一种超声合成恩替诺特的新方法

文档序号:10713537阅读:677来源:国知局
一种超声合成恩替诺特的新方法
【专利摘要】本发明涉及一种超声合成恩替诺特的新方法,包括:(1)超声条件下制备4?[N?(吡啶?3?甲氧基碳酰)胺甲基]苯甲酸;(2)超声条件下将上述化合物与邻苯二胺在缩合剂,催化剂存在下缩合,得到恩替诺特粗品。(3)将上述恩替诺特粗品在乙醇当中回流打浆制得终产品恩替诺特。本发明方法生产周期短,工艺简单,收率高,得到的产品纯度高。
【专利说明】
-种超声合成恩替诺特的新方法
技术领域
[0001] 本发明属药物合成领域,具体设及一种超声合成恩替诺特的方法。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%,仅 次于子宫癌,已成为威胁妇女健康的主要病因,它的发病常与遗传有关,并且40~60岁绝 经期前后的妇女发病率较高,它是一种通常发生在乳房腺上皮组织,严重影响妇女身屯、健 康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一。
[0003] 恩替诺特是由美国Syndax制药研发的一种研究中的组蛋白去乙酷化酶(HDAC) 抑制剂,其结构式如式Π 所示,用于晚期乳腺癌(III期)和非小细胞肺癌的治疗(II期), 并于2013年9月被FDA授予突破性疗法认定,与芳香化酶抑制剂依美西坦(阿诺新、 exemestane)联用,用于经非酱体芳香酶抑制剂(NSAIs)治疗后病情恶化的绝经乳腺癌患 者,治疗局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。
[0004] 关于恩替诺特的合成方法国内报道较少,欧洲专利W0200907620所用合成方法如 下:步骤一:3-(2-?乙基)化晚和二幾基咪挫(CDI)在四氨巧喃中10 °C揽拌1 h。向反应液 中加入4-氨甲基苯甲酸、1,8-二氮杂二环十一碳-7-締(D脚)和Ξ乙胺的四氨巧喃混悬液, 在室溫下揽拌5 h,反应液旋蒸除去四氨巧喃后溶于水中,用盐酸酸化溶液析出固体,过 滤,滤饼分别用水和甲醇洗涂,得到纯化的化合物1;步骤二:化合物1和CDI在四氨巧喃 中于60 °C下揽拌3 h,待酷基咪挫基形成后,将澄清溶液冷却至室溫,向溶液中加入1,2-苯 二胺和Ξ氣乙酸,继续揽拌16 h;反应混合物旋蒸除去四氨巧喃,粗产物在己烧和水混合液 中揽拌1 h后滤过干燥,滤饼在二氯甲烧中研磨清洗两次,得到纯化的恩替诺特;该方法步 骤一中需要有机碱催化,容易造成残留,影响产品纯度,步骤二中化合物1和CDI的反应需加 热化方可进行完全,进一步与邻苯二胺的反应需16h,反应时间较长,易生成杂质。

【发明内容】

[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种恩替诺特的制备方法,该方法生产周期 短,工艺简单,收率高,得到的产品纯度高,适用于工业化生产。
[0006] 具体技术方案为: 一种超声合成恩替诺特的新方法,其包括如下步骤: 步骤一:向反应溶剂中加入N,N'-幾基二咪挫(CDI),将该溶液置于超声清洗器中,开启 超声波,向该溶液中加入化晚甲醇,反应完全后,向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸,继续反 应1-化,TLC监测反应结束,减压蒸除溶剂,剩余物加水,超声30min,大量固体析出,过滤,得 化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸,干燥;其中,所述化晚甲醇与CDI的摩尔 比为1: .5,化晚甲醇与4-氨甲基苯甲酸摩尔比为1: .5。
[0007] 步骤二:向反应溶剂中加入步骤一所得化合物4-[N-(化晚-3-甲氧基碳酷)胺甲 基]苯甲酸并置于超声清洗器中,开启超声波,依次加入缩合剂,催化剂,邻苯二胺,20°C~50 °C反应3~化,TLC监测反应结束,向反应液中加入水,继续超声析晶0.5~比,抽滤,干燥,得恩 替诺特粗品,其中,所述化合物I与邻苯二胺的摩尔比为1:1.5~4。
[0008] 步骤Ξ:将粗品用乙醇回流打浆,得终产品恩替诺特,其中所述恩替诺特粗品与乙 醇的质量体积比为1:5~8,单位g/ml。
[0009] 本发明的具体合成路线如下:
优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(1)所述CDI与化晚甲醇反应溫度 为 10°C~20°C。
[0010] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(1)所述CDI与化晚甲醇反应 时间为15~30min。
[0011] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(1)所述加入4-氨甲基苯甲 酸后的反应溫度为20°C~40°C。
[0012] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(1)所述反应溶剂为四氨巧 喃或乙腊。
[0013] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(2)所述反应溶剂为乙腊或 N,N-二甲基甲酯胺。
[0014] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(2)所述反应缩合剂为0-苯 并Ξ氮挫-四甲基脈六氣憐酸醋化BTU)。
[0015] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(2)所述反应催化剂为化晚, Ξ乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
[0016] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(3)所述恩替诺特粗品与乙 醇的质量体积比为1:5~8,单位g/ml。
[0017] 优选地,本发明所述超声法制备恩替诺特,其中,步骤(1)、(2)所用超声输出功率 为180~240W。
[0018] 本发明对所得产物恩替诺特通过核磁共振氨谱,高效液相色谱,烙点方法进行表 征,所得数据如下。
[0019] 核磁共振氨谱:(500MHz, DMS0-d6):S4.25(d,2H), 54.82 (s,2H),化.06 (s, 2H), S6.58(t,lH), S6.71(d,lH), S6.93(t,lH), 57.14(d,lH), 57.41(m,3H), 57.73 (d,lH), 57.88(d,2H),S8.47(d,lH), 58.56(s,1H), 59.54(s,1H)。
[0020] 高效液相色谱:99.8%~99.950/0。
[0021] 烙点:158~160°C。
[0022] 综合分析上述核磁共振氨谱,高效液相色谱,烙点测定,表明本发明合成的最终产 品为恩替诺特,并且纯度较高。
[0023] 其中,本发明方法反应总收率为45~55%。
[0024] 本发明提供方法的有益效果在于: 本发明W化晚甲醇,4-氨甲基苯甲酸,邻苯二胺为起始原料,采用超声法,经过碳链延 长反应,缩合反应,精制得到终产品恩替诺特。并对其进行了结构表征。本发明生产周期短, 改善了 W往专利中反应时间长的缺点;且减少了催化剂的使用,使得工艺更加溫和,纯度得 到提高;本发明的收率较高(为45%~55%),产品纯度高(为99. ~99.95%),本发明所述收 率为摩尔收率,纯度为HPLC纯度。
【具体实施方式】
[0025] W下结合具体实施例对本发明作进一步阐述,W下实施例仅作为本发明的解释说 明,不作为对本发明保护范围的限制。
[00%] 实施例1 按W下操作制备恩替诺特: (1) 4-阳-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制备 向48ml四氨巧喃中加入N,N'-幾基二咪挫化01)(4.86邑,3〇111111〇1),将该溶液置于超声清 洗器中,开启超声波,控制溫度10~20°C,向该溶液中加入化晚甲醇(3.27g,30mmo 1),反应 30min,TLC监测反应完全,向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸(4.53g,30mmol),控制溫度20~ 40°C,继续反应化,TLC监测反应结束,减压蒸除溶剂,剩余物加水100ml,超声30min,大量固 体析出,过滤,干燥,得4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.74g,收率78.5%)。
[0027] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替诺特粗品) 的制备 向66mlN,N-二甲基甲酯胺中加入步骤一所得4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲 酸(6.57g,23mmol)并置于超声清洗器中,开启超声波,依次加入0-苯并Ξ氮挫-四甲基脈六 氣憐酸醋(11.38g,30mmol),N,N-二异丙基乙胺(6.20g,50mmol),邻苯二胺(3.72邑, 34mmol),20°C~5(rC反应化,TLC监测反应结束,向反应液中加入水120ml,继续超声析晶比, 抽滤,干燥,得恩替诺特粗品(7.86g,91.0%)。
[0028] (3)恩替诺特的制备 将粗品7.56g用乙醇38ml回流打浆Ih,过滤,干燥,得终产品恩替诺特(5.47g,收率 72.3%)。
[0029] 实施例2 按W下操作制备恩替诺特: (1) 4-阳-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制备 向65ml四氨巧喃中加入N,N'-幾基二咪挫化01)(6.32邑,39111111〇1),将该溶液置于超声清 洗器中,开启超声波,控制溫度10~20°C,向该溶液中加入化晚甲醇(3.27g,30mmo 1),反应 15min,TLC监测反应完全,向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸(6.05g,40mmol),控制溫度20~ 40°C,继续反应化,TLC监测反应结束,减压蒸除溶剂,剩余物加水130ml,超声30min,大量固 体析出,过滤,干燥,得4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.79g,收率79.1%)。
[0030] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替诺特粗品) 的制备 向64mlN,N-二甲基甲酯胺中加入步骤一所得化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲 基]苯甲酸(6.42g,22mmol)并置于超声清洗器中,开启超声波,依次加入0-苯并Ξ氮挫-四 甲基脈六氣憐酸醋(12.51邑,33111111〇1),^乙胺(4.45邑,44111111〇1),邻苯二胺(7.28邑,67111111〇1), 20°C~50°C反应化,TLC监测反应结束,向反应液中加入水120ml,继续超声析晶化,抽滤,干 燥,,得恩替诺特粗品(7.93g,94.0%)。
[0031] (3)恩替诺特的制备 将粗品7.8?用乙醇47ml回流打浆化,降溫,过滤,干燥,得终产品恩替诺特巧.51g,收 率70.5〇/〇 )。
[0032] 实施例3 按W下操作制备恩替诺特: (1) 4-阳-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制备 向73ml四氨巧喃中加入N,N' -幾基二咪挫(CDI) (7.30g,45mmol),将该溶液置于超声清 洗器中,开启超声波,控制溫度10~20°C,向该溶液中加入化晚甲醇(3.27g,30mmo 1),反应 15min,TLC监测反应完全,向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸(6.80g,45mmol),控制溫度20~ 40°C,继续反应化,TLC监测反应结束,减压蒸除溶剂,剩余物加水140ml,超声30min,大量固 体析出,过滤,干燥,得4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.76g,收率78.7%)。 [003;3] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替诺特粗品) 的制备 向65mlN,N-二甲基甲酯胺中加入步骤一所得化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲 基]苯甲酸(6.54g,23mmol)并置于超声清洗器中,开启超声波,依次加入0-苯并立氮挫-四 甲基脈六氣憐酸醋(13.0旨,34111111〇1),化晚(2.73旨,34.5111〇1),邻苯二胺(9.88旨,91111111〇1),20 °C~50°C反应化,TLC监测反应结束,向反应液中加入水120ml,继续超声析晶化,抽滤,干燥, 得恩替诺特粗品(8.17g,95.1%)。
[0034] (3)恩替诺特的制备 将粗品8.0?用乙醇64ml回流打浆化,降溫,过滤,干燥,得终产品恩替诺特巧.33g,收 率66.3〇/〇 )。
[0035] 实施例4 (1) 4-阳-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(化合物I)的制备 向65ml乙腊中加入N,N'-幾基二咪挫化01)(6.32邑,39111111〇1),将该溶液置于超声清洗器 中,开启超声波,控制溫度10~20°C,向该溶液中加入化晚甲醇(3.27g,30mmol),反应15min, TLC监测反应完全,向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸(6.02g,40mmol),控制溫度20~40°C, 继续反应化,TLC监测反应结束,减压蒸除溶剂,剩余物加水130ml,超声30min,大量固体析 出,过滤,干燥,得4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸(6.73g,收率78.4%)。
[0036] (2)N-(2-氨基苯)-4-[N-(邮晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酯胺(恩替诺特粗品) 的制备 向100ml乙腊中加入步骤一所得化合物4-[N-"比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸 (6.45g,23mmol)并置于超声清洗器中,开启超声波,依次加入0-苯并Ξ氮挫-四甲基脈六氣 憐酸醋(13.1g,34mmol),N,N-二异丙基乙胺(7.13g,55mmol),邻苯二胺(9.84g,91mmol),20 °C~50°C反应化,TLC监测反应结束,向反应液中加入水120ml,继续超声析晶化,抽滤,干燥, 得恩替诺特粗品(7.68g,90.6%)。
[0037] (3)恩替诺特的制备 将粗品7.33g用乙醇37ml回流打浆Ih,过滤,干燥,得终产品恩替诺特(5.43g,收率 74.1%)〇
【主权项】
1. 一种超声合成恩替诺特的新方法,其特征在于包括如下步骤: 步骤一:向反应溶剂中加入N,N'-幾基二咪挫,将该溶液置于超声清洗器中,开启超声 波,向该溶液中加入化晚甲醇,反应完全后,向反应液中加入4-氨甲基苯甲酸,继续反应1 - 化,TLC监测反应结束,减压蒸除溶剂,剩余物加水,超声30min,大量固体析出,过滤,得到如 式I所示的化合物4-[N-川比晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸,干燥;其中,所述化晚甲醇与 N,N'-幾基二咪挫的摩尔比为1:1~1.5,化晚甲醇与4-氨甲基苯甲酸摩尔比为1:1~1.5,步骤二:向反应溶剂中加入4-[N-(化晚-3-甲氧基碳酷)胺甲基]苯甲酸并置于超声清 洗器中,开启超声波,依次加入缩合剂,催化剂,邻苯二胺,20°C~50°C反应3~化,TLC监测反 应结束,向反应液中加入水,继续超声析晶0.5~化,抽滤,干燥,得恩替诺特粗品;其中,式I 所示化合物与邻苯二胺的摩尔比为1:1.5~4; 步骤Ξ:将粗品用乙醇回流打浆,得如式Π 所示的终产品恩替诺特,其中所述粗品与乙 醇的质量体积比为1:5~8,单位g/m 1,2. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤一所述N,N'-幾基二 咪挫与化晚甲醇反应溫度为1(TC~20°C。3. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤一所述N,N'-幾基二 咪挫与化晚甲醇反应时间为15~30min。4. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤一所述加入4-氨甲基 苯甲酸后的反应溫度为20°C~40°C。5. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤一所述反应溶剂为四 氨巧喃或乙腊。6. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤二所述反应溶剂为乙 腊或N,N-二甲基甲酯胺。7. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤二所述缩合剂为0-苯 并Ξ氮挫-四甲基脈六氣憐酸醋。8. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤二所述催化剂为化 晚,Ξ乙胺或N,N-二异丙基乙胺。9. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤Ξ所述恩替诺特粗品 与乙醇的质量体积比为1:5~8,单位g/ml。10. 根据权利要求1所述的恩替诺特的制备方法,其特征在于:步骤一、二所用超声输出 功率为180~240W。
【文档编号】C07D213/30GK106083701SQ201610450627
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】武倩倩, 胡永亮, 范丽佳
【申请人】石家庄海瑞药物科技有限公司
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