一种喹(喔)啉?2?甲醛类化合物的化学合成方法

文档序号:10713548阅读:539来源:国知局
一种喹(喔)啉?2?甲醛类化合物的化学合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种喹(喔)啉?2?甲醛类化合物的制备方法:将式(Ⅱ)所示的2?甲基喹(喔)啉溶于有机溶剂中,加入铁盐,在微波辅助下,于100~180℃条件下反应完全,反应液后处理,得式(Ⅰ)所示的喹(喔)啉?2?甲醛类化合物,所述铁盐与2?甲基喹(喔)啉类化合物的投料物质的量比为0.5~3.5:1。式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的R同时为氢,或氢被C1?C8的烷基、C1?C8的烷氧基、硝基或卤素单取代或多取代,取代基个数为n,式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的X同时为碳或氮。本发明反应时间短,反应温度低,反应适用范围广,反应选择性好,所用催化剂廉价无毒,操作简便,符合绿色化学的要求。
【专利说明】
-种喧(喔)嘟-2-甲酵类化合物的化学合成方法
技术领域
[0001]本发明设及一种哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的化学合成方法,具体地说,设及式 (1) 所示的哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的制备方法,属于有机合成领域。
[0002]

【背景技术】
[0003] 哇(喔)嘟-2-甲醒及其衍生物,作为一类重要的哇(喔)嘟类化合物,在药物、材料 等多个领域内都有广泛应用。第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、哮喘药孟 鲁司特钢、多种具有抗肿瘤、抗追疾、抗结核、抗癒痛等活性的化合物均可W哇(喔)嘟-2-甲 醒作为中间体合成。此外,哇(喔)嘟醒衍生物及其配合物具有独特的共辆结构,可用于制备 优良的发光材料及巧光探针。
[0004] 因哇(喔)嘟环上氮原子的吸电子效应,降低了哇(喔)嘟环的亲电反应活性,且该 氮原子易质子化不易溶于有机溶剂,导致在哇(喔)嘟环上更难发生亲电取代反应。哇(喔) 嘟-2-甲醒的合成难度较大,主要通过直接氧化法、间接氧化法、自由基反应等方法制备。
[0005] 很多文献报道了哇嘟-2-甲醒类衍生物的合成方法,如1972年Muth等人W2-甲基 哇嘟为起始原料,先与乙酸酢发生缩合反应,然后水解、氧化缩合制得哇嘟-2-甲醒 (J.化X.化em.,1972,9: 1299-1304),该反应使用了双氧水作为氧化剂,绿色环保,产物易 于分离,但步骤繁琐,总收率不高。1986年Giordanoh等人报道了 W哇嘟和Ξ聚甲醒为原料, 在叔下醇过氧化氨(TBHP)与化的作用下,发生自由基缩合反应得到Ξ聚甲醒衍生物,继续 在酸性条件下水解得到哇嘟-2-甲醒(J.Org.Chem.,1986,51 (4): 536-537),该氧化方法选 择性差,在哇嘟的2位及4位均会发生反应。1996年Achremowicz等人通过二氧化砸氧化2-甲 基哇嘟一步制得哇嘟-2-甲醒(Synthetic Commun. ,1996,26(9) :1681-1684),该方法选择 性不好,当哇嘟环的2~7位任意位置有甲基时,均可不同程度地被氧化为相应的醒。此外, 二氧化砸为剧毒物质,环境污染严重,应用受到限制。还有很多其他的方法,但大部分方法 的反应条件都比较苛刻,使用试剂价格昂贵。因此,有必要开发一条反应时间短、选择性好、 环境友好的新颖合成路线。本发明提出了一种高效合成哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的新方 法,具有选择性高、催化剂易得价廉、操作简便等优点。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的在于提供一种简便高效制备哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的新方法。
[0007] 本发明合成路线如下:
[000引
[0009] 为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
[0010] -种哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的化学合成方法,所述化学合成方法按如下步骤 进行:
[ocm]将式(Π )所示的2-甲基哇(喔)嘟溶于有机溶剂中,加入铁盐,在微波辅助下,于 100~180°C条件下反应完全,TLC跟踪检测,反应完毕后反应液后处理,得式(I)所示的哇 (喔)嘟-2-甲醒类化合物,所述铁盐与2-甲基哇(喔)嘟类化合物的投料物质的量比为0.5~ 3.5:1;式(I)、式(Π )中的R同时为氨,或氨被C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、硝基或面素单 取代或多取代,取代基个数为n,n为1或2,式(I)、式(Π )中的X同时为碳或氮。
[0012]
[OOU]式(I)、式(Π )中的X同时优选为碳。
[0014]所述式(I)、式(Π )中的R优选为氨,或氨被甲基、甲氧基、硝基或面素单取代。
[001引本发明所述的铁盐为。6504^6(:12^6(:13^6(:13*6出0少6(騰3)3或。6(騰3)3· 9出0,优选为Ξ价铁盐如FeCl3、FeCl3 · 6出0和Fe(N03)3 · 9出0等,特别优选Ξ价铁盐为 FeClso
[0016] 进一步,本发明所述的铁盐与2-甲基哇(喔)嘟类化合物的投料物质的量比优选为 1·0~2.5:1〇
[0017] 再进一步,本发明所述的有机溶剂为二甲基亚讽、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲 酷胺、N,N-二甲基乙酷胺或丙酬,优选为二甲基亚讽。
[0018] 更进一步,本发明所述的有机溶剂的体积用量W所述的式(Π )所示的2-甲基哇 (喔)嘟的物质的量计为5~30mL/mmo 1,优选为10~15mL/mmo 1。
[0019] 本发明所述的微波功率为150W。
[0020] 本发明所述的反应,反应时间为:3~40min。
[0021 ] 本发明所述的反应推荐在130~150°C条件下反应5~20min。
[0022]本发明所述的哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的化学合成方法,特别推荐所述的哇 (喔)嘟-2-甲醒类化合物为下列之一:
[0023]
[0024] 具体的,本发明所述的反应液后处理方法为:反应完毕后,将反应液过滤,收集滤 液倒入饱和化肥化水溶液中,混匀静置分层,所得水层用乙酸乙醋多次萃取,合并有机层, 取乙酸乙醋层,用无水化2S〇4干燥,浓缩后得浓缩物经正己烧重结晶,得式(I)所示的哇(喔) 嘟-2-甲醒类化合物。通常所述乙酸乙醋的用量与水相的体积比为1:2,所述的无水化2S化 的质量与乙酸乙醋的体积比为l:l〇(g/mU,重结晶时,所述正己烧的加入量要使浓缩物在 回流溫度下充分溶解,如在正已烧回流状态下浓缩物还没完全溶解,可在加热过程中继续 加入正已烧直至所述的浓缩物全部溶解。
[0025] 本发明所得化合物的结构经iH NMR、i3C NMR等表征并得W确认。
[0026] 本发明技术效果体现在反应时间大大缩短,反应溫度降低,反应适用范围广,尤其 是反应选择性非常好,比如起始原料是2,3-二甲基哇嘟时,只有2-位甲基被氧化,专一性地 生成产物3-甲基哇嘟-2-甲醒,无3-位氧化产物生成。所用催化剂廉价无毒、操作简便,选择 性好,反应迅速,避免使用二氧化砸有毒物质,符合绿色化学的要求。
【具体实施方式】
[0027] 下面W具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明,但本发明的保护范围 不限于此。
[002引实施例1
[0029]
[0030] 在801111^微波管中加入2-甲基哇嘟(0.572邑,4111111〇1)、尸6(^)3)3.9出0(1.616邑, 4mmol)和DMS0(40mL),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至150°C反应20min。反 应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 30mL)萃取,合 并有机层,经无水化2S〇4干燥后,减压浓缩,经正己烧(30血)重结晶,得白色目标产物0.49g, 收率78 %。
[0031] 烙点:68-69。C((文献70-72。C).lHNMR(400MHz,CDCl3)δ = 10.21(s,lH),8.29(d,J = 8.4Hz,lH),8.23(d J = 8.4Hz,lH),8.01(d J = 8.4Hz,lH),7.88(d J = 8.0Hz,lH),7.83 ~7.79(m,lH),7.69~7.66(m,lH);UCNMR(100MHz,CDCl3)Sl92.6,151.9,147.2,136.8, 130.0,129.9,129.5,128.7,127.4,116.9.
[0032] 实施例2
[0033]
[0034] 在 80mL 微波管中加入 2-甲基-6-甲氧基哇嘟(0.346g,2mmol)、Fe(N〇3)3(0.726g, 3mmol)和丙酬(40血),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至160°C反应lOmin。反 应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3 X lOmL)萃取,合并 有机层,经无水NasSCk干燥后,减压浓缩,经正己烧(8血)重结晶,得黄色目标产物0.12g,收 率 60 %。
[0035] 烙点:101-102°C (文献 105。〇,yield:60% .1h NMR(400MHz,CDCl3)S = 10.16(S, lH),8.15(d J = 8.4Hz,lH),8.11(d J = 9.2Hz,lH),7.98(d J = 8.4Hz,lH),7.45(dd J = 9.2Hz,2.8Hz,IH),7.11 (d,J = 2.細z,IH),3.97(s,3H); 1化醒R( lOOMHz,CDCI3)δ192.4, 159.2,149.9,143.3,135.2,131.4,131.2,123.2,117.5,104.8,55.9.
[0036] 实施例3
[0037]
[003引在801111^微波管中加入2-甲基-7-甲氧基哇嘟(0.173邑,111111101)、尸6(騰3)3.9出0 (1.41g,3.5mmol)和DMAc(30血),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至140°C反 应40min。反应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化HC化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 15血偉取,合并有机层,经无水Na2S04干燥后,减压浓缩,经正己烧(8mL)重结晶,得黄色目 标产物0.12g,收率64 %。
[0039] 烙点:103-105°C.1h 匪 R(400MHz,CDCl3)S = 10.15(s,lH),8.15~8.08(m,2H), 7.98~7.94(m,lH),7.45~7.42(m,lH),7.10(s,lH),3.96(s,3H);UCNMR(100MHz,CDCl3)5 193.2,159.7,150.4,143.8,135.4,131.7,131.4,123.4,117.7,104.9,55.7.
[0040] 实施例4
[0041]
[0042] 在801111^微波管中加入2,3-二甲基哇嘟(0.314邑,2111111〇1)、尸6(:13.6出0(1.02邑, 5mmol)和DMS(K50mL),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至180°C反应35min。反 应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3X15mL)萃取,合并 有机层,经无水化2S化干撫后,减压浓缩,经正己柄1( 15 mL)重结晶,得黄色目柄;广物0.18g, 收率54 %。
[0043] 烙点:111-112°C (文献 115-116°C).54% .1h NMR(400MHz,CDCl3)Sl0.30(s,lH), 8.17(d J = 8.4Hz,lH),7.99(s,lH),7.78(d J = 8.4Hz,lH),7.75~7.71(m,lH),7.65~ 7.61(m,lH),2.78(s,3H);Uc 醒R(100MHz,CDCl3)Sl95.0,150.6,146.2,138.0,130.8, 129.7.129.2.129.0. 126.6.19.2.
[0044] 实施例5
[0045]
[0046] 在80血微波管中加入2,6-二甲基哇嘟(0.417g,3mmol)、Fe(N03)3·9此0α.818g, 4.5mmol)和DMS0(45血),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至170°C反应30min。 反应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和NaHO)3水溶液中,乙酸乙醋(3 X 25mL)萃取,合 并有机层,经无水化2S〇4干燥后,减压浓缩,经正己烧(25mL)重结晶,得黄色目标产物 〇.318g,收率 63%。
[0047] 烙点 105-106°C(文献 105-106°C).1h NMR(400MHz,CDCl3)Sl0.18(s,lH),8.18(d,J = 8.4Hz,lH),8.11(d,J = 8.細z,lH),7.97(d,J = 8.4Hz,lH),7.64~7.63(m,2H),2.58(s, 3H);UC 匪R(100MHz,CDCl3)Sl92.6,151.2,145.9,139.1,136.0,132.3,129.7,129.5, 126.2,117.1,22.3.
[004引实施例6
[0049]
[00 加 ]在 80mL 微波管中加入 2,8-二甲基哇嘟(0.314邑,2111111〇1)、尸6(:13(0.650邑,4111111〇1)和 DMF(40血),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至150°C反应25min。反应结束后 冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 15mL)萃取,合并有机层, 经无水化2S化干燥后,减压浓缩,经正己烧(15mL)重结晶,得黄色目标产物0.323g,收率 48%。
[0051]烙点 78-7%~(文献 8rC).iHNMR(400MHz,CDCl3)Sl0.21(s,lH),8.23(d,J = 8.4Hz, lH),7.98(d,J = 8.4Hz,lH),7.70(d,J = 8.Wz,lH),7.64~7.62(m,lH),7.56~7.52(m, IH),2.88(s,3H);Uc 匪R(l〇〇MHz,CDCl3):193.9,151.4,146.8,138.7,137.2,130.2, 130.0. 128.8.125.6.116.8.17.9.
[0化2] 实施例7
[0化3]
[0化4]在80mL微波管中加入2-甲基-8-氯哇嘟(0.888g,5mmol)、Fe (N03)3(2.02g,5mmol) 和DMS0(50mL),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至130°C反应15min。反应结束 后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化HC化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 40mL)萃取,合并有机 层,经无水化2S化干燥后,减压浓缩,经正己烧(35血)重结晶,得黄色目标产物0.498g,收率 52%。
[0055]烙点:143-145。(:(文献129-131。(:).4醒1?(4001化,〔0(:13):10.28(3,1扣,8.33((1, J = 8.4Hz,lH),8.08(d J = 8.4Hz,lH),7.92(d J = 8.0Hz,lH),7.82(d J = 8.0Hz,lH),7.59 (t,J = 8.0,Hz,lH);Uc 醒R(l〇〇MHz,CDCl3):192.3,152.2,143.7,137.4,l:M.4,130.9, 130.1,128.6,126.4,117.7.
[0056] 实施例8
[0化7]
[0化引在801111^微波管中加入2-甲基-6-硝基哇嘟(0.752邑,411111101)、尸6(^3)3.9化0 (1.616g,4mmol)和甲苯(40血),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至130°C反应 lOmin。反应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 30mL) 萃取,合并有机层,经无水化2S化干燥后,减压浓缩,经正己烧(30mL)重结晶,得黄色目标产 物0.654旨,收率81%。
[0059] 烙点:136-137oC(文献 170-17Γ〇;1η NMR(400MHz,CDCl3)Sl0.18(s,lH),8.22~ 8.16(m,2H),8.03(d,J = 8.4Hz,lH),7.78(s,lH),7.74(d,J = 8.8Hz,lH);Uc NMR(100MHz, CDC13)S192.2,152.1,145.7,135.9,1:34.7,131.5,131.0,130.1,126.1,117.9.
[0060] 实施例9
[0061]
[0062] 在80血微波管中加入2-甲基-6-氣哇嘟(0.644g,4mmo 1)、FeS〇4(0.608g,4mmo 1)和 1,4-二氧六环(50mL),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至100°C反应5min。反 应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3X30mL)萃取,合并 有机层,经无水NasSCU干撫后,减压浓缩,经正己柄1(30ml^)重结晶,得黄色目柄;广物0.511g, 收率73 %。
[0063] 烙点116-117°C(文献122-124°C).lHNMR(400MHz,CDCl3)δl0.18(s,lH),8.26~ 8.23(m,2H),8.03(d,J = 8.細z,lH),7.61~7.56(m,lH),7.51(dd,J = 8.4Hz,2.8Hz,lH);Uc 匪 R(100MHz,CDCl3) δ 192.3,161.2 (d,ijcF = 249.4Hz) ,151.5,144.4,136. l(d,4jcF = 5.4Hz),132.6(d,3jcF = 9.3Hz),130.5(d,3jcF=10.5Hz),120.6(d,2jcF = 25.7Hz),117.7, 110.6(d,2jcF = 21.細 z).
[0064] 实施例10
[00 化]
[0066]在80血微波管中加入2-甲基-6-氯哇嘟(0.355g,2mmo 1)、FeCl2(0.254g,2mmo 1)和 DMS0(30血),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至115°C反应lOmin。反应结束后 冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 15mL)萃取,合并有机层, 经无水化2S化干燥后,减压浓缩,经正己烧(15mL)重结晶,得黄色目标产物ο . 257g,收率 67%。
[0067]烙点:136-137oC(文献 170-17Γ〇.1η NMR(400MHz,CDCl3)Sl0.18(s,lH),8.22~ 8.16(m,2H),8.03(d,J = 8.4Hz,lH),7.78(s,lH),7.74(d,J = 8.細z,lH);l3CNMR(100MHz, CDC13)S192.2,152.1,145.7,135.9,1:34.7,131.5,131.0,130.1,126.1,117.9.
[006引实施例11
[0069]
[0070] 在801111^微波管中加入2-甲基哇喔嘟(0.576邑,4111111〇1)、尸6(^)3)3.9出0(0.808邑, 2mmol)和DMS0(50mL),于CEM Discover微波反应器中于150W下,加热至135°C反应3min。反 应结束后冷却至室溫,过滤,滤液倒入饱和化肥化水溶液中,乙酸乙醋(3 X 30mL)萃取,合并 有机层,经无水化2S化干燥后,减压浓缩,经正己烧(35mL)重结晶,得黄色目标产物0.506g, 收率80 %。
[0071] 烙点:97-98。(:(文献107-108。(:),5^61(1:%.4醒1?(4001化,〔0(:13):10.20(3,1扣, 9.35(s,lH),8.20~8.11(m,2H),7.92-7.82(m,2H);UCNMR(100MHz,CDCl3):191.6,145.0, 141.9,132.8,132.4,131.4,130.7,130.0,129.2〇
【主权项】
1. 一种哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物的制备方法,其特征在于所述制备方法按如下步骤 进行: 将式(Π )所示的2-甲基哇(喔)嘟溶于有机溶剂中,加入铁盐,在微波辅助下,于100~ 180°C条件下反应完全,反应完毕后反应液后处理,得式(I)所示的哇(喔)嘟-2-甲醒类化合 物,所述铁盐与2-甲基哇(喔)嘟类化合物的投料物质的量比为0.5~3.5:1; 式(I)、式(Π )中的R同时为氨,或氨被C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、硝基或面素单取 代或多取代,取代基个数为n,n为1或2,式(I)、式(Π )中的X同时为碳或氮,2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的铁盐为FeS〇4、FeCl2、FeCl3、 化CI3 · 6出0 Je(N〇3)3或化(N03)3 · 9出0。3. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的铁盐为Ξ价铁盐。4. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的铁盐与2-甲基哇(喔)嘟类化合物 的投料物质的量比为1.0~2.5:1。5. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂为二甲基亚讽、甲苯、二 氧六环、N,N-二甲基甲酯胺、N,N-二甲基乙酷胺或丙酬。6. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂的体积用量W所述的式 (Π )所示的2-甲基哇(喔)11 林的物质的量计为5~30mL/mmol。7. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的微波功率为150W。8. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的反应,反应时间为:3~40min。9. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的哇(喔)嘟-2-甲醒类化合物为:10.如权利要求1所述的制备方法,所述的反应液后处理方法为:反应完毕后,取反应液 过滤,收集滤液倒入饱和化肥化水溶液中,混匀静置分层,所得水层用乙酸乙醋萃取,取乙 酸乙醋层,用无水Na2S〇4干燥,浓缩后经正己烧重结晶,得式(I)所示的哇(喔)嘟-2-甲醒类 化合物。
【文档编号】C07D215/20GK106083713SQ201610575035
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月15日
【发明人】谢媛媛, 谢庭辉, 黄应益, 甘兵, 严毅岩, 李萍萍
【申请人】浙江工业大学
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