一种苯乙双胍药物中间体β?苯乙胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯乙双胍药物中间体β?苯乙胺的合成方法。通过在2?羟基?5?甲基?3?硝基吡啶、2?二氟甲氧基溴苯和二乙胺混合溶液中，加入氯化锶粉末和苯乙腈，并在氩气保护下，进行升温、升压反应，然后降温、放出氩气，加入乙酸乙酯溶液，过滤、减压蒸馏、洗涤、重结晶，得到晶体β?苯乙胺。该合成方法相比于【背景技术】中的合成方法，反应中无需通入氢气和氨气，提高了反应的安全性，收率明显提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
-种苯乙双舰药物中间体β-苯乙胺的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其设及一种苯乙 双脈药物中间体β-苯乙胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯乙双脈药物用于Π 型糖尿病人，尤其是肥胖者和伴高膜岛素血症者，用本品不 仅有降血糖作用，还可能有助于减轻体重和高膜岛素血症的效果。对某些经横酷脈类治疗 效果差的糖尿病患者，本品与横酷脈类降血糖药合用，可产生协同作用，较分别单用的效果 更好。盐酸苯乙双脈为双脈类口服降血糖药，本品不刺激Β细胞分泌膜岛素，用药后血中膜 岛素浓度无明显变化。本品降血糖的作用机制是:增加周围组织对膜岛素的敏感性，增加膜 岛素介导的葡萄糖利用;增加非膜岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、 肠道、皮肤等;抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖;抑制胆固醇 的生物合成和胆存，降低血甘油Ξ醋、总胆固醇水平。与膜岛素作用不同，本品无促进脂肪 合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，对2型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖。本 品口服后迅速从胃肠吸收，生物利用度60%，血浆蛋白结合率为20%，作用持续6~8小时。 本品半衰期tl/2i3为3~5小时，主要在肝内代谢，经肾排泄。β-苯乙胺作为苯乙双脈药物中 间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
[0003] 郑猛（郑猛，张智敏，吴增，唐伟方，氯基还原成伯胺方法的研究进展[J].广州化 学，2013年3月第41卷第6期:22-26.)公开了一种采用苯乙腊利用氨气和儀并通入氨气合成 β-苯乙胺的方法，但是运种合成方法需要同时加入氨气和氨气，并加压升溫，反应收率约为 85%，因此，为了提高反应安全性和收率，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种苯乙双脈药物中间体β-苯乙胺 的合成方法。
[0005] -种苯乙双脈药物中间体β-苯乙胺的合成方法，包括如下步骤：
[0006] Α、在高压反应容器中加入2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液200-260ml，2-二氣甲 氧基漠苯溶液130-190ml，氯化锁粉末0.62mol，苯乙腊(化学式2)0.53mol，用氣气置换反应 容器中的空气，加入二乙胺溶液600ml，升高容器压力至5.1-6.2MPa，升高溶液溫度至90-98 。(：，反应4-化；
[0007] B、降低溶液溫度至5-9°C，放出剩余的氣气，加入300-360ml乙酸乙醋溶液，过滤， 滤液减压蒸馈，收集80-86 °C的馈分，对二甲苯溶液洗涂，环己酬溶液洗涂，在对甲酪溶液中 重结晶，得晶体β-苯乙胺(化学式1)。
[000引优选的，所述的2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液质量分数为40-53%。
[0009] 优选的，所述的2-二氣甲氧基漠苯溶液质量分数为50-62%。
[0010] 优选的，所述的二乙胺溶液质量分数为35-46%。
[0011] 优选的，所述的乙酸乙醋溶液质量分数为45-53%。
[0012] 优选的，所述的减压蒸馈所处压力为1.6-1.9k化。
[0013] 优选的，所述的对二甲苯溶液质量分数为50-62%。
[0014] 优选的，所述的环己酬溶液质量分数为60-75%。
[0015] 优选的，所述的对甲酪溶液质量分数为85-93%。
[0016] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的β-苯乙胺的合成方法，反应过程 中只需要通入氣气，而无需使用易燃易爆且有毒的氨气和氨气，反应的安全性大大提高，方 法收率也略有提高；同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了 良好的基础。
【附图说明】
[0019] 图1是2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布 图。其中，横坐标为2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
[0020] 图2是2-二氣甲氧基漠苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中， 横坐标为2-二氣甲氧基漠苯溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
[0021] 图3是二乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为二 乙胺溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
[0022] 图4是乙酸乙醋溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 乙酸乙醋溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1:
[0024] 一种苯乙双脈药物中间体β-苯乙胺的合成方法，包括如下步骤：
[0025] Α、在高压反应容器中加入质量分数为46%的2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液 260ml，质量分数为56%的2-二氣甲氧基漠苯溶液190ml，氯化锁粉末0.62mol，苯乙腊 0.53mol，用氣气置换反应容器中的空气，加入质量分数为40%的二乙胺溶液600ml，升高容 器压力至6.2MPa，升高溶液溫度至98°C，反应化；
[00%] B、降低溶液溫度至9°C，放出剩余的氣气，加入360ml质量分数为49%的乙酸乙醋 溶液，过滤，滤液1.9k化减压蒸馈，收集80-86 °C的馈分，质量分数为62 %的对二甲苯溶液洗 涂，质量分数为75%的环己酬溶液洗涂，在质量分数为93%的对甲酪溶液中重结晶，得晶体 0-苯乙胺58.99邑，收率92%。
[0027] 实施例2:
[00%] -种苯乙双脈药物中间体β-苯乙胺的合成方法，包括如下步骤：
[0029] Α、在高压反应容器中加入质量分数为45%的2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液 230ml，质量分数为56 %的2-二氣甲氧基漠苯溶液160ml，氯化锁粉末0.62mol，苯乙腊 0.53mol，用氣气置换反应容器中的空气，加入质量分数为39%的二乙胺溶液600ml，升高容 器压力至5.8MPa，升高溶液溫度至95°C，反应化；
[0030] B、降低溶液溫度至rc，放出剩余的氣气，加入330ml质量分数为48%的乙酸乙醋 溶液，过滤，滤液1.化化减压蒸馈，收集80-86 °C的馈分，质量分数为57 %的对二甲苯溶液洗 涂，质量分数为67%的环己酬溶液洗涂，在质量分数为89%的对甲酪溶液中重结晶，得晶体 0-苯乙胺58.42邑，收率91%。
[0031] 实施例3:
[0032] 一种苯乙双脈药物中间体β-苯乙胺的合成方法，包括如下步骤：
[0033] Α、在高压反应容器中加入质量分数为40%的2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液 200ml，质量分数为50 %的2-二氣甲氧基漠苯溶液130ml，氯化锁粉末0.62mol，苯乙腊 0.53mol，用氣气置换反应容器中的空气，加入质量分数为35%的二乙胺溶液600ml，升高容 器压力至5. IMPa，升高溶液溫度至90°C，反应地；
[0034] B、降低溶液溫度至5°C，放出剩余的氣气，加入300ml质量分数为45%的乙酸乙醋 溶液，过滤，滤液1.化化减压蒸馈，收集80-86 °C的馈分，质量分数为50 %的对二甲苯溶液洗 涂，质量分数为60%的环己酬溶液洗涂，在质量分数为85%的对甲酪溶液中重结晶，得晶体 0-苯乙胺57.77邑，收率9〇%。
[0035] 将实施例1-3的反应时加入的气体种类和反应收率与【背景技术】相比，得到如下数 据：
[0036]
[0037]
[0038] 所述的【背景技术】中的方法为郑猛(郑猛，张智敏，吴增，唐伟方.氯基还原成伯胺方 法的研究进展[J].广州化学，2013年3月第41卷第6期:22-26.)公开了一种采用苯乙腊利用 氨气和儀并通入氨气合成0-苯乙胺的方法。
[0039] 由实施例1-3可知，本发明提供的β-苯乙胺的合成方法，反应过程中只需要通入氣 气，而无需使用易燃易爆且有毒的氨气和氨气，反应收率可W控制在90% W上，相比于背景 技术提供的合成方法，该方法的收率略有提高，反应的安全性大大提高。
[0040] 下面将实施例4-11与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率 的影响。
[0041] 实施例4:
[0042] 将实施例1中的2-?基-5-甲基-3-硝基化晚溶液的质量分数进行调节，其余制备 条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0043] 表一:2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液的质量分数对反应收率的影响
[0044]
[0045] 由实施例4可知，2-径基-5-甲基-3-硝基化晚溶液的质量分数过高或过低均会影 响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1 )，峰值出现在质量分数为40-53%。
[0046] 实施例5:
[0047] 将实施例1中的2-二氣甲氧基漠苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原 料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[004引表二:2-二氣甲氧基漠苯溶液的质量分数对反应收率的影响
[0049]
[0050] 由实施例5可知，2-二氣甲氧基漠苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为50-62 %。
[0化1] 实施例6:
[0052] 将实施例1中的二乙胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0053] 表Ξ:二乙胺溶液的质量分数对反应收率的影响 [0化4]
[0055]由实施例6可知，二乙胺溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为35-46 %。
[0化6] 实施例7:
[0057] 将实施例1中的乙酸乙醋溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0058] 表四：乙酸乙醋溶液的质量分数对反应收率的影响 [0化9]
[0060]~由实施例7可知，乙酸乙醋溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反' 应收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为45-53%。
[0061 ] 实施例8:
[0062] 将实施例1中的对二甲苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0063] 表五:对二甲苯溶液的质量分数对反应收率和二甲苯溶液洗涂时间的影响
[0064]
[0065] 由实施例8可知，对二甲苯溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对洗涂时 间影响较大，考虑成本，将质量分数环己酬溶液的质量分数优选为50-62%。
[0066] 实施例9:
[0067] 将实施例1中的环己酬溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0068] 表六:环己酬溶液的质量分数对反应收率和环己酬溶液洗涂时间的影响
[0069]
[0070] 由实施例9可知，环己酬溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对洗涂时间 影响较大，考虑成本，将质量分数环己酬溶液的质量分数优选为60-75%。
[007。 实施例10:
[0072] 将实施例1中的对甲酪溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0073] 表屯:对甲酪溶液的质量分数对反应收率的影响
[0074]
[0075] ~~由实施例10可知，对甲酪溶液的质量分数对反应收率影响不大，但对重结晶时间 影响较大，考虑成本，乙腊溶液的质量分数优选为85-93%。
[0076] 实施例11:
[0077] 将实施例1中的减压蒸馈所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1 相同，得到反应收率如下：
[0078] 表八:减压蒸馈所处压力对反应收率的影响
[0079]
[0080] 由实施例11可知，减压蒸馈所处压力对反应收率的影响很小，但所处压力过高会 影响减压蒸馈的时间，考虑成本，将减压蒸馈的压力设置在1.6-1.9kPa。
[0081] W上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明掲露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加 W等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种苯乙双胍药物中间体β-苯乙胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： Α、在高压反应容器中加入2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液200-260ml，2-二氟甲氧基 溴苯溶液130-190ml，氯化锶粉末0.62mol，苯乙腈0.53mol，用氩气置换反应容器中的空气， 加入二乙胺溶液600ml，升高容器压力至5.1-6.2MPa，升高溶液温度至90-98°C，反应4-6h; B、降低溶液温度至5-9°C，放出剩余的氩气，加入300-360ml乙酸乙酯溶液，过滤，滤液 减压蒸馏，收集80-86 °C的馏分，对二甲苯溶液洗涤，环己酮溶液洗涤，在对甲酚溶液中重结 晶，得晶体β-苯乙胺。2. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液质量分数为40-53%。3. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 2_二氟甲氧基溴苯溶液质量分数为50-62%。4. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 二乙胺溶液质量分数为35-46%。5. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 乙酸乙酯溶液质量分数为45-53%。6. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 减压蒸馏所处压力为1 · 6-1 · 9kPa。7. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 对二甲苯溶液质量分数为50-62%。8. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 环己酮溶液质量分数为60-75%。9. 如权利要求1所述的苯乙双胍药物中间体β_苯乙胺的合成方法，其特征在于，所述的 对甲酚溶液质量分数为85-93%。
【文档编号】C07C211/27GK106083602SQ201610383949
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月2日 公开号201610383949.3, CN 106083602 A, CN 106083602A, CN 201610383949, CN-A-106083602, CN106083602 A, CN106083602A, CN201610383949, CN201610383949.3
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司