α,β?不饱和环己酮衍生物及其应用
【专利摘要】本发明公开了一种α,β?不饱和环己酮衍生物，及其作为预防、治疗或诊断阿尔兹海默症药物的应用。包括2,6?二(2?氯?3?甲氧基亚苄基)环己酮、2,6?二(2?氯?3,4?二甲氧基亚苄基)环己酮、2,6?二(2?溴?3,4,5?三甲氧基亚苄基)环己酮、2,6?二(2?氯?3?甲氧基亚苄基)?4?甲基环己酮、2,6?二(2?氯?3,4?二甲氧基亚苄基)?4?甲基环己酮等。对其生物活性进行测定，证实本发明合成的化合物具有抗阿尔兹海默症相关的药理活性，适合用作预防、治疗及诊断阿尔兹海默症的药物，具有较好的潜在应用前景。
【专利说明】
α，β-不饱和环己酬衍生物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于制药技术领域，具体设及一种α，β-不饱和环己酬衍生物及其应用。
【背景技术】
[0002] 痴呆症是老年患者最主要的致残病症之一。世界上每一个卫生系统都受到来自痴 呆症的严重影响，需要耗费大量的资源与金钱用于看护痴呆症患者。阿尔兹海默症是一种 最常见的导致痴呆症的疾病，其主要症状为记忆及其他神经功能的持续性缺失。阿尔兹海 默病会使患者在长达10年的时间内完全丧失自理能力，导致患者及其家属不得不承受巨额 的经济和情感负担。
[0003] 基于"胆碱能假说"，胆碱功能的损伤，尤其是对大脑中处理情感反应、行为、记忆 和学习的海马体和新皮质的损害是阿尔兹海默症发病的主要原因。阿尔兹海默症最明显的 临床症状为脑萎缩，该症状是由乙酷胆碱醋酶将乙酷胆碱快速水解，从而使得乙酷胆碱含 量降低造成的。乙酷胆碱醋酶抑制剂可W用于治疗阿尔兹海默症，它们可W增加大脑中乙 酷胆碱的含量。胆碱醋酶抑制剂的主要治疗效果是使50%的病人能维持1年的大脑功能。中 枢神经系统中的主要酶是乙酷胆碱醋酶，被视作阿尔兹海默症治疗中的"胆碱能祀点"。因 此，胆碱能神经递质在阿尔兹海默病治疗中的重要作用，得到了研究人员的关注。最新的研 究结果表明，下酷胆碱醋酶也可能在胆碱能神经传递中起到重要作用。此外，下酷胆碱醋酶 存在于内皮细胞、神经胶质细胞及神经元中。最近的文献显示，在众多的物种之中，包括晒 齿类动物，下酷胆碱醋酶和乙酷胆碱醋酶在中枢神经系统发育过程中均有助于调节神经突 触的生长与细胞的增殖。同时，下酷胆碱醋酶也可能在正常的中枢神经系统中起到重要作 用。根据"淀粉样蛋白假说"，0-淀粉样蛋白的沉积会在患者大脑内形成神经原纤维缠结即 老年斑。β-淀粉样蛋白的沉积已证实在阿尔兹海默病的早期及发展阶段起到了重要作用。
[0004] 许多研究小组已经发现，突触和神经元的活动由β-淀粉样蛋白调节，它在大脑中 的积累会导致突触的抑制和异常的神经网络活动。谷氨酸受体的异常刺激与抑制性中间神 经元的损伤会导致兴奋性中毒，运些因素均会导致阿尔兹海默症的发病。因此，一种能够分 解β-淀粉样蛋白聚合体的药物可W对阿尔兹海默症起到治疗作用。
[0005] 整合乙酷胆碱醋酶抑制剂与其他治疗作用的工作已经在各个阶段的阿尔兹海默 症的病理研究中取得了积极的结果。受到运些研究结果的启发，使用可W针对多重药理祀 点的单一化合物，可W取得成功的结果。天然化合物姜黄素及其合成衍生物可W对多种药 理祀点起到作用。姜黄素与0-淀粉样蛋白结合可W抑制0-淀粉样蛋白的聚集与纤维化，并 有报道其应用于阿尔兹海默病转基因小鼠可W减少淀粉样蛋白的数量。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种α，β-不饱和环己酬衍生物，具有与抗阿尔兹海默症相 关的药理活性，用作预防、治疗及诊断阿尔兹海默症的药物。
[0007] 为达到上述目的，采用技术方案如下：
[000引 α，β-不饱和环己酬衍生物，具有W下结构式：
[0009]
[0010] 在上述结构式中，Ri代表W下基团：
[0011] 亚甲基、仲氨基、氧原子
[001 ^ R ' 2代表氯原子或漠原子;R ' 4代表氨原子或甲氧基;R ' 5代表氨原子或甲氧基。
[0013] 按上述方案，所述α，β-不饱和环己酬衍生物为：
[0014] 2,6-二（2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酬（3a)、
[0015] 2,6-二（2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)环己酬（3b)、
[0016] 2,6-二（2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)环己酬（3c)、
[0017] 2,6-二（2-氯-3-甲氧基亚苄基）-4-甲基环己酬（3d)、
[001引 2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬(3e)、
[0019] 2,6-二（2-漠-3,4,5-S甲氧基亚苄基）-4-甲基环己酬（3f)、
[0020] 2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬(3g)、
[0021] 2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬(3h)、
[0022] 2,6-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬(3i)、
[0023] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3 j)、
[0024] 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3k)、
[00巧]3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(31)、
[0026] 3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬(3m)、
[0027] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬(3n)、
[002引 3,5-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬(30)、
[00巧]1 -苄基-3，5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3p)、
[0030] 1 -苄基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3q)、
[0031 ] 1-苄基-3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3r)、
[0032] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬(3s)、
[0033] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬(3t)或
[0034] 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬(3u)。
[0035] 上述α，β-不饱和环己酬衍生物作为预防、治疗或诊断阿尔兹海默症药物的应用。
[0036] 本发明的有益效果如下：
[0037] 本发明合成了一系列α，β-不饱和环己酬衍生物，并对其生物活性进行测定，证实 本发明合成的化合物具有抗阿尔兹海默症相关的药理活性，适合用作预防、治疗及诊断阿 尔兹海默症的药物，具有较好的潜在应用前景。
【附图说明】 图1:本发明对β-淀粉样蛋白诱导的PC12细胞毒性的效果； 图2 :本发明对Α&-42自诱导聚集的抑制活性。
【具体实施方式】
[0038] W下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
[0039] 本发明α，β-不饱和环己酬衍生物制备过程如下：
[0040] 摩尔比为1:2的酬与芳香醒在碱性条件下进行claisen-schmi化缩合反应，得到21 种α，β-不饱和环己酬衍生物，见表1所示。
[0041] 表 1
[0042]
[0043]
[0044] 反应路线如下：
[0045]
[0046] 所有合成的化合物通过重结晶技术活柱色谱技术进行纯化。成功合成的新化合物 由质谱、iH NMR、Uc NMR和元素分析来确认。
[0047] 对合成的α，β-不饱和环己酬衍生物对β-淀粉样蛋白诱导的PC12细胞毒性的效果。 实验结果见图1所示，化合物3f，31，3m，3η，3〇和3u对β-淀粉样蛋白诱导细胞毒性的抵御能 力较强。其中化合物3〇表现出最强的抗β-淀粉样蛋白诱导细胞毒性的能力，效果明显优于 阳性对照司来吉兰。
[0048] 对W上合成的所有环己酬衍生物在PC12细胞中进行了乙酷胆碱醋酶与下酷胆碱 醋酶抑制活性及Α&-42自诱导聚集抑制活性检测，所得数据见表2所示，数据为Ξ次独立实 验的平均值。
[0049] 表 2
[(Κ)加]
[0051] 经过乙酷胆碱醋酶和下酷胆碱醋酶抑制活性评价后发现，大多数α，β-不饱和环己 酬衍生物均为乙酷胆碱醋酶的抑制剂。其中化合物3〇表现出最强的乙酷胆碱醋酶抑制活性 (IC5〇 = 0.037yM)，同时，化合物化，3i和化均表现出强效的抑制活性，其IC50低于ΙμΜ，活性 接近于阳性对照多奈赃齐(〇.〇57μΜ)。另外，化合物化表现出最强的下酷胆碱醋酶抑制活性 (IC5G = 2.9μΜ)，而化合物3f，3e，3k和3〇也对下酷胆碱醋酶有着较强的抑制活性，IC5G低于 20μΜ，但只有化的活性优于阳性对照多奈赃齐(6.5μΜ)。
[0052] 此外，W上合成的21种α，β-不饱和环己酬衍生物均表现出良好的对Αβι-42自诱导 聚集的抑制活性（ΙΟμΜ下抑制率为28.6到76.6%)，均优于阳性对照多奈赃齐（ΙΟμΜ下抑制 率为14.5%)。部分活性较强的化合物抑制率对比图见图2所示。其中化合物3c和3〇对Αβι-42 自诱导聚集的抑制活性最强，在ΙΟμΜ下抑制率可W分别达到69.5%和76.6%。
[0053] W上实验结果表明，W上合成的21种α，β-不饱和环己酬衍生物表现出多重功效， 既有强效的施-42自诱导聚集抑制活性，又表现出对乙酷胆碱醋酶的抑制作用。因此运些化 合物可W用作多功能的抗阿尔兹海默症药物。
[0化4] 实施例1
[0055] 化合物2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酬(3a)的合成：
[0056] 在盛有25mL乙醇的圆底烧瓶中分别加入环己酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯 甲醒(20mmo 1，2eq)，溫度保持在5 °C。之后，再加入40 %氨氧化钢乙醇溶液。混合物在27 °C下 揽拌反应l-24h。沉淀的外观与颜色变化表明产物的生成。用TLC对该反应进行监控。当反应 完成时，加入酸化的冰泽灭反应。之后进行重结晶或柱层析过程得到纯化的产物，产率为 85%。
[0057] Mp:112-114°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.89(s，2H)，6.90(t，J = 8.5Hz，2H)，6.89 (d，J = 8.5Hz，2H)，6.50(d，J = 8.5Hz，2H)，3.72(s，6H)，2.35(t，J = 8.0Hz，4H)，1.81(m, 2H); "C 醒R(500MHz，CDCl3)S:185.2，152.4，146.7，145.2，144.1，135.6，131.2，107.2, 98.2,56.7,28.2,27.1；HRMS(ESI)m/z:404.32[M+H]^,Microanalysis calculated for 〔22出〇(：12〇3(403.30)，。65.52%，扣5.00%.尸〇1111(1。65.57%，扣5.14%.
[0化引实施例2
[0化9 ] 2，6-二（2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)环己酬（3b)
[0060] 起始原料为环己酬（1〇1111]1〇1,169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒(2〇1]11]1〇1,269)，其 它同实施例1，产率为82 %。
[0061] Mp:117-118°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.92(d，J = Wz，2H)，6.54 (d，J = 細z，2H)，3.70(s，12H)，2.36(t，J = 8.0Hz，4H)，1.86(m，2H);UCNMR(500MHz，CDCl3) 5:186.2,150.8,146.4,144.5,142.6,136.2,130.1,108.7,98.3,56.6,56.1,28.7,26.9； HRMS(ESI)m/z:464.35[M+H] + ,Microanalysis calculated for C24此4Cl2〇5(463.35)，C: 62.21%,H:5.22%. Found C: 62.25% ,H: 5.25% .
[0062] 实施例3
[0063 ] 2，6-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)环己酬(3c)
[0064] 起始原料为环己酬（lOmmol, leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒(20mmol ,2eq)， 其它同实施例1，产率为74%。
[00化]Mp:102-103°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.82(s，2H)，6.89(s，2H)，3.75(s，l細）， 2.32(t，J=8.0Hz，4H)，1.82(m，2H);Uc NMR巧00MHz，CDCl3)S:185.4，151.2，146.5，144.2, 144.9，135.9，130.5，108.4,98.6,56.5,56.1，55.5,28.5,27.3;HRMS(ESI)m/z:613.32[M+ H]+,Microanalysis calculated for C2抽2泌Γ207(612.30),C:51.00%,H:4.61%.Found C:51.22%,H:4.59%.
[0066] 实施例4
[0067] 2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬(3d)
[006引起始原料为4-甲基环己酬（lOmmol, leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol ,2eq)， 其它同实施例1，产率为79%。
[0069] Mp:106-107°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.72(s，2H)，6.91(t，J = 8.5Hz，2H)，6.80 (d，J = 8.甜z，2H)，6.55(d，J = 8.甜z，2H)，3.76(s，6H)，2.05(d，J = 8.甜z，4H)，1.70(m，H); 1.18(d，J = 8.5Hz，3H);i3c 匪R(500MHz，CDCl3)S:189.0，152.2，147.1，145.2，144.2, 134.1，130.5,108.5,98.2,56.6,31.4,29.2,21.7;HRMS化SI)m/z:418.55[Μ+ΗΓ, Microanalysis calculated for C2抽22Cl203(417.32),C:66.19%,H:5.31%.Found C: 66.27%,H:5.35%.
[0070] 实施例5
[0071 ] 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬(3e)
[0072] 起始原料为4-甲基环己酬（1〇1111]1〇1,169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒（2〇111111〇1， 2eq)，其它同实施例1，产率为72%。
[007引 Mp:109-110°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.95(d，J = Wz，2H)，6.51 (d，J = 細z，2H)，3.82(s，12H)，2.05(d，J = 8.5Hz，4H)，1.70(m，H);1.14(d，J = 8.5Hz，3H); "C 醒R(500MHz，CDCI3)δ: 185.9，150.4，147.1，146.2，145.7，133.1，129.7，108.0，99.1， 56.0. 55.2.31.0.29.2.21.2；HRMS(ESI)m/z:478.38[M+H]^,Microanalysis calculated forC25出6Cl205(477.38)，C:62.90%，H:5.49%.FoundC:62.97%，H:5.55%.
[0074] 实施例6
[00巧]2,6-二(2-漠 -3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬(3f)
[0076] 起始原料为4-甲基环己酬（lOmmol, leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒(20mmol, 2eq)，其它同实施例1，产率为69%。
[0077] Mp:105-106°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.84(s，2H)，6.87(s，2H)，3.79(s，l細）， 2.02(d，J = 8.5Hz，4H)，1.72(m，H) ;1.16(d，J = 8.5Hz，3H) ;i3c 匪R(500MHz，CDCl3)S: 185.6.150.8.146.9.146.4.145.9.134.8.130.6.107.5.99.8.56.8.56.5.56.0. 31.5， 29.3,22.5;HRMS(ESI)m/z:627.65[M+H] + ,Microanalysis calculated for C27曲οΒγ2〇7 (626.33), C: 51.78%,Η: 4.83%. Found C:51.92% ,H:4.99% .
[007引实施例7
[0079] 2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬(3g)
[0080] 起始原料为4-异丙基环己酬（lOmmol, leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同实施例1，产率为57%。
[0081 ] Mp:117-118°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.97(t，J = 8.5Hz，2H)，6.85 (d J = 8.5Hz，2H)，6.52(d J = 8.5Hz，2H)，3.75(s，細），2.08(dJ = 細z，4H)，1.75(m，2H); 1.12((1，1 = 7化，細）；13〇醒尺巧001化，〔0(：13)8:187.6，162.9，145.2，132.8，131.2，124.8， 120.5，105.2,98.3,56.5,38.5,29.5,28.5，19.2;HRMSaSI)m/z:446.55[M+Hr, Microanalysis calculated for C2出26Cl203(445.38),C:67.42%,H:5.88%.Found C: 67.67%,H:5.92%.
[0082] 实施例8
[0083] 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬(3h)
[0084] 起始原料为4-异丙基环己酬（1〇1111]1〇1,169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒(2〇1]11]1〇1, 2eq)，其它同实施例1，产率为59%。
[00化]Mp:118-119°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.89(s，2H)，6.97(d，J = Wz，2H)，6.58 (d J = 8.5Hz，2H)，3.82(s，12H)，2.01(d J = 8.5Hz，4H)，1.74(m，2H);1.14(d J = 7Hz,細） ;1化 NMR巧00MHz，CDCl3)S:188.2，163.5，145.6，132.2，130.2，124.6，120.2，105.5,98.8, 56.9,56.2,38.4,30.1,28.7,19.9；HRMS(ESI)m/z:506.55[M+H]",Microanalysis cal州latedforC27出oCl205(505.43)，C:64.16%，H:5.98%.FoundC:64.47%，H:6.12%.
[00化]实施例9
[0087] 2,6-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬(3i)
[008引起始原料为4-异丙基环己酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒 (20mmol，2 eq)，其它同实施例1，产率为55%。
[0089] Mp:114-115°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.84(s，2H)，6.82(s，2H)，3.79(s，l細）， 2.07(d，J = 8.5Hz，4H)，1.71(m，2H);1.15(d，J = 7Hz，細）；l3CNMR(500MHz，CDCl3)δ:186.9， 162.4,145.8,132.0,131.4,124.7,120.8,105.2,99.1,56.8,56.5,56.2,38.8,29.8,28.5, 19.6;HRMS化SI)m/z:655.52[M+H] + ,Microanalysis calculated for C2姐34Βγ2〇7 (654.38), C: 53.23%,Η: 5.24%. Found C: 53.55% ,Η: 5.42% .
[0090] 实施例10
[0091] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3 j)
[0092] 起始原料为赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒(20mmol，2eq)，其它 同实施例1，产率为60 %。
[009引 mp:104-105°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.92(s，2H)，6.99(t，J = 8.5Hz，2H)，6.85 (d，J = 8.5Hz，2H) ,6.63(d，J = 8.5Hz,2H) ,3.82(s，6H) ,2.69(s，4H);i3c 匪R(500MHz, CDCl3)5:187.1,145.4,142.2,138.6,136.4,128.2,127.1,102.2,55.5,48.6,16.2；HRMS 化SI)m/z:405.28[M+H]+,Microanalysis calculated for C2iHi9Cl2N〇3(404.29),C: 62.39%,H: 4.74%,N: 3.46%. Found C:62.42% ,H: 4.78% ,N: 3.41% .
[0094] 实施例11
[0095] 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3k)
[0096] 起始原料为赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒(2〇111111〇1，269)， 其它同实施例1，产率为52%。
[0097] mp: 104-105°C ; 1h NMR巧OOMHz，CDC13)δ: 7.94(S，2H)，6.81 (d，J = 8.5Hz，2H)，6.65 (d，J = 8.5Hz，2H)，3.80(s，12H)，2.67(s，4H);Uc 匪R(500MHz，CDCl3)S:187.1，145.4, 143.6，138.2，135.1，128.9，127.2，102.5,55.9,55.0,48.4，16.9;HRMS(ESI)m/z:465.：M[M +H]+,Microanalysis calculated for C2抽23Cl2N〇5(464.：M)，C:59.49%,H:4.99%,N: 3.02%. Found C: 59.55% ,H: 5.12% ,N: 2.98% .
[009引实施例12
[0099] 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(31)
[0100] 起始原料为赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同实施例1，产率为57%。
[0101] mp:105-106°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.90(s，2H)，6.85(s，2H)，3.83(s，l細）， 2.65 (s，4H);i3c NMR(500MHz，CDCl3)S:185.6，145.2，142.9，138.2，136.6，127.3，125.1, 102.6,56.4,55.9,55.1,48.1,16.9；HRMS(ESI)m/z:614.29[M+H]",Microanalysis calculated for C25H27Br2N〇7(613.29)，C:48.96%,H:4.44%,N:2.28%.Found C: 49.12%,H:4.55%,N:2.25%.
[0102] 实施例13
[0103] 3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬(3m)
[0104] 起始原料为1-甲基赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同实施例1，产率为67%。
[0105] Mp:142-143°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)δ:7.89(s，2H)，6.97(t，J = 8.甜z，2H)，6.85 (d，J = 8.5Hz，2H)，6.48(d，J = 8.5Hz，2H)，3.76(s，6H)，2.74(s，4H)，2.12(s，3H);Uc NMR (500MHz,CDCb)5:185.2,149.6,148.1,145.5,142.6,135.6,131.9,104.2,98.6,56.9, 43.5,16.8;HRMS(ESI)m/z:419.32[M+H] + ,Microanalysis calculated for C22此 1CI2NO3 (418.31), C: 63.17%,H: 5.06%,N: 3.35%. Found C: 63.19% ,H: 5.12% ,N: 2.3.28% .
[0106] 实施例14
[0107] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬(3n)
[0108] 起始原料为1-甲基赃晚-4-酬（1〇111111〇1，169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒 (20臟〇1，269)，其它同实施例1，产率为61%。
[0109] Mp:144-145°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.87(s，2H)，6.92(d，J = 8.5Hz，2H)，6.55 (d，J = 8.5Hz，2H)，3.82(s，12H)，2.78(s，4H) ,2.14(s，3H);i3c 匪R(500MHz，CDCl3)S: 185.5,149.7,147.4,145.1,142.2,135.8,132.1,105.7,98.7,56.8,56.5,41.5,17.1；HRMS 化SI)m/z:479.55[M+H]+,Microanalysis calculated for C2祖25Cl2N〇5(478.37)，C: 60.26%,H: 5.27%,N: 2.93%. Found C: 60.52% ,H: 5.45% ,N: 2.72% .
[0110] 实施例15
[0111] 3,5-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬(3o)
[0112] 起始原料为1-甲基赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒 (20mmol，2eq)，其它同实施例1，产率为55%。
[011引 Mp:140-14rC;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.81(s，2H)，6.84(s，2H)，3.81(s，l細）， 2.72(s，4H)，2.16(s，3H);Uc 醒R(500MHz，CDCl3)S:184.9，150.6，147.5，145.2，144.9, 135.3,131.8,106.2,99.5,56.7,56.1,55.9,41.5,16.5；HRMS(ESI)m/z:628.32[M+H]", Microanalysis calculated for C2姐2沁Γ2Ν07(627.32)，C:49.78%,H:4.66%,N:2.23% .Found C:49.91%,H: 4.86% ,N:2.12% .
[0114] 实施例16
[0115] 1-苄基-3，5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3p)
[0116] 起始原料为1-苄基赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同实施例1，产率为51 %。
[0117] Mp:114-115°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.85(s，2H)，7.79(d，J = Wz，2H)，7.67 (d，J = 細z，2H)，7.19(d，J = 細z，2H)，6.90(t，J = 8.5Hz，2H)，6.77(t，J = 8.5Hz，2H)，6.60 (t，J = 6.5Hz，H)，4.12(s，2H)，3.75(s，細），2.84(s，4H);UCNMR(500MHz，CDCl3)δ:191.1， 148.8,140.2,136.4,132.2,130.5,128.1,126.2,125.6,122.1,121.7,117.1,111.2,64.4, 56.7,50.90;HRMS(ESI)m/z:495.41[M+H] + ,Microanalysis calculated for C2姐25CI2NO3 (494.41), C: 68.02%,H: 5.10%,N: 2.83%. Found C: 68.12% ,H: 5.14% ,N: 2.78% .
[011引实施例17
[0119] 1 -苄基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3q)
[0120] 起始原料为1-苄基赃晚-4-酬（1〇111111〇1，169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒 (20mmol，2eq)，其它同实施例1，产率为49%。
[01 別]Mp:121-122°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.89(s，2H)，7.80(d，J = Wz，2H)，7.70 (d J =細z，2H)，7.12(dJ = 細z，2H)，6.97(tJ = 8.5Hz，2H)，6.59(tJ = 6.5Hz，H)，4.17 (s，2H)，3.79(s，12H)，2.81(s，4H);i3c NMR(500MHz，CDCl3)S:189.7，148.6，139.4，136.5， 132.7.130.9.128.7.126.3.125.5.122.7.120.2.116.4.112.0. 64.9.56.5.56.0.51.8； HRMS(ESI)m/z:555.49[M+H] + ,Microanalysis calculated for C3地29Cl2N〇5(554.46)，C: 64.99%,H: 5.27%,N: 2.53%. Found C: 65.12% ,H: 5.41 % ,N: 2.50% .
[0122] 实施例18
[0123] 1-苄基-3，5-二(2-漠-3，4，5-s甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬(3r)
[0124] 起始原料为1-苄基赃晚-4-酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒 (20mmol，2eq)，其它同实施例1，产率为42%。
[012 引 Mp:122-123°C;iH 匪 R(500MHz，CDCl3)S :7.92( s，2H) ,7.52( s，2H), 7.06(d，J = 8Hz，2H)，6.84(t，J = 8.甜z，2H)，6.57(t，J = 6.5Hz，H)，4.11(s，2H)，3.76(s，18H)，2.78(s， 4H);UC 醒R(500MHz，CDCl3)S:190.0，149.1，138.2，136.7，132.4，131.0，129.1，126.5, 125.0. 121.9.120.4.116.2.112.4.64.8.56.8.56.2.55.6.51.2；HRMS(ESI)m/z:704.68[M+ H] +，Microanalysis calculated for C32H33Br2N〇7(703.41)，C:54.64%,H:4.73%,N: 1.99%. Found C:54.69% ,H:4.84% ,N: 1.95% .
[0126] 实施例19
[0127] 3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬(3s)
[012引起始原料为四氨化喃酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒(20mmol，2eq)，其 它同实施例1，产率为79 %。
[0129] Mp:104-105°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.80(s，2H)，6.95(t，J = 8.5Hz，2H)，6.80 (d，J = 8.5Hz，2H) ,6.45(d，J = 8.5Hz,2H) ,3.72(s，6H) ,2.65(8,4H);i3c 匪R(500MHz, CDCl3)5:189.1,152.4,144.5,136.8,132.6,125.4,122.6,113.1,101.6,68.9,55.5；HRMS 化SI)m/z:406.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C2iHi8Cl2〇4(405.27),C: 62.24%，H: 4.48%. Found C: 62.52%，H: 4.52%.
[0130] 实施例20
[0131] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬(3t)
[0132] 起始原料为四氨化喃酬（10mmol，leq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒（2〇111111〇1， 2eq)，其它同实施例1，产率为70%。
[013引 Mp:106-108°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.89(d，J = 8.5Hz，2H)，6.53 (d，J = 8.5Hz，2H)，3.70(s，12H)，2.69(s，4H);Uc 匪R(500MHz，CDCl3)S:187.4，152.3, 143.6,136.2,131.Ο,126.5,124.7,114.9,100.2,68.2,56.9,55.6；HRMS(ESI)m/z:466.32 [Μ+ΗΓ,Microanalysis calculated for C2油22Cl206(465.32)，C:59.37%,Η:4.77% .Found C:59.55%，H:4.86%.
[0134] 实施例21
[0135] 3,5-二(2-漠-3,4,5-S甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬(3u)
[0136] 起始原料为四氨化喃酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同实施例1，产率为72%。
[0137] Mp:107-108°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.89(s，2H)，6.99(s，2H)，3.75(s，l細）， 2.79(s，4H);Uc 醒R(500MHz，CDCl3)S:187.2，151.8，144.7，135.9，131.7，125.4，123.1, 114.5,102.3,68.5,56.7,56.0,55.4；HRMS(ESI)m/z:615.52[M+H]",Microanalysis cal州latedforC25出泌r208(614.28)，C:48.88%，H:4.27%.FoundC:48.92%，H:4.29%。
【主权项】
1. α，β-不饱和环己酬衍生物，其特征在于具有W下结构式：在上述结构式中，虹代表W下基团： 亚甲基、仲氨基、氧原子R ' 2代表氯原子或漠原子； R'4代表氨原子或甲氧基;R'5代表氨原子或甲氧基。2. α，β-不饱和环己酬衍生物，其特征在于结构式如下： 2.6- 二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酬、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)环己酬、 2.6- 二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)环己酬、 2.6- 二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬、 2.6- 二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酬、 2.6- 二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬、 2.6- 二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酬、 3.5- 二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬、 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬、 3.5- 二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬、 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)-1-甲基赃晚-4-酬、 1-苄基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬、 1-苄基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬、 1-苄基-3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基)赃晚-4-酬、 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬或 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亚苄基）四氨化喃-4-酬。3. 权利要求1或2所述α，β-不饱和环己酬衍生物作为预防、治疗或诊断阿尔兹海默症药 物的应用。
【文档编号】A61K31/45GK106083557SQ201610390613
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月3日 公开号201610390613.X, CN 106083557 A, CN 106083557A, CN 201610390613, CN-A-106083557, CN106083557 A, CN106083557A, CN201610390613, CN201610390613.X
【发明人】秦华利, 郝建宏, 冷静, 查高峰
【申请人】武汉理工大学