选氨氧化钟。
[0018] 根据本申请的一个实施方案，步骤（1)反应溫度为30-80°C，优选40-70°C，更优选 50-60 °C。
[0019] 根据本申请的一个实施方案，步骤（1)中无机碱水溶液质量浓度为10-60%，优选 15-35%，最优选 20 %。
[0020] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中使用的极性非质子溶剂为DMF、DMS0、DMI、 NMP或丙酬等极性非质子溶剂中的一种或几种的混合物，优选DMF或丙酬，更优选DMF。
[0021] 根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中所用的碱为无机碱或者有机碱，无机碱选 自碳酸钢、碳酸钟、氨氧化钢或氨氧化钟，优选碳酸钟，氨氧化钢，更优选碳酸钟，有机碱选 自Ξ乙胺或化晚。
[00。]根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中反应溫度为50-150°C，优选70-120°C，更 优选90-100 °C。
[0023] 根据本申请的一个实施方案，步骤(3)在醇类或醋类溶剂的存在下进行，醇类溶剂 例如为甲醇或乙醇，醋类溶剂为乙酸乙醋或乙酸下醋，优选乙酸乙醋。
[0024] 根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中反应溫度为30-50°C，优选30-35°C ;反应 压力为0. SMpa-l. OMpa，优选0. SMpa-l. OMpa。
[0025] 根据本申请的一个实施方案，步骤(4)中先将4-氣-2-甲氧基苯胺溶于氨漠酸中， 滴加亚硝酸钢进行重氮化反应，重氮化反应溫度为-io°c-i(rc，优选-5°C-5°C;再将重氮液 滴加入漠化亚铜的氨漠酸溶液中漠化，漠化反应溫度为l〇〇-ll〇°C。
[0026] 根据本申请的一个实施方案，步骤巧）中所述氯代控溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧或 氯仿等氯代控溶剂，优选二氯甲烧。
[0027] 根据本申请的一个实施方案，步骤(6)的反应溫度为-10-10°C，优选-5°C-5°C。
[0028] 根据本申请的一个实施方案，步骤(7)回流脱水在溶剂的存在下进行，所述溶剂选 自苯、甲苯、二甲苯或乙苯，优选甲苯，回流脱水反应在溶剂的回流溫度下进行。
[0029] 根据本申请的一个实施方案，步骤(8)的反应溫度为20-50°C，优选30°C。
[0030] 根据本申请的一个实施方案，各个步骤的反应流程如下所示：
[0031]
【具体实施方式】
[0032] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用W下具体实施例 进行说明，但本发明绝非限于运些例子。W下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释 本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神 和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0033] (1)4-氣-2-径基硝基苯的制备
[0034] 化四口烧瓶中，投入2,4-二氣硝基苯556g(3.50mol)，升溫至55°C。开始滴加20% K0H水溶液2000克(7.14mol)，控制滴加溫度在55-60°C之间。3-4小时滴加结束。55-60°C，保 溫反应5-6小时，GC中控，至2，4-二氣硝基苯<1.0%。投入甲苯300g，揽拌30分钟，降溫至50 °C，静置分层。水层滴加30%盐酸约800g，滴加放热，注意溫度不超过60°C。调PH=5-6之间。 揽拌30min，复测PH=5-6。升溫，进行水蒸气蒸馈，约5小时蒸馈结束。静置分层，分出油层 500g，为4-氣-2-径基硝基苯，黄色油状液体。GC含量99.7%，收率91.3%。
[0035] (2)4-氣-2-甲氧基硝基苯的制备
[0036] 化四口烧瓶中，投入DMF 2500g，4-氣-2-径基硝基苯500g(3.20mol)，碳酸钟483g (3.50mol)升溫至60°C，滴加硫酸二甲醋424g(3.36mol)。约2-3小时滴加结束。升溫至90- 100°C保溫5-6小时。取样GC分析，4-氣-2-径基硝基苯<0.5%，结束保溫。降溫至50°C左右， 抽滤生成的硫酸一甲醋钟盐。滤液减压蒸馈回收DMF，得到黄色油状液体4-氣-2-甲氧基硝 基苯515旨。6(：含量99.5%，收率94.1%。
[0037] (3)4-氣-2-甲氧基苯胺的制备
[0038] 1L高压反应蓋中，投入乙酸乙醋600g，4-氣-2-甲氧基硝基苯257.5g(1.50mol)， 5%Pd/C3g，关闭高压蓋，氮气置换3-4次。保持氨气压力在0.5-1.0MP，溫度30-35°C之间，保 溫保压反应7-8小时，取样GC分析，4-氣-2-甲氧基硝基苯<0.5 %，结束反应。用氮气置换蓋 内氨气，之后用氮气压料。抽滤，回收Pd/C，保存。滤液回收乙酸乙醋。残余物料通过减压蒸 馈，收集浅黄色油状液体为4-氣-2-甲氧基苯胺195gDGC含量98.5%，收率92%。
[0039] (4)4-氣-2-甲氧基漠苯的制备
[0040] 1L四口烧瓶中，投入48%氨漠酸660g，开启揽拌，慢慢投入4-氣-2-甲氧基苯胺 195旨（1.38111〇1)，揽拌3〇111111，析出大量固体，降溫至-5°(：。开始滴加33%的亚硝酸钢水溶液 300旨（1.45111〇1)，控制滴加溫度在-5°(：^下。1小时滴加结束。保持溫度在0°(：揽拌15-30分 钟，制成重氮液。在另一化四口烧瓶中，投入48%氨漠酸200g，水200g，漠化亚铜80g，加热， 升溫至沸腾，约105°C。开始通过滴液漏斗滴加重氮液，约30-60min滴加完毕。边滴加边水蒸 气蒸馈，把产物蒸出来。重氮液滴加完毕，继续水汽蒸馈约化ours,直到馈出液没有油珠。静 置分层。分出油层263g，为4-氣-2-甲氧基漠苯，浅黄色油状液体。GC含量98.30 %，收率 93%。
[0041] (5)2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬的制备
[0042] 化四口烧瓶中，投入二氯甲烧1315g，S氯化侣188(1.41mol)g，开启揽拌，室溫揽 拌15-30分钟，降溫。当溫度降至-5°C时，开始滴加4-氣-2-甲氧基漠苯263g(1.28mol)，控制 滴加溫度在0 °C W下。1 -2小时滴加结束。保持溫度在0°C揽拌15-30分钟。0°C W下滴加乙酷 氯105.5g( 1.35mol)，1小时滴加完毕，控制滴加溫度在-5°C左右，滴加完毕，-5°C保溫5小 时，取样HPLC分析，4-氣-2-甲氧基漠苯<0.5 %，结束反应。在另一化四口烧瓶中，投入冰水 lOOOg(碎冰500g，水500g)，将上步反应料液慢慢滴加入冰水中稀释，溫度低于10°C，稀释完 毕，揽拌15-30分钟。静置分层。下层有机层加入水500g洗涂一次，分层。浓缩二氯甲烧。加入 甲醇700g，升溫回流至溶解，慢慢降溫至-5°C，结晶2小时，抽滤，少量甲醇淋洗，干燥，得2- 氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬281.6g，白色结晶，HPL098%，收率89%。
[0043] (6)2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇的制备
[0044] 2000L四口 烧瓶中，投入THF1315g，2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬281.6g( 1.14mol)， 揽拌15-30分钟，溶解，再投入氯化裡20g，降溫至0°CW下，滴加3mol/L甲基漠化儀的THF溶 液570ml(1.71mol)，1-2小时滴加结束。保持溫度在0°C揽拌5小时。取样HPLC分析，2-氣-4- 甲氧基-5-漠苯乙酬<0.5%，结束反应。在另一化四口烧瓶中，投入10%稀硫酸lOOOg，将上 步反应料液慢慢滴加入稀硫酸中，巧灭反应，溫度低于l〇°C，稀释完毕，揽拌15-30分钟。乙 酸乙醋500g提取两次，静置分层。有机层加入水500g洗涂一次，分层。浓缩，加入甲苯800g重 结晶，抽滤，少量甲苯淋洗，干燥，得2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基）丙烷-2-醇273g，白色结 晶，册1099%，收率91%。
[0045] (7)1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯的制备
[0046] 200化四口烧瓶中，投入甲苯1200g，2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇273g (1.04mol)，对甲苯横酸5，揽拌，升溫至回流分水6-8小时，HPLC分析，2-(2-氣-4-甲氧基-5- 漠苯基)丙烷-2-醇<0.5%，结束反应，降溫至30°C，加入水200g，洗涂一次，分层。有机层浓 缩，得1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯239.5g，浅黄色油状液体，HPL099%，收率 94%。
[0047] (8)1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯化合物(I)的制备
[004引 1L高压反应蓋中，投入THF 600g，l-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基）苯 239.5.5邑(0.9811101)，5%?(1八2.5邑，关闭高压蓋，氮气置换3-4次。保持氨气压力在0.5- 1.0MP，溫度30-35 °C之间，保溫保压反应12小时，取样GC分析，1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲 基乙締基)苯<0.2%，结束反应。用氮气置换蓋内氨气，之后用氮气压料。抽滤，回收Pd/C，保 存。滤液浓缩回收THF。残余物料通过减压蒸馈，收集浅黄色油状液体为1-漠4-氣-5-异丙 基-2-甲氧基苯213邑。60含量99.5%，收率88%。
[0049]本发明产品成本低，质量好，收率高，反应条件溫和操作简单，易于工业化。
【主权项】
1. 一种下式(I)所示安塞曲匹关键中间体1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯的制备方法其特征在于包括如下步骤： (1) 2,4-二氣硝基苯在无机碱水溶液中进行水解反应得到4-氣-2-径基硝基苯； (2) 4-氣-2-径基硝基苯在极性非质子溶剂中在碱的存在下与硫酸二甲醋反应得到4- 氣-2-甲氧基硝基苯； (3) 4-氣-2-甲氧基硝基苯在钮碳催化剂的存在下加氨还原得到4-氣-2-甲氧基苯胺； (4) 4-氣-2-甲氧基苯胺先在亚硝酸钢的存在下重氮化，再使用氨漠酸漠化得到4-氣- 2-甲氧基漠苯； (5) 4-氣-2-甲氧基漠苯在氯代控溶剂中在Ξ氯化侣的催化下与乙酷氯发生傅克酷化 反应得到2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬； (6) 2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬在四氨巧喃溶剂中，使用氯化裡或者氯化钢作为催化 剂与甲基漠化儀反应，得到2-( 2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇； (7) 2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇在作为脱水剂的对甲苯横酸的存在下回 流脱水反应，得到1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯； (8) 1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基）苯在乙酸乙醋溶剂中，使用钮碳催化剂进 行催化加氨还原反应，得到1-漠4-氣-5-异丙基-2-甲氧基苯。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1)中使用的无机碱为氨氧化钢、氨氧 化钟、碳酸钟或氨氧化裡，优选氨氧化钟，反应溫度为30-80°C，优选40-70°C，更优选50-60 Γ。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2)中使用的极性非质子溶剂为DMF、 DMSO、DMI、NMP或丙酬等极性非质子溶剂中的一种或几种的混合物，优选DMF或丙酬，更优选 DMF，所用的碱为无机碱或者有机碱，无机碱选自碳酸钢、碳酸钟、氨氧化钢或氨氧化钟，优 选碳酸钟，氨氧化钢，更优选碳酸钟，有机碱选自Ξ乙胺或化晚。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2)中反应溫度为50-150°C，优选70- 120°(：，更优选90-100°(：。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)在醇类或醋类溶剂的存在下进行， 醇类溶剂例如为甲醇或乙醇，醋类溶剂为乙酸乙醋或乙酸下醋，优选乙酸乙醋，反应溫度为 30-50 °C，优选30-35 °C，反应压力为0.5Mpa-l. OMpa，优选0.5Mpa-l. OMpa。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中先将4-氣-2-甲氧基苯胺溶于氨 漠酸中，滴加亚硝酸钢进行重氮化反应，重氮化反应溫度为-l〇°C-l(TC，优选-5°C-5°C ;再 将重氮液滴加入漠化亚铜的氨漠酸溶液中漠化，漠化反应溫度为100-110 °C。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中所述氯代控溶剂为二氯甲烧、二 氯乙烧或氯仿等氯代控溶剂，优选二氯甲烧。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)的反应溫度为-10-10°C，优选-5°C- 5°C。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(7)回流脱水在溶剂的存在下进行，所 述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙苯，优选甲苯，回流脱水反应在溶剂的回流溫度下进行。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(8)的反应溫度为20-50°C，优选30°C。
【文档编号】C07C43/225GK106083536SQ201610414475
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610414475.4, CN 106083536 A, CN 106083536A, CN 201610414475, CN-A-106083536, CN106083536 A, CN106083536A, CN201610414475, CN201610414475.4
【发明人】邵鸿鸣, 王雷
【申请人】浙江永太科技股份有限公司