使用改进的制备共轭硝基烯烃的方法优化合成普瑞巴林和4-氨基丁酸的制作方法
【专利摘要】本发明描述了通过使用改进的制备共轭硝基烯烃的方法来优化合成普瑞巴林以及其它的4-氨基丁酸。这可以通过以下直接相继的反应来实现：在存在合适的二胺的情况下脂肪醛与硝基烷烃的硝基羟醛缩合反应，通过添加酸来进行的共轭硝基烯烃的消去反应，随后是合适的亲核试剂的经催化的不对称1,4-迈克尔加成，接下来是逆向克莱森反应或皂化反应和脱羧反应，最后还原成4-氨基丁酸。
【专利说明】
使用改进的制备共辆硝基婦炫的方法优化合成普瑞己林和 4-氨基T酸
技术领域
[0001] 普瑞己林是选自抗惊厥药物组的药物。含普瑞己林的药物被批准用于神经性疼 痛、癒痛和广泛性焦虑症的治疗。
[000引特别地，普瑞己林的市售名为LY民1C A?。
[0003] 从化学的角度看，普瑞己林为（巧-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸，并且具有W下结 构式：
[0004]
[0005] 已知存在多种完全不同的用于合成普瑞己林的方法，例如包括对映选择性加氨或 外消旋体裂解作为关键步骤的方法。在此，大多数的运些合成不适合用于普瑞己林的工业 生产，即W每年100吨的规模生产。
【发明内容】
[0006] 本发明设及通过使用改进的制备共辆硝基締控的方法来优化合成普瑞己林W及 其它的4-氨基下酸。
[0007] 运可W通过W下直接相继的反应来实现：在存在合适的二胺的情况下脂肪醒 与硝基烧控的硝基径醒缩合反应，通过添加酸来进行的共辆硝基締控的消去反应，随 后是合适的亲核试剂的经催化的不对称1,4-迈克尔加成，接下来是逆向克莱森反应 巧etro-Claisen-Reaktion)或皂化反应和脱簇反应，最后还原成4-氨基下酸。
[000引在第一反应步骤中，在二胺似的存在下将硝基烧控（3)加入脂肪醒（1)中，并且 之后根据W下反应式与酸反应生成1-硝基-1-締巧）：
[0009]
[0010] 所述二胺（2)在所述硝基径醒缩合反应中作用为催化剂，其随后可被回收。合适 的二胺不仅具有伯胺官能团还具有叔胺结构，它们由具有两个或Ξ个碳原子的桥连接。运 种情况下，所述二胺的伯胺首先通过形成亚胺激活所述醒，而叔胺使硝基甲烧去质子化。从 如此形成的中间体通过消去反应形成1-硝基-1-締（l-Nitroalk-1-en)(5)。所述消去反 应根据文献所述的方法在碱性条件下进行，并且通过能量供给，即在升高的溫度下被强制 进行。运对于正如在化talysis Letters 57 (1999) 227-231中所描述的芳香醒来说是不 成问题的，因为所述醒一方面极易发生消去反应W生成1-硝基-1-締并且另一方面1-硝 基-1-締不会异构化成相应的締丙基硝基化合物（all^ische化troverbin化ng)。如在 J.化g.化em. 1986, 51，4368-4375所示，脂肪族的1-硝基-1-締在由文献已知的反应条件下 极易异构化成相应的締丙基硝基化合物，因此通常获得所述締丙基硝基化合物作为主要产 物，而仅W 50% W下的低产量产生1-硝基-1-締。
[0011] 如今本申请的发明人已发现，由中间形成的亚胺通过添加酸可W极其有效地且在 溫和的条件下实现1-硝基-1-締巧）的消去反应，而不会发生副反应，特别是形成締丙基 硝基化合物的副反应。
[0012] 可在进行后处理的情况下完成所述消去反应，其中二胺（2)溶解在水相中，由此 可通过液-液萃取来回收。然而，1-硝基-1-締（5)保留在溶液的有机相中并且可W不经 纯化就在接下来的步骤中使用。所述溶液即使在-20°C也是可储存的。
[0013] 适用于本发明的脂肪醒（1)为那些具有直链或支链的通式为RiCHzC册的烧 基的醒。特别适合的醒是那些其中Ri=C化W且n = 0至8的醒。适合的醒的具体 实例为乙醒（Acetaldehyd)、丙醒（Propionaldehyd)、正下醒度utyraldehyd)、正戊醒 (Valeraldehyd)、3-甲基下醒（异戊醒（Isovaleraldehyd))和正己醒（Capronaldehyd)， 优选3-甲基下醒（异戊醒（Isovaleraldehyd))。
[0014] 适用于本发明的二胺似不仅具有伯胺官能团还具有叔胺结构， 它们由具有两个或=个碳原子的桥连接。所述叔胺官能团上的烷基可各 自独立为甲基、乙基或丙基，环状胺也供选择地起作用。因此，适合的二胺 的实例为 N, N-二甲基-1，2-乙二胺（N, N-Dimethylethan-1, 2-diamin)、 N，N-二乙基-1,2-乙二胺（N，N-Diethylethan-l，2-diamin)、N，N-二丙 基-1,2-乙二胺（N,N-Dip;ropylethan-l, 2-diamin)、N,N-二甲基-1,3-丙 二胺（N, N-Dimethylp;ropan-l,3-diamin)、N,N-二乙基-1,3-丙二 胺（N,N-Diethylp;ropan-l,3-diamin)、N,N-二丙基-1,3-丙二胺 (N, N-Dipropylpropan-l, 3-diamin)、2-氨基乙基R比咯烧、3-氨基丙基R比咯烧、2-氨基乙基 赃晚或3-氨基丙基赃晚。优选的二胺是N，N-二甲基-1，2-乙二胺。
[0015] 适用于本发明的硝基烧控（3)具有直链或带有直链的烷基并且通式为r2cH2N〇2， 其中R2= CmHzmu且m = 0至4。适合的硝基烧控的实例为硝基甲烧、硝基乙烧、1-硝基丙 烧、1-硝基下烧W及1-硝基戊烧。极其特别优选的硝基烧控是硝基甲烧。
[001引在使用其中m〉0的硝基烧控（3)时生成1-取代的1-硝基-1-締 (l-disubsti1:uie;rte 1-化troa化-1-ene)。运还可[^供选择地通过对应的脂肪酬与硝基甲 烧的反应来获得。最后，所述1-取代的1-硝基-1-締可通过脂肪酬与其中m〉0的硝基烧 控（3)的反应来获得。
[0017] 适用于本发明的酸（4)是簇酸W及地a值小于5的经稀释的无机酸。因此，适合 的酸的实例为甲酸、乙酸（AcOH)、丙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸W及硝酸。
[0018] 当在N，N-二甲基-1，2-乙二胺的存在下异戊醒与硝基甲烧反应W及通过添加 乙酸进行的生成巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締的消去反应时，获得产率为88%的4-甲 基-1-硝基-1-戊締作为合成普瑞己林的中间体，其中产生了超过95%的巧)-构型。
[0019] 1-硝基-1-締巧）的工业合成的详细流程图示于图1中。
[0020] 在第二反应步骤中，1-硝基-1-締（5)在催化剂化）的存在下与亲核试剂（7)在 非对称性的1,4-迈克尔加成反应中反应成通式（8)的硝基醋。
[0021]
[002引在此，R郝R 2如上文所定义。
[0023] 在此，首先将催化剂（6)加入硝基烧控（3)的溶液中，并将所产生的混合物冷却 至-2(TC。在所述溫度加入亲核试剂（7)并揽拌直至反应完成。该溶液于是含有W高产率 存在的硝基醋（8)，所希望的对映异构体同样也大大过量。
[0024] 适用于本发明的亲核试剂（7)是乙酷乙酸乙醋（Acetessigester)和二烷基丙 二酸醋、W及2, 2-二甲基-1，3-二嗯烧-4, 6-二酬（米氏酸(Meltto曲滅雕6))，其中二 烷基丙二酸醋的通式为R3C0CH2C00R4,其中R3= C pHzw或0C pHzw，P = 1至3 ; W及R4= Cq肥邮q = 1至3。本发明的亲核试剂的实例为3-氧代T酸甲醋、3-氧代T酸乙醋（乙 酷乙酸乙醋巧t的lacetoacetat))、3-氧代下酸丙醋、3-氧代-下酸异丙醋、丙二酸二甲醋 (Maloftsiuredimethyl斑把r)、丙二酸二乙醋、丙二酸二丙醋、丙二酸二异丙醋。优选的亲核 试剂为乙酷乙酸乙醋W及丙二酸二乙醋。
[0025] 特别适合作为用于实施本发明的反应的催化剂化）的是奎宁衍生物，其制备例如 由US 7,582,764 B2或Liu等人，Tetr址e化on 67 (2011) 636-640而已知。已发现奎尼下 (化inidin)及其衍生物特别适合作为用于非对称性的1，4-迈克尔加成反应的催化剂化）。 例如，0啡'61(1;[]1(脱甲基奎尼下值6311161:115^1油;[]11(1;[]1))催化胆)-4-甲基-1-硝基-1-戊 締与乙酷乙酸乙醋的反应生成（3巧-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸醋，其 中加氨选择性为96:4,所需的（3巧-对映异构体占多。因此，优选的催化剂为化preidin。
[0026] 所述催化剂完全溶于反应溶液，但其通过有机相的多次萃取和分级结晶能轻易地 被几乎定量地从所述溶液中回收，并由此可被再次使用。
[0027] 适用于实施所述第一反应步骤W及第二反应步骤的溶剂体系原则上可W考虑所 有非质子的、与水不混溶的溶剂。然而，在工业规模上优选的溶剂能够实现与水共沸蒸馈/ 水的共沸蒸馈。因此，本发明的溶剂的实例为甲苯、苯、二氯甲烧、氯仿、四氯化碳、四氨巧喃 (THF)、二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亚讽（DMS0) W及戊烧、己烧或庚烧。
[002引在合成普瑞己林的过程中，似-4-甲基-1-硝基-1-戊締与乙酷乙酸乙醋在催化 剂量的化preidin的存在下反应，其中反应产物乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基） 己酸醋W 97%的产率与93%的过量的（3巧-对映异构体一起被获得。不必对所述反应产 物再次进行处理，而是可将溶液直接用于接下来的步骤。
[0029] 硝基醋做的工业合成的详细流程图示于图2中。
[0030] 在第Ξ和第四反应步骤中，可WW多种方式将硝基醋（8)转化成式（12)的4-氨 基下酸。
[003。 W二烷基丙二酸醋为代表的硝基醋做可通过例如由Tetr址e化on 67(2011),636-640已知的方法先被加氨再被脱簇。然而，所述反应不适用于W乙酷乙酸乙 醋为代表的硝基醋（8)的进一步处理，因为在加氨过程中产生的胺W分子内的方式与酬基 反应形成亚胺。所述亚胺易于被氨化试剂（Hy化ierungsmittel)进一步还原成化咯烧并由 此不会产生所需的产物。
[0032] 然而，由乙酷乙酸乙醋和由二烷基丙二酸醋制备的硝基醋做均可W在逆向克莱 森反应或皂化反应/脱簇反应和随后的加氨反应的结合中被转化成相应的任选3-和/或 4-烷基取代的4-氨基下酸（12)，运就是为什么所述方法是优选的。
[0033] 在本发明的反应顺序中，硝基醋做首先通过添加碱（9)被簇化成相应的硝基酸 (10)的盐，其不经中间处理随后就通过氨化试剂（11)直接被还原成氨基下酸（12)。
[0034]
[003引在此，Ri、R2、R呀P R喷上文所定义。
[0036] 所述工艺过程也是有利的，因为可W在相同的溶剂系统中完成所述两个反应步骤 并且由此可节省费时且高成本的处理步骤。
[0037] 适用于实施本发明方法的碱（9)是所有强碱，例如碱金属或碱±金属氨氧化物， 如氨氧化钟化0H)、氨氧化钢（化0H)、氨氧化儀或氨氧化巧，优选的碱是氨氧化钟。
[003引常见的氨化试剂（11)适用于实施本发明的方法，例如雷尼儀（Raney-Nickel)、氨 /钮催化剂、氨/销催化剂或氨/银催化剂。优选的氨化试剂是雷尼儀。
[0039] 适用于进行所述反应的溶剂体系是所有的质子性醇/水系统，例如甲醇/水或乙 醇/水。由于其在工业生产过程中的适用性，特别优选的是甲醇和水的混合物。
[0040] 本发明的氨基下酸（12)的工业合成的详细流程图示于图3中。
[0041] 本发明的一项特别优选的实施方式为制备普瑞己林的一锅法 巧intopfve;rf址ren)，其包括W下步骤：
[0042] (a)在式（2)的二胺的存在下使异戊醒与硝基甲烧反应并且通过添加酸（4)进行 (生成）巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締的消去反应；
[0043] 化）在催化剂量的化preidin的存在下使巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締与乙酷乙 酸乙醋反应生成（3巧-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸醋；
[0044] (C)使（3巧-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸醋与碱（9)反应生成 (S)-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸钟化alium-(巧-5-methy；L-3-(nit;rometh5d)hexanoat); W及
[0045] (d)使（S)-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸钟与氨化试剂反应生成普瑞己林，之后通 过添加第二酸使普瑞己林结晶。
[0046] 在此，优选的式（2)的二胺是N，N-二甲基-1,2-乙二胺，优选的酸（4) W及优选 的第二酸是醋酸，优选的碱（9)是氨氧化钟，W及优选的氨化试剂是雷尼儀。
[0047] 由此，普瑞己林的一锅法合成巧intopfsynthese)根据下式来进行：
[0048]
[0049] 总体而言，本发明提供了一种用于生产多种在合成上和/或医学上有价值的化合 物的改进方法，特别是式（12)的任选在C3原子和/或C4原子上烷基取代的4-氨基下酸。 优选的烷基取代的4-氨基下酸是（S)-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸（普瑞己林）。
[0050] 此外，本发明提供用于普瑞己林合成的新的中间产物，即（3巧-乙基-2-乙酷 基-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸醋W及（S)-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸的盐，其优选 (S)-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸钟。 实施例
[0051] 实施例1 :制备巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締
[0052]
[005引 将 15. Og 异戊醒巧7 %，0. 16mol)和 15. 19g N，N-二甲基-1，2-乙二胺 (98%，0. 16mol)与35ml甲苯混合，并在0至：TC的溫度于10分钟内添加12. 31g硝基甲烧 (98%，0. 19mol)。停止冷却并揽拌浑浊的溶液3小时，其中所述溶液升溫至20-25°C。155 分钟后再将所述溶液冷却至0°C并添加35ml水和19. 5ml醋酸。揽拌乳白色的溶液两小时， 之后进行相的分离并用35ml水萃取有机相。在相分离后，通过共沸蒸馈干燥所述有机相并 且无需进一步纯化就将其用于下一阶段。所获得的溶液（121. 2g)包含19. 39g巧)-4-甲 基-1-硝基-1-戊締（通过NMR确定），其对应于89%的产率。
[0054] iH NMR 巧OOMHz, CDC!3) δ = 1. l〇(d, J = 6. 62Hz, 7H) 1. 85-2. 00 (m, J = 13. 44, 6. 65, 6. 65, 6. 65, 6. 65Hz, IH) 2. 22 (ddd, J = 8. 12, 6. 70, 1. 26Hz, IH) 7. 05 (d, J = 13. 32, IH) 7. 19(化，J = 13. 32, 7. 88Hz, IH) ppm。仅巧)-对映异构体可见。
[00巧]口C NMR(CDCl3) δ = 21. 3, 22. 1，27. 7, 37. 1，55. 2, 76. 7, 77. 2, 92. 8, 125. 2, 128. 1， 128. 9, 137. 7, 141. 3, 161. 5卵m。
[005引实施例1. 1 :回收催化剂N，N-二甲基-1，2-乙二胺
[0057] 在巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締保留在有机相的同时，所述二甲基乙二胺溶 解在水相中，由所述水相通过液-液-萃取使用甲苯在抑14的条件下回收了 N，N-二甲 基-1,2-乙二胺，产率为77%。
[0058] 实施例2a :制备（3巧-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸醋
[0059]
[0060] 向在 70ml 甲苯和 30ml 无水 THF 中的 17. 78g(137. 63mmol)巧)-4-甲基-1-硝 基-1-戊締中添加4. 27g Qipreidin (13. 76mmol)，将所述溶液冷却至-20°C并添加35. 82g 乙酷乙酸乙醋（275. 26mmol)。于所述溫度揽拌24小时。然后将所述反应混合物分别用 50mL 1N肥1萃取两次并且随后用50ml饱和畑典1水溶液萃取。在相分离后，通过共沸 蒸馈干燥所述有机相并进行过滤，通过NMR经由作为内标物（interner Standard)的Ξ甲 氧基苯来确定所得物。获得了 25%的（3巧-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基） 己酸醋在甲苯中的溶液，其总重量为144g (对应于97 %的产率，93 %的对映异构体过量 巧11日]11：；[0111日的]1加日'3油1133))。通过册]^(对比通过柱色谱（乙酸乙醋/环己烧1/10)纯 化的标准物）和使用Ξ甲氧基苯作为内标物的NMR来进行产率的确定。
[0061] iH 應R(CDC!3, 500MHz) : δ = 4. 53-4. 69 (m, 2H), 4. 21-4. 28(m, 2H), 3. 79 (d，J = 6. 3Hz，lH)或 3. 77(d，J = 6. 3Hz，lH)，2. 89-2. 33 (m，lH)，2.36(s，3H)或 2.33(3,3巧，1.60-1.74(111，1巧，1.35-1.39(111，把非对映异构邸2)，1.：34(1(1，1 = 7. 1，1. 3Hz, 3H)，1. 18-1. 24 (m, IH 非对映异构邸2)，0. 80-1. 04 (m, 6H)卵m。
[0062] 口C NMR(CDCl3, 126MHz) : δ = 202. 1，201. 7, 167. 3, 167. 5, 76. 9, 77. 3, 62. 4, 62. 2, 6 0. 9, 61. 0, 39. 4, 38. 4, 34. 6, ；34. 6, 30. 6, 30. 1, 25. 6,化.5, 23. 1, 22. 4, 22. 0, 21. 5, 14. Ippm。 [006引所述对映异构体过量通过色谱法基于手性固定相（chiraler S化tioniirer化ase) (手性的OD-H，洗脱剂正庚烧/2-丙醇92:8)来确定。
[0064] 实施例2. 1 :回收催化剂Cupreidin
[0065] 合并来自于2a)中萃取的两个水相，并用化OH将抑调至6。运种情况下化preidin 结晶。将悬浮液冷却至0°c并揽拌一小时。使用所述方法可回收4. 2?催化剂（产率99% )。
[0066] 实施例化：制备2-[(lS)-3-甲基-1-(硝基甲基）下基]丙二酸二乙醋（2-[(1巧 -3-meth^-1- (nitromethyl) butyl] makms渐ire逝汹時d战tef )
[0067]
[0068] 向似-4-甲基-1-硝基-1-戊締（19g, 147mm〇U在8〇1111甲苯和30ml THF中的 溶液添加4. 5g(14. 7mmol)Cupreidin。将所述溶液冷却至-20°C的内部溫度并添加47. 14g 丙二酸二乙醋（294. 21mmol)。反应于-20°C在16小时后完成。为了后处理，对反应混合物 分别用50ml 1N的肥1进行两次萃取并且之后再用50ml饱和NH4CI水溶液进行萃取。在 相分离后，通过共沸蒸馈干燥所述有机相。获得了 25%的所述产物在甲苯中的溶液，其总重 量为147g，对应于37g 2-[(1巧-3-甲基-1-(硝基甲基）下基]丙二酸二乙醋（86%的产 率）。
[006引实施例3 :制备做-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸钟 「00701
[0071] 在真空下将溶剂从785mg(3. 03mmol)的（3巧-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基 甲基）己酸醋在3. 1ml甲苯中的溶液中除去并将残余物溶解在2. 15ml甲醇和3. 95ml水的 混合物中。在20°C向反应混合物添加4. 13g氨氧化钟。于50°C在120分钟后不再存在反应 物（通过HPLC监测反应），该反应由此是定量的。根据HPLC获得产率为90%的（S)-5-甲 基-3-(硝基甲基）己酸钟。然而不进一步纯化所述溶液，而是将其直接提供给接下来的步 骤（4.)。
[0072] 电 NMR 值2〇, 500MHz) : δ = 6. 00 化 J = 8. 2Hz, 2H)，2. 93-3. 04 (m, 1H)，2. 29 (dd, J =13. 7, 5. 8Hz, IH)，2. 11 (dd, J = 13. 7, 8. 7Hz, IH)，1. 46-1. 59 (m, IH)，1. 12-1. 37 (m, 2H)，0 .74-0. 86 (m, 6H)卵m。
[0073] "C NMR 值2〇, 126MHz) : δ = 181. 6, 123. 5, 41. 4, 40. 8, 33. 5, 25. 6, 22. 6, 21. 9卵m。
[0074] 实施例4:制备做-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸（普瑞己林）
[00 巧]
[0076] 向由482mg化55mmol)做-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸钟、306mg K0H(5. 35mmol)、1. 0ml水和2. 0ml甲醇形成的溶液添加485mg经倾析的雷尼儀，并在氨气氛 围下（1至化ar)于室溫剧烈揽拌。在12小时后滤去催化剂，并在减压的条件下使约1. 0ml 甲醇蒸发。现在，在约一小时内向所述溶液添加冰醋酸（约382mg)，W将抑调节至6. 9。 此时，产物析出为白色结晶状固体。在2Γ的内部溫度下揽拌一小时，之后将产物滤出并干 燥。获得了 345mg的做-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸（普瑞己林），对应于85%的产率。
[0077] ESI-HRMS:针对 CsHi7N〇2+H 计算出 160. 1332,发现 160. 1321。
[0078] 电 NMR 值2〇, 500MHz) : δ = 2. 95 (d, J = 6. 3Hz, 2H)，2. 34-2. 46 (m, 2H)，2. 14 (S ptJ = 6. 7Hz，lH)，l. 55(dquin，J = 13. 5,6. 7Hz，lH)，l. 12-1. 22(m，2H)，0. 77(d，J = 6. 3Hz, 3H)，0. 80 (d, J = 6. 6Hz, 3H)卵m。
[0079] "C NMR 值2〇, 126MHz) : δ = 176. 6, 43. 3, 40. 4, 36. 3, 31. 1，24. 3, 22. 2, 21. 7卵m。
[0080] 实施例5 :在将亲核试剂加成至巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締的过程中比较不同 的催化剂
[0081] 在第二反应步骤中，即硝基醋做的制备中，与化preidin(催化剂B)的反应相似 地，还可使用催化剂A、C和D。在使用不同亲核试剂（7)的情况下的各自的产率和对映异 构体过量的值（"ee")示于表1中。
[0082] 表 1 ;
[0083]
[0084] *非对映异构体过量〇)iastereomerenliberschuss)在内标物的使用下通过NMR来 进行产率的确定。
【主权项】
1. 一种用于制备1-硝基-1-締的方法，其包括： 根据W下反应式，在二胺（2)的存在下使式（1)的脂肪醒与式（3)的硝基烧控反应生 成式（5)的1-硝基-1-締：其中R = C品。+1, n = 0至8且R = C mHzm+i, m = 0至4,其特化在于，通过加入酸（4) 来进行生成1-硝基-1-締的消去反应。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式（1)的脂肪醒选自乙醒、丙醒、正下醒、正戊 醒、3-甲基下醒和正己醒，优选为3-甲基下醒。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述二胺（2)选自N，N-二甲基-1，2-乙二胺、 N，N-二乙基-1，2-乙二胺、N，N-二丙基-1，2-乙二胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、N，N-二 乙基-1, 3-丙二胺、N, N-二丙基-1, 3-丙二胺、2-氨基乙基化咯烧、3-氨基丙基化咯烧、 2-氨基乙基赃晚或3-氨基丙基赃晚，优选为N, N-二甲基-1, 2-乙二胺。4. 根据前述权利要求之一所述的方法，其中所述式（3)的硝基烧控选自硝基甲烧、硝 基乙烧、1-硝基丙烷、1-硝基下烧和1-硝基戊烧，优选为硝基甲烧。5. 根据前述权利要求之一所述的方法，其中所添加的酸（4)选自甲酸、醋酸、丙酸、苯 甲酸、盐酸、硫酸和硝酸，优选为醋酸。6. -种用于制备式（8)的硝基醋的方法，其包括： 根据权利要求1至5之一所述的方法制备1-硝基-1-締，W及 根据W下反应方程式，在催化剂（6)的存在下进行式（7)的亲核试剂对式（5)的1-硝 基-1-締的1，4-迈克尔加成反应：其中，Ri= C 品。4, η = 0 至 8 ;r2= C mHzm…m = 0 至 4 ;r3= C pHzw或 0C pHzp"，P = 1 至 3 ; W及 R4= C q = 1 至 3。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述亲核试剂选自3-氧代下酸甲醋、乙酷乙酸乙 醋、3-氧代下酸丙醋、3-氧代-下酸异丙醋、丙二酸二甲醋、丙二酸二乙醋、丙二酸二丙醋、 丙二酸二异丙醋，优选为乙酷乙酸乙醋W及丙二酸二乙醋。8. 根据权利要求6或7所述的方法，其中所述催化剂（6)选自奎尼下和化preidin，优 选为 Cupreidirio9. 一种用于制备式（12)的4-氨基下酸的方法，其包括： 根据权利要求6至8之一所述的方法制备经取代的式（8)的硝基醋，W及 根据W下反应式，使所述经取代的式（8)的硝基醋与碱反应生成式（10)的硝基酸，并 且使所述硝基酸氨化：其中 r1= C 品。+1，η = 0 至 8 ;r2= C mHzm+i，m = 0 至 4 ;r3= C pHzp+i或 OC pHzp+i, P = 1 至 3;^及1?4=0。肥。4,9=1至3。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述碱（9)选自氨氧化钟、氨氧化钢、氨氧化儀和 氨氧化巧，优选为氨氧化钟。11. 根据权利要求9或10所述的方法，其中所述氨化试剂（11)选自雷尼儀、氨/钮催 化剂、氨/销催化剂或氨/银催化剂，优选为雷尼儀。12. -种用于制备（S)-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸即普瑞己林的方法，其包括根据权 利要求1至11所述的一个或多个方法步骤，其中所述式（1)的醒为异戊醒且所述硝基烧控 (3)为硝基甲烧。13. -种从巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締出发制备做-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸即 普瑞己林的方法，其中在式（2)的二胺的存在下通过异戊醒与硝基甲烧的反应来制备所述 巧)-4-甲基-1-硝基-1-戊締，其特征在于，通过加入酸（4)来进行生成巧)-4-甲基-1-硝 基-1-戊締的消去反应。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述式（2)的二胺为N，N-二甲基-1，2-乙二 胺，所述酸（4)和/或第二酸为醋酸，所述碱（9)为氨氧化钟W及所述氨化试剂为雷尼儀。15. (3S)-乙基-2-乙酷基-5-甲基-3-(硝基甲基）己酸醋、做-5-甲基-3-(硝基甲 基）己酸盐及其在制备（S)-3-(氨基甲基）-5-甲基己酸即普瑞己林中的用途。
【文档编号】C07C205/03GK106083597SQ201510855034
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2015年11月30日
【发明人】M.斯顿夫
【申请人】K.H.S医药控股有限责任公司