对羟基苯甘氨酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种对羟基苯甘氨酸的制备方法，其包括如下步骤：A合成对羟基苯海因，B. 羟基苯海因进行水解，本发明提供的制备方法，效率高，产量高，适合大规模批量生产。
【专利说明】
对哲基苯甘氨酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及新型广谱抗菌药的制备方法，尤其设及一种对径基苯甘氨酸的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 对径基本甘氨酸，是一种医药精细化学品，外观为白色结晶粉末，是合成β-内酷胺 类，半合成抗菌素的侧链，用于径氨节青霉素(俗称阿莫西林)头抱赃酬，头抱拉晚，头抱立 新，头抱曲松钢及径基EPCP，7ADCA等抗生素药物，运些药物用途广泛，既可注射又可口服， 是广谱抗菌。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了一种对径基苯甘氨酸的制备方法，其包括如下步骤：
[0004] .A合成对径基苯海因，（1)将苯酪、尿素按比例混合溶于盐酸水溶液中，在较低溫 度下滴加乙醒酸溶液8-10小时，先缩合形成2-脈基苯乙酸中间体，然后在较高溫度下进行 成环反应生成对径基苯海因；
[0005] .(2)将反应液冷却至35°C，真空过滤析出的白色对径基苯海因结晶，用40-50°C热 水洗涂结晶，甲醇浸洗，烘干，得到对径基苯海因产品；
[0006] .(3)将母液用浓氨水中和至PH4-6,冷却到10-15°C，真空过滤析出的沉淀，水洗， 得到含对径基苯甘氨酸、对径基苯海因和副产物的滤饼.
[0007] (4)将滤饼溶于15%氨氧化钢溶液中，置于反应瓶中加热水解，水解液冷却后用 20%盐酸中和到PH4-6,溶液进一步冷却到10-15°C，真空过滤析出的结晶，水洗，甲醇浸洗， 烘干，得到对径基苯甘氨酸副产品。
[000引 8.径基苯海因进行水解。
[0009] 优选的，反应投料时原料乙醒酸、苯酪、尿素摩尔比为1:1.0-1.1:1-1.5。
[0010] 优选的，缩合形成2-脈基苯乙酸中间体的优化条件为溫度50-60°C，反应时间8-10 小时。
[0011] 优选的，2-脈基苯乙酸进行成环反应的优化条件为80°C下保溫反应4-6小时，105 °C下保溫反应2-4小时。
[0012] 优选的，含对径基苯海因和副产物的滤饼水解溫度100-110°C，水解时间12-18小 时。
【附图说明】
[0013] 图1为实施例中对径基苯甘氨酸的制备方法的反应合成图。
[0014] 具体实施内容
[0015] 对径基苯甘氨酸的分子式为C油9N03,分子量为167.16。根据本发明的一个实施 例，对径基苯甘氨酸的分子结构式为
[0016]
[0017] 通常，对径基本甘氨酸，是一种医药精细化学品，外观为白色结晶粉末。
[0018] 对径基本甘氨酸是合成β-内酷胺类，半合成抗菌素的侧链。
[0019] 有机高分子中包含各种链节。链节是指高分子化合物中最小的可W重复的结构单 元。链节中有主链，主链是指有机物分子中最长的，包含支链最多的一条碳链。侧链是有分 支结构的开链控分子中较短的链，可看作是基。对径基本甘氨酸作为合成β-内酷胺类，半合 成抗菌素的侧链，可用于径氨节青霉素(俗称阿莫西林)头抱赃酬，头抱拉晚，头抱立新，头 抱曲松钢及径基EPCP，7ADCA等抗生素药物。运些药物用途广泛，既可注射又可口服，是广谱 抗菌。
[0020]
[0021] 本发明提供了对径基苯甘氨酸的制备方法的制备反应原理如下：
[0022]
[0023] 结合图1，一种对径基苯甘氨酸的制备方法，其包括如下步骤：
[0024] .A合成对径基苯海因，（1)将苯酪、尿素按比例混合溶于盐酸水溶液中，在较低溫 度下滴加乙醒酸溶液8-10小时，先缩合形成2-脈基苯乙酸中间体，然后在较高溫度下进行 成环反应生成对径基苯海因；
[0025] .(2)将反应液冷却至35°C，真空过滤析出的白色对径基苯海因结晶，用40-50°C热 水洗涂结晶，甲醇浸洗，烘干，得到对径基苯海因产品；
[0026] . (3)将母液用浓氨水中和至PH4-6，冷却至Ij 10-15°C，真空过滤析出的沉淀，水洗， 得到含对径基苯甘氨酸、对径基苯海因和副产物的滤饼；
[0027] (4)将滤饼溶于15 %氨氧化钢溶液中，置于反应瓶中加热水解，水解液冷却后用 20%盐酸中和到PH4-6,溶液进一步冷却到10-15°C，真空过滤析出的结晶，水洗，甲醇浸洗， 烘干，得到对径基苯甘氨酸副产品。
[002引 8.径基苯海因进行水解。
[0029] .反应投料时原料乙醒酸、苯酪、尿素摩尔比为1:1.0-1.1:1-1.5:0.2-0.5。
[0030] .缩合形成2-脈基苯乙酸中间体的优化条件为溫度50-60°C，反应时间8-10小时。
[0031] .2-脈基苯乙酸进行成环反应的优化条件为80°C下保溫反应4-6小时，105°C下保 溫反应2-4小时。
[0032] 含对径基苯海因和副产物的滤饼水解溫度100-110°C，水解时间12-18小时。
[0033] 步骤A中用乙醒酸、尿素与苯酪作用生成中间产物，所得到的中间产物为对-径基 苯海因。
[0034] 对-径基苯海因是一种白色粉末，微溶于水，烙点270-27rC，密度1.408。是生产对 径基苯甘氨酸的重要医药中间体。分子式为C出8N2化，分子量为192.17。分子结构式为
[0035]
[0036] 步骤B中所得到的中间产物对-?基苯海因经过水解，可W得到目标化合物对径基 本甘氨酸。
[0037] 所述制得的最后制成成品对径基本甘氨酸分子式为C讯9N03,分子量为167.16,其 结构式如下：
[00；3 引
【主权项】
1. 对羟基苯甘氨酸的制备方法，其包括如下步骤： A. 合成对羟基苯海因，（1)将苯酚、尿素按比例混合溶于盐酸水溶液中，在较低温度下 滴加乙醛酸溶液8-10小时，先缩合形成2-脲基苯乙酸中间体，然后在较高温度下进行成环 反应生成对羟基苯海因； (2) 将反应液冷却至35°C，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50°C热水洗 涤结晶，甲醇浸洗，烘干，得到对羟基苯海因产品； (3) 将母液用浓氨水中和至PH4-6,冷却到10-15Γ，真空过滤析出的沉淀，水洗，得到含 对羟基苯甘氨酸、对羟基苯海因和副产物的滤饼； (4) 将滤饼溶于15 %氢氧化钠溶液中，置于反应瓶中加热水解，水解液冷却后用20 %盐 酸中和到PH4-6,溶液进一步冷却到10-15Γ，真空过滤析出的结晶，水洗，甲醇浸洗，烘干， 得到对羟基苯甘氨酸副产品。 B. 羟基苯海因进行水解。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于反应投料时原料乙醛酸、苯酚、尿素摩尔比为1 :1·0-1·1:Η·5〇3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于缩合形成2-脲基苯乙酸中间体的优化条件为 温度50-60°C，反应时间8-10小时。4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于2-脲基苯乙酸进行成环反应的优化条件为80 °C下保温反应4-6小时，105°C下保温反应2-4小时。5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于含对羟基苯海因和副产物的滤饼水解温度 100-110 °C，水解时间12-18小时。
【文档编号】C07C229/36GK106083629SQ201610425491
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】燕立兵, 燕立波, 张明鹤, 杨生晋
【申请人】安徽赛诺制药有限公司