3?氨基?3?苯基丙酸酯的一锅法合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种式（Ⅱ）所示的3?氨基?3?苯基丙酸酯的一锅法合成工艺，以式（I）所示的苯甲醛，与丙二酸、醋酸铵为原料，在溶剂中反应，再与酯化试剂反应一锅法合成式（Ⅱ）所示的3?氨基?3?苯基丙酸酯。本发明将所有反应原料放在一个反应釜中反应，通过选择合适的反应条件，一锅法合成3?氨基?3?苯基丙酸酯。该工艺选择性高、中间产物不用分离、收率高、杂质少、安全环保、操作简单、实用价值高。
【专利说明】
3-氨基-3-苯基丙酸目旨的一锅法合成工艺
技术领域
[0001] 本发明设及药物化学合成领域，具体设及一种3-氨基-3-苯基丙酸醋的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-氨基-3-苯基丙酸醋是一种β氨基酸衍生物，广泛应用于药物。其中，3-氨基-3- 苯基丙酸甲醋是马拉维若药物中间体的消旋体，其化学结构式为：
[0003] 马拉维若是首个获批准的趋化因子(C-C motif)5受体(CCR5)括抗剂，可W特异性 括抗化学因子CCR5受体，而CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可W作为一种广谱抗 HIV药物。
[0004] 3-氨基-3-苯基丙酸甲醋作为马拉维若的关键中间体，现有报道的制备方法主要 有W下几种： 路线一：（1 .Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(41), 7548- 7552)
该文献报道合成式（Π )的路线，W苯甲酯乙酸甲醋为原料，经催化氨化，再经酸碱处理 获得式（Π )。所用起始原料来源少不易获得，并且需要使用昂贵且难W获得的银催化剂 (CAS No. 1258964-48-5)〇
[0005] 路线二：（2.PCT Int. Appl.，2005097733)
该路线所用起始原料无商业来源，同时使用结构复杂的二茂铁和锭催化剂。另外，该反 应还需要在超高压加热条件下才能进行，对生产设备的要求很高且存在安全隐患。
[0006] 路线(3.ChemBioChem, 2011，12(4)，583-592)
该路线W苯甲醒为原料，与丙二酸、醋酸锭反应合成3-氨基苯甲酸。通过对3-氨基苯甲 酸分离纯化后，再投入下一步，与醇发生醋化反应得到式（Π )。该方法需对产生的中间体分 离纯化方能进行下一步反应。一方面增加操作复杂性，降低生产效率;另一方面产生大量的 废液，增加能耗。运些都不符合节能减排，绿色发展的理念。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于，提供一种3-氨基-3-苯基丙酸醋的 一锅法合成工艺，解决现有技术生产不便、高排放、高能耗等问题。
[000引本发明提供的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺，包括 如下步骤：W式(I)所示的苯甲醒，与丙二酸、醋酸锭为原料在溶剂中反应，再与醋化试剂反 生醋化反应合成式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋。
[0009] 一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺，其特征在于式 (I)所示的苯甲醒、与丙二酸、醋酸锭为原料，在溶剂中反应，再与醋化试剂反应一锅法合成 式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋，
[0010] 根据权利要求1所述的一种式（π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工 艺，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、下醇或叔下醇。
[0011] 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工 艺，其特征在于，所述醋化试剂选自氯化亚讽、硫酸或草酷氯。
[001^ 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工 艺，其特征在于，所述反应溫度为50-100°C。
[001引根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工 艺，其特征在于，化合物I和丙二酸的摩尔比为1:0.75-1.5。
[0014]根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工 艺，其特征在于，化合物I和醋酸锭的摩尔比为1:1.0-5.0。
[001引根据权利要求3所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工 艺，其特征在于，化合物I和醋化试剂的摩尔比为1:2.0-10.0。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有W下效益:克服现有技术中反应条件苛刻，不适用于 大生产的缺点，安全环保，收率高，操作简便。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，运些实例只是进一步详细说明本 发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
[0018] 实施例1: 3-氨基-3-苯基丙酸甲醋的一锅法合成工艺 向500ml^ 口瓶中加入60ml甲醇、9.8g丙二酸和18.2g乙酸锭，加热至45°C，滴加10.2g 苯甲醒，滴毕，加热回流。冷却至1 〇°C W下，滴加34. Og氯化亚讽，滴毕，加热回流17h，蒸出甲 醇。向残留物加入50ml二氯甲烧，用5N化0H溶液调节抑至6~7。分出有机层，水层用二氯甲 烧萃取。合并有机层，浓缩得无色油状物l〇.3g，HPLC纯度98%，收率61%，iH匪RUOOMHz， CDCl3)S[ppm]7.294-7.167(m，5)，4.：M3(t，l)，3.602(s，3)，2.591(d，2)，1.745(s，2)。
[0019] 实施例2: 3-氨基-3-苯基丙酸乙醋的一锅法合成工艺 向500ml^ 口瓶中加入50ml乙醇、9.3g丙二酸和18.2g乙酸锭，加热至50°C，滴加 lO.Og 苯甲醒，滴毕，加热回流反应。冷却至l〇°C W下，滴加40g氯化亚讽，加热回流16小时，蒸出乙 醇。向残留物加入50ml二氯甲烧，用5N化0H溶液调节抑至6~7。分出有机层，水层用二氯甲 烧萃取。合并有机层，浓缩得无色油状物14.2 g，册LC纯度98%，收率78%，1歷MR(400M化， CDCl3)S[ppm]7.294-7.167(m，5)，4.352(t，l)，3.922(q，2)，2.595(d，2)，1.749(s，2)， 1.235(t,3)〇
[0020] 实施例3: 3-氨基-3-苯基丙酸甲醋的一锅法合成工艺 向500ml^ 口瓶中加入75ml甲醇、9.8g丙二酸和10.9g乙酸锭，加热至50°C，滴加 lO.Og 苯甲醒，滴毕，加热回流反应。冷却至ο~5 °C，滴加55g氯化亚讽，加热回流17h，蒸出甲醇。向 残留物加入50ml二氯甲烧，用5N化OH溶液调节pH至6~7。分出有机层，水层用二氯甲烧萃 取。合并有机层，浓缩得无色油状物9.8g，册LC纯度98%，收率58%，iHNMR(400MHz，CDCl3)5 [ppm]7.294-7.167(m，5)，4.：M5(t，l)，3.604(s，3)，2.581(d，2)，1.744(s，2)。
【主权项】
1. 一种式（π)所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺，其特征在于式（I) 所示的苯甲醒与丙二酸、醋酸锭为原料，在溶剂中反应，再与醋化试剂反应一锅法合成式 (Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋：2. 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺， 其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、下醇或叔下醇。3. 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺， 其特征在于，所述醋化试剂选自氯化亚讽、硫酸或草酷氯。4. 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺， 其特征在于，所述反应溫度为50-100°C。5. 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺， 其特征在于，化合物I和丙二酸的摩尔比为1:0.75-1.5。6. 根据权利要求1所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺， 其特征在于，化合物I和醋酸锭的摩尔比为1:1.0-5.0。7. 根据权利要求3所述的一种式（Π )所示的3-氨基-3-苯基丙酸醋的一锅法合成工艺， 其特征在于，化合物I和醋化试剂的摩尔比为1:2.0-10.0。
【文档编号】C07C227/12GK106083624SQ201610615100
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月1日 公开号201610615100.4, CN 106083624 A, CN 106083624A, CN 201610615100, CN-A-106083624, CN106083624 A, CN106083624A, CN201610615100, CN201610615100.4
【发明人】刘国民, 丁建圣, 刘艳华
【申请人】杭州新博思生物医药有限公司