一种瑞戈非尼的合成方法
【专利摘要】本发明涉及以4?氯?3?(三氟甲基)苯胺为起始原料，先与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应，得到中间体，与4?氨基?3?氟苯酚发生酰胺化反应，得到中间体，与起始物料4?氯?N?甲基?2?吡啶羧酰胺发生烷基化反应，丙酮水重结晶，得到目标产物瑞戈非尼，此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【专利说明】
-种瑞戈非尼的合成方法
技术领域：
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体设及一种瑞戈非尼的合成方法。
【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼（regorafeniba)化学名为4-[4-({[4-氯-3-(Ξ氣甲基）苯基]氨基甲 酷}氨基)-3-氣苯氧基]-Ν-甲基化晚-2-甲酯胺，是德国拜耳医药保健公司研发的新型多激 酶抑制剂类抗癌药，可抑制促进癌细胞和肿瘤血管生长的KIT(CD117)、PDGFR(血小板衍生 生长因子受体KVEGFR(血管内皮生长因子受体)等激酶。该药是第一个用于治疗转移性结 肠直肠癌的口服小分子多激酶抑制剂。
[0003] W02005/009961A等文献介绍了一种瑞戈非尼的合成方法，其合成路线如下：
[0004]
[0005] 此路线的不足在于采用了具有一定毒性并且极不稳定的异氯酸(4-氯-3-(Ξ氣甲 基)苯基)醋作为起始原料，再者，进行烷基化反应时，没有对氨基进行保护，会产生一定的 杂质。
[0006] 技术方案
[0007] 本发明针对上述文献不足之处，对其合成路线进行了重新设计，W4-氯-3-(Ξ氣 甲基)苯胺(2)为起始原料，（2)先与氯甲酸苯醋发生酷胺化反应，得到中间体(3)，（3)与4- 氨基-3-氣苯酪(4)发生酷胺化反应，得到中间体(5)，（5)与起始物料4-氯-Ν-甲基-2-化晚 簇酷胺(6)发生烷基化反应，丙酬水重结晶，得到目标产物瑞戈非尼（1)，此制备方法简便易 行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
[000引
[0009] 实验例1、第Ξ步反应的碱种类的加入方式的选择
[0010] 第Ξ步反应的碱种类的选择，分别为叔下醇钟、碳酸飽、钢氨、甲醇钢，进行比较， 结果如表1所示。
[0011] 向二甲基亚讽（1500ml)中依次加入1-(4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基)-3-(3-氣-4-径 基苯基)脈(5)(150.0g)、4-氯-N-甲基-2-化晚簇酷胺(6)(110.Og)及一定量的碱，升溫至40 ~45°C，保溫揽拌15h，反应结束后，向反应液中加入1500ml水，揽拌比，过滤，滤饼用丙酬水 重结晶，得到瑞戈非尼。
[0012] 表1第Ξ步反应的碱种类的选择
[0013]
[0014] ~由表1可W看出，叔下醇钟作碱时，反应转化率i高，但产物纯度$^差，产物需要柱I 层析纯化，收率也是较低;碳酸飽作碱时，反应转化率较高，产物收率较高;钢氨作碱时，反 应转化率较低，产物纯度较差，需要柱层析纯化，收率也是较低；甲醇钢作碱时，反应转化率 最低，收率也是最低。
[0015] 实验例2、第Ξ步碳酸飽使用量的考察
[0016] 向二甲基亚讽（1500ml)中依次加入1-(4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基)-3-(3-氣-4-径 基苯基)脈(5) (150.0 g)、4-氯-N-甲基-2-化晚簇酷胺(6) (110.0 g)及一定量的碳酸飽，升溫 至40~45°C，保溫揽拌15h，反应结束后，向反应液中加入1500ml水，揽拌化，过滤，滤饼用丙 酬水重结晶，得到174.5g标题化合物。（收率为81.0 % )。
[0017] 表2碳酸飽作碱的反应条件比较
[001 引
[0019]由表2可W看出，分别采用1.5eq碳酸飽、2. Oeq碳酸飽、2.5eq碳酸飽、3. Oeq碳酸飽 作碱时，转化率依次递增，但是W2.5eq碳酸飽作碱时收率最高。
[0020] 本发明制备得到瑞戈非尼（1)纯度高、杂质少，稳定性强，是制剂的优良原料，将本 发明的结晶的剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。
[0021] 本发明的优选制剂是:片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服 制剂;栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、己布剂、洗剂等外用制剂或注 射剂。
[0022] 优选的辅料是:赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表 面活性剂、助溶剂、混悬化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等。
[0023] 优选的赋形剂是:乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、 糊精、结晶纤维素、轻质娃酸酢、娃酸侣、娃酸巧、娃酸侣酸儀、憐酸氨巧等。
[0024] 优选的粘合剂是:聚乙締醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓄胶、明胶、虫 胶、径丙甲基纤维素、径丙基纤维素、簇甲基纤维素钢、聚乙締基化咯烧酬、聚乙二醇等。
[0025] 优选的润滑剂是:硬脂酸儀、硬脂酸巧、富马酸十八醋钢、滑石、聚乙二醇、胶态二 氧化娃等。
[0026] 优选的崩解剂是:结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸巧、碳酸氨钢、巧樣酸巧、糊精、果 胶、低取代径丙基纤维素、簇甲基纤维素、簇甲基纤维素巧、交联簇甲基纤维素钢、簇甲基淀 粉、簇甲基淀粉钢等。
[0027] 优选的着色剂是：Ξ氧化二铁、黄色Ξ氧化二铁、姻脂红、焦糖、β-胡萝h素、氧化 铁、滑石、憐酸核黄素钢等。
[0028] 优选的矫味剂是:可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
[0029] 优选的乳化剂或表面活性剂是:十八烷基Ξ乙醇胺、十二烷基硫酸钢、十二烷基氨 基丙酸、卵憐脂、甘油单硬脂酸醋、薦糖脂肪酸醋、甘油脂肪酸醋等。
[0030] 优选的助溶剂是:聚乙二醇、丙二醇、安息香酸节醋、乙醇、胆固醇、Ξ乙醇胺、碳酸 钢、巧樣酸钢、吐溫80、烟酷胺等。
[0031] 优选的混悬剂是:聚乙締醇、聚乙締基化咯烧酬、甲基纤维素、径甲基纤维素、径乙 基纤维素、径丙基纤维素等亲水性高分子。
[0032] 优选的等渗剂是:葡萄糖、氯化钢、甘露醇、山梨糖醇等。
[0033] 优选的缓冲剂是:憐酸盐、醋酸盐、碳酸盐、巧樣酸盐等缓冲液。
[0034] 优选的防腐剂是:对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、氯下醇、节醇、苯乙醇、 脱氨乙酸、山梨酸等。
[0035] 优选的抗氧化剂是:亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酪等。
[0036] 实施例1:Ν-(4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基)氨基甲酸苯醋(3)的合成
[0037] 向Ν，Ν-二甲基甲酯胺（1000ml)中加入4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯胺(2)(100g)、体系控 溫小于10°C，依次加入化晚(81.Og)和滴加氯甲酸苯醋（121.Og)，升至室溫，保溫揽拌化，反 应结束后，向反应液中加入1500ml水、2000ml二氯甲烧，分离有机相，有机相依次用200ml3N 盐酸水溶液、200ml饱和氯化钢溶液、200ml水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压蒸出溶剂，正已烧 打浆，得到151.3g标题化合物。川欠率为93.7 % )。
[003引 iH-NMR(500MHz，CDCl3):7.81(lH，s)，7.60~7.61(lH，d，J = 5.0Hz)，7.24~7.28 (2H，m)，7.20~7.21(lH，d，J = 5.0Hz)，7.01~7.06(3H，m)。
[0039] 实施例2:1-(4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基)-3-(3-氣-4-径基苯基)脈(5)的合成
[0040] 向N，N-二甲基甲酯胺（1500ml)中加入N-(4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基)氨基甲酸苯醋 (3)(150.0g)，体系控溫小于15°C，加入4-氨基-3-氣苯酪(4)(m.0g)，升至室溫，保溫揽拌 4h。反应结束后，向反应液中加入1500ml水、2000ml二氯甲烧，分离有机相，有机相依次用 300ml 3N盐酸水溶液、300ml饱和氯化钢溶液、300ml水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压蒸出溶 剂，异丙醇重结晶，得到152.1 g标题化合物。（收率为91.8 % )。
[0041 ] LC-MS316.5(M+1)。
[0042] 1h-醒 R(500MHz，DMS0):9.32(2H，s)，7.81(lH，s)，7.59~7.60(lH，d，J = 5.0Hz)， 7.49 ~7.50( lH，d，J = 5.0Hz) ,7.21~7.22( lH，d，J = 5.0Hz) ,6.51 ~6.52( lH，d，J = 5.0Hz)，6.41(lH，s)，4.87(lH，s)。
[0043] 实施例3:瑞戈非尼（1)的合成
[0044] 向二甲基亚讽（1500ml)中依次加入1-(4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯基)-3-(3-氣-4-? 基苯基)脈(5)(150.0g)、4-氯-N-甲基-2-化晚簇酷胺(6)(110.0g)及碳酸飽(350.1g)，升溫 至40~45°C，保溫揽拌15h，反应结束后，向反应液中加入1500ml水，揽拌化，过滤，滤饼用丙 酬水重结晶，得到174.5g标题化合物。（收率为81.0 % )。
[0045] LC-MS 483.7(M+1-H20)。
[0046] 1h-醒 R(500MHz，DMS0):10.46(lH，s)，9.35(2H，s)，8.65~8.66(lH，d，J = 5.0Hz)， 8.13(lH，s)，7.83(lH，s)，7.59~7.60(lH，d，J = 5.0Hz)，7.46~7.49(2H，m)，7.20~7.21 (lH，d，J = 5.0Hz)，6.42~6.46(2H，m)，2.81(3H，s)。
[0047] 实施例4:瑞戈非尼样品纯度的HPLC的条件是：
[004引高效液相色谱仪
[0049] 色谱柱:普通C8柱 [00加 ]柱溫:35°C [00引]流速：1.0ml/min [0化2] 进样量：1化1
[0053]流动相：W〇.15mol/LS氣乙酸水溶液为流动相A，乙腊为流动相B，按下表进行洗 脱。
[0054] 检测波长：235nm
[0化5]
[0056]本发明实施例3产品、标准品用流动相溶解，取供试品溶液，取20μ1注入液相色谱 仪，记录色谱图，瑞戈非尼峰保留时间为19.7分钟，理论板数按瑞戈非尼峰计算不低于 3000，含化合物瑞戈非尼应为标示量的99.7%~101.0%。
[0化7]
[0化引实施例6
[0059] 瑞戈非尼片由W下组份配制而成，按1000片用量： 瑞戈非尼 10.0 g 聚维丽 30.0 g 微晶纤维素 52. 0 g
[0060] 簇甲基淀粉钢 5.0g 硬脂酸镇 0. 5g 二氧化娃 0· 5g
[0061 ] 欧臣代（包衣） 3.0g
[0062] 其制备方法包括如下步骤：
[0063] 1)将瑞戈非尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，
[0064] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，
[0065] 3)湿法制粒，
[0066] 4)干燥，整粒，
[0067] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂
[0068] 6)将欧己代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。
[0069] 试验结果
[0070] 药物含量:合格
[0071] 崩解时限:符合规定
[0072] 实施例7
[0073] 瑞戈非尼片由W下组份配制而成，按1000片用量： 瑞戈非尼 10.0 g 聚维爾 30.0 g 微晶纤维素 50. 0 g
[0074] 駿甲基淀粉销 7.0g 硬脂酸镑 0. 5g 二氧化珪 0. 5g 欧己代（包衣） 3.0g
[0075] 其制备方法包括如下步骤：
[0076] 1)将瑞戈非尼和药用辅料分别粉碎过筛，备用，
[0077] 2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，
[007引 3)湿法制粒，
[0079] 4)干燥，整粒，
[0080] 5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂
[0081] 6)将欧己代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。
[0082] 试验结果
[0083] 药物含量:合格
[0084] 崩解时限:符合规定
[0085] W上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例， 不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等， 均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
【主权项】
1. 一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：W4-氯-3-(Ξ氣甲基)苯胺(2)为起始原料， (2)先与氯甲酸苯醋发生酷胺化反应，得到中间体(3)，（3)与4-氨基-3-氣苯酪(4)发生酷胺 化反应，得到中间体(5)，（5)与起始物料4-氯-N-甲基-2-化晚簇酷胺(6)发生烷基化反应， 丙酬水重结晶，得到目标产物瑞戈非尼（1);
【文档编号】C07D213/81GK106083711SQ201610370098
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司