抗癌药物色瑞替尼中间体2?氯(溴)?4?氟?5?硝基甲苯的合成方法
【专利摘要】本发明药物合成技术领域，特别是一种抗癌药物色瑞替尼中间体2?氯(溴)?4?氟?5?硝基甲苯的合成方法，该方法以浓硫酸为溶剂，以浓硝酸为硝化试剂，反应完后，不加冰水淬灭，直接用溶剂萃取出产物，洗涤有机层至中性，再浓缩得到粗品，萃取完余下的浓硫酸可重复套用3次，可有效降低淬灭浓硫酸所用的水量，避免每次处理浓硫酸产生大量废水的问题，节能环保，大大降低处理废水压力，粗收率可达到85～90％，适合大规模的工业生产，适宜进一步推广应用。
【专利说明】
抗癌药物色瑞替尼中间体2-氯(漠)-4-氣-5-硝基甲苯的合成 方法
技术领域
[0001] 本发明药物合成技术领域，特别是一种抗癌药物色瑞替尼中间体2-氯(漠)-4-氣- 5-硝基甲苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-氯-4-氣-5-硝基甲苯，CAS NO 112108-73-3;2-漠 -4-氣-5-硝基甲苯，CAS NO 64695-96-1，均是抗癌药物色瑞替尼的关键中间体，结构式如下
睹华 (齡￥曰1'1:13)2014年4月29日宣布，抗癌药巧4曰(11曰（。61'；[1:;[]1化）获抑4批准，用于经乂曰化〇1·! (crizotinib)治疗后病情恶化或对Xa化ori不耐受的间变性淋己瘤激酶阳性(ALK+)转移性 非小细胞肺癌(NS化C)患者的治疗，此前，抑A已授予巧kadia突破性疗法认定。幻kadia是一 种口服、选择性间变性淋己瘤激酶(ALK)抑制剂，在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治 疗祀标，ALK基因能够与其他基因融合表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生 长，FDA于2013年3月授予巧kadia突破性疗法认定。
[0003] 按照现有路线，W2-氯(漠)-4-氣-甲苯为底物，浓硫酸为溶剂，低溫下分批加入硝 酸钟，反应至原料消失，后处理时是加入大量的冰水混合物，泽灭浓硫酸，再用溶剂将产物 萃取出来，再洗涂有机层至中性，最后浓缩得到2-氯（漠)-4-氣-5-硝基甲苯粗品，粗收率 81%，容易产生大量废水，收率较低。针对上述问题，开发一种收率较高、废水较少的抗癌药 物色瑞替尼中间体2-氯(漠)-4-氣-5-硝基甲苯的合成方法是本领域技术人员要解决的技 术问题。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是:针对现有技术方案存在的容易产生大量废水，收率 较低问题，提供一种收率较高、废水较少的抗癌药物色瑞替尼中间体2-氯(漠)-4-氣-5-硝 基甲苯的合成方法。
[0005] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种抗癌药物色瑞替尼中间体2-氯 (漠)-4-氣-5-硝基甲苯的合成方法，该方法是W浓硫酸为溶剂，将反应底物2-氯(漠)-4-氣 甲苯在低溫下滴加至浓硫酸中，再滴加硝化试剂浓硝酸，反应得到如式化合物B，其化学反 应式如下：
[0006]
i:述合成方法包括如下步骤：
[0007] 1)在溶剂浓硫酸中，缓慢滴加2-氯(漠)-4-氣甲苯，用冰水浴控溫0~10°C，再滴加 65%的浓硝酸，滴加结束，保持0~10°C反应，中控2-氯(漠)-4-氣甲苯消失;其中，浓硫酸与 2-氯(漠)-4-氣甲苯的质量比为5.0~8.0,65%的浓硝酸与2-氯(漠)-4-氣甲苯的摩尔比为 1.0;
[0008] 2)用二氯甲烧萃取至少Ξ次，然后用弱碱洗涂有机层至中性，干燥，过滤，减压浓 缩，得到2-氯(漠)-4-氣-5-硝基甲苯粗品；其中，二氯甲烧每次萃取用量与2-氯(漠)-4-氣 甲苯的质量比为4.5~6。
[0009] 进一步，上述技术方案中所述步骤(2)中，所述弱碱洗涂液为碳酸氨钢或碳酸氨钟 饱和溶液。
[0010] 有益效果:与现有技术相比，本发明的技术方案W浓硫酸为溶剂，W浓硝酸为硝化 试剂，反应完后，不加冰水泽灭，直接用溶剂萃取出产物，洗涂有机层至中性，再浓缩得到粗 品，萃取完余下的浓硫酸可重复套用3次，可有效降低泽灭浓硫酸所用的水量，避免每次处 理浓硫酸产生大量废水的问题，节能环保，大大降低处理废水压力，粗收率可达到85~ 90%，适合大规模的工业生产，适宜进一步推广应用。
【具体实施方式】
[0011] 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不局限于下述实施例。 [001^ 实施例一
[0013] 向反应瓶中，加入浓硫酸（723g)，冰盐浴降至0°C，缓慢滴加2-氯-4-氣甲苯 (144.6g，1. OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%浓硝酸(97g，1. OmoL)，滴加结束，保持0~ 10°C反应1.化，中控2-氯-4-氣甲苯消失，反应结束，用二氯甲烧(650g*3)萃取，分出浓硫 酸，合并有机层，用饱和碳酸氨钢洗涂至中性，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得到 163. Ig2-氯-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率86.0%，无需纯化可直接用于下一步反应。
[0014] 实施例二
[0015] 向反应瓶中，加入实施例一中回收的浓硫酸，冰盐浴降至0°C，缓慢滴加2-氯-4-氣 甲苯（144.6g，1.OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%浓硝酸(97g，1.OmoL)，滴加结束，保 持0~10°C反应1.化，中控2-氯-4-氣甲苯消失，反应结束。用二氯甲烧(723g*3)萃取，分出 浓硫酸，合并有机层，用饱和碳酸氨钟洗涂至中性，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得到 165.4g2-氯-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率87.2%，无需纯化可直接用于下一步反应。
[0016] 实施例S
[0017] 向反应瓶中，加入实施例二中回收的浓硫酸，冰盐浴降至(TC，缓慢滴加2-氯-4-氣 甲苯（144.6g，1.OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%浓硝酸(97g，1.OmoL)，滴加结束，保 持0~10°C反应1.化，中控2-氯-4-氣甲苯消失，反应结束。用二氯甲烧(868g*3)萃取，分出 浓硫酸，合并有机层，用饱和碳酸氨钢洗涂至中性，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得到 170.6g2-氯-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率90%，无需纯化可直接用于下一步反应。
[001引实施例四
[0019] 向反应瓶中，加入浓硫酸（1512g)，冰盐浴降至0°C，缓慢滴加2-漠-4-氣甲苯 (189旨，1.0111化），溫度控制0~10°(：，再滴加65%浓硝酸(97旨，1.0111化），滴加结束，保持0~10 °C反应1.化，中控2-漠-4-氣甲苯消失，反应结束。用二氯甲烧(850g*3)萃取，分出浓硫酸， 合并有机层，用饱和碳酸氨钢洗涂至中性，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得到201.2g2- 漠-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率85.9%，无需纯化可直接用于下一步反应。
[0020] 实施例五
[0021] 向反应瓶中，加入实施例四中回收的浓硫酸，冰盐浴降至(TC，缓慢滴加 2-漠 -4-氣 甲苯(g，1 .OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加 65%浓硝酸(97g，1 .OmoL)，滴加结束，保持0~ 10°C反应l.Oh，中控2-漠 -4-氣甲苯消失，反应结束。用二氯甲烧（1134g*3)萃取，分出浓硫 酸，合并有机层，用饱和碳酸氨钢洗涂至中性，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得到 210.6g2-漠 -4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率90%，无需纯化可直接用于下一步反应。
[0022]实施例六
[0023] 向反应瓶中，加入实施例五中回收的浓硫酸，冰盐浴降至(TC，缓慢滴加2-漠-4-氣 甲苯(g，1 .OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%浓硝酸(97g，1 .OmoL)，滴加结束，保持0~ 10°C反应1.Oh,中控2-漠-4-氣甲苯消失，反应结束。用二氯甲烧(g*3)萃取，分出浓硫酸，合 并有机层，用饱和碳酸氨钟洗涂至中性，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，得到205.5g2- 漠-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率87.8%，无需纯化可直接用于下一步反应。
[0024] 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人 ±能够了解本发明的内容并加 W实施，并不能W此限制本发明的保护范围，凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种抗癌药物色瑞替尼中间体2-氯(溴)-4-氟-5-硝基甲苯的合成方法，其特征是： 该合成方法包括如下步骤： 1) 在溶剂浓硫酸中，缓慢滴加2-氯(溴)-4-氟甲苯，用冰水浴控温0~10 °C，再滴加65 % 的浓硝酸，滴加结束，保持0~l〇°C反应，中控2-氯(溴)-4-氟甲苯消失； 其中，浓硫酸与2-氯(溴)-4-氟甲苯的质量比为5.0~8.0,65%的浓硝酸与2-氯(溴)-4_氟甲苯的摩尔比为1.0; 2) 用二氯甲烷萃取至少三次，然后用弱碱洗涤有机层至中性，干燥，过滤，减压浓缩，得 到2-氯(溴)-4-氟-5-硝基甲苯粗品；其中，二氯甲烧每次萃取用量与2-氯(溴)-4-氟甲苯的 质量比为4.5~6。2. 根据权利要求1所述的一种抗癌药物色瑞替尼中间体2-氯(溴)-4-氟-5-硝基甲苯的 合成方法，其特征是:所述步骤(2)中，所述弱碱洗涤液为碳酸氢钠或碳酸氢钾饱和溶液。
【文档编号】C07C201/08GK106083595SQ201610404044
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】孙海波, 钱春国, 卞春亭, 冯亚兵
【申请人】常州安迪沃克医药科技有限公司