N?(4?{[6,7?双(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?n′?(4?氟苯基)环丙烷?1,1?二甲酰 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开N?(4?{[6,7?双(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N'?(4?氟苯基)环丙烷?1,1?二甲酰胺的苹果酸盐，包括(L)?苹果酸盐、(D)?苹果酸盐、(DL)苹果酸盐和它们的混合物；以及这些苹果酸盐的结晶型和非晶型。本发明还公开含有N?(4?{[6,7?双(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N'?(4?氟苯基)环丙烷?1,1?二甲酰胺的至少一种苹果酸盐的药物组合物；和治疗癌症的方法，所述方法包括给予N?(4?{[6,7?双(甲基氧基)喹啉?4?基]氧基}苯基)?N'?(4?氟苯基)环丙烷?1,1?二甲酰胺的至少一种苹果酸盐。
【专利说明】N-(4-{[ 6，7-双(甲基氧基)喧嘟-4-基]氧勘苯基)-Ν'- (4-氣 苯基)环丙烷-1 ,1-二甲醜胺苹果酸盐及其结晶型
[0001] 本申请是基于申请日为2010年1月15日，优先权日为2009年1月16日，申请号为 201080012656.5。(：1'/1]52010/021194)，发明名称为'相-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4- 基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐及其用于癌症治疗的结 晶型"的专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2009年1月16日提交的美国临时申请61 /145，421的优先权，所述申请 通过引用结合到本文中。
技术领域
[0004] 本公开设及N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐，并设及N-(4-{ [6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯 基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐的结晶型和非晶型。N-(4-{[6,7-双 (甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基佩丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐包括 W下之一 ：（1)化)-苹果酸盐、（2)(D)-苹果酸盐、（3)(D，L)-苹果酸盐和(4)它们的混合物。 本公开还设及包含N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙 烧-1,1-二甲酯胺的至少一种苹果酸盐的药物组合物。
[0005] 本公开还设及包含N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣 苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的至少一种苹果酸盐的结晶型或非晶型的药物组合物。
[0006] 本公开还设及治疗癌症的方法，所述方法包含给予N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇 嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的至少一种苹果酸盐。
[0007] 本公开进一步设及治疗癌症的方法，所述方法包含给予N-(4-{[6,7-双（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的至少一种苹果酸盐的 结晶型或非晶型。
【背景技术】
[000引传统上，癌症治疗的显著改进与通过新机制起作用的治疗剂的识别有关。可在癌 症治疗中利用的一种机制是调节蛋白激酶活性，因为经由蛋白激酶活化的信号转导是肿瘤 细胞的很多特征的原因。蛋白激酶信号转导和例如甲状腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、 前列腺癌和结肠直肠癌W及脑瘤细胞的生长和增殖特别相关。
[0009]蛋白激酶可分为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活 性的跨膜受体。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P 7(6) :3%- 339,1994。由于蛋白激酶及其配体在各种各样的细胞活动中起关键作用，因此，蛋白激酶酶 活性的反常(deregulation)可导致改变的细胞性质，如与癌症相关的不受控细胞生长。除 了肿瘤学指征外，在很多其它病理学疾病中设及改变的激酶信号传导，所述疾病包括例如 免疫素乱、屯、血管疾病、炎性疾病和变性疾病。因此，蛋白激酶是小分子药物发现的吸引人 的目标。与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的特别吸引人的目标包括受体型酪 氨酸激酶 Ret、c-Met 和 VEGFR2。
[0010] 激酶c-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)(其包括Met、Ron和Sea)的亚族的原 型成员。c-Met的内源配体为肝细胞生长因子化GF)，它是血管生成的潜在诱导体。HGF结合 到c-Met通过自憐酸化诱导受体激活，导致受体依赖性信号传导增加，运促进细胞生长和侵 入。已显示抗HGF抗体或HG巧吉抗剂抑制体内肿瘤转移（参见:Maul化等人切tokine&Growth i^ictor Reviews 2002 13,41-59)。
[00川 c-Met、VEGFR2和/或Ret过度表达已在多种肿瘤类型上得到证实，包括乳腺肿瘤、 结肠肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、鱗状细胞瘤、髓细胞白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤(包括 成胶质细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤和具有少突神经胶质组分的成胶质细 胞瘤）nRet蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。Ret在甲状腺髓质癌的大多数家族形式 中突变。运些突变激活Ret的激酶功能，并使其转化成致癌基因产物。
[0012] EGF、VEGF和肝配蛋白信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，它们是肿瘤生 长和存活所需的两个关键细胞过程(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。 激酶KDR(指激酶插入域受体酪氨酸激酶)和flt-4(fms样酪氨酸激酶-4)两者均为血管内皮 生长因子(VEGF)受体。EGF、VEGF和肝配蛋白信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成， 它们是肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程(Matter A.Drug Disc.Technol.2001 6, 1005-1024) dEGF和VEGF受体为小分子抑制的期望的目标。
[0013] 因此，特异地抑制、调节和/或调整激酶(特别包括上述Ret、c-Met和VEGFR2)的信 号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成有关的病症的方法是 特别期望的。一种运样的小分子为N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺，它具有W下化学结构：
[0014]
[001引 W0 2005/030140描述N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4- 氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的合成(实施例12、37、38和48)，也公开运种分子抑制、调节 和/或调整激酶的信号转导的治疗活性(试验，表4,项目289)。实施例48在W0 2005/030140 中的第[0353]段上。
[0016]除了治疗效力外，药品研发者试图提供具有作为药物的性质(所述性质设及加工、 制造、储存稳定性和/或有用性)的治疗剂的适合形式。因此，发现具有一些或所有运些所需 性质的形式对药物研发至关重要。
[0017]
【申请人】已发现药物N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣 苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的盐型，它具有用于治疗增生性疾病(如癌症)的药物组合物的 适合性质。本发明的新盐型W结晶型和非晶型存在。
[001引发明概述
[0019] 本公开设及本文所述N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4- 氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐、其本文所述的药物组合物及其本文所述的用 途。
[0020] 另一方面设及本文所述N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐的结晶型和非晶型、其本文所述的药物组合 物及其本文所述的用途。
[0021] 附图简述
[0022] 图1显示N-1型结晶化合物（I)在25 °C的实验邸抑图案。
[0023] 图2显示N-1型结晶化合物（I)的固态1化NMR谱。
[0024] 图3显示N-1型结晶化合物（I)的固态1? NMR谱。
[0025] 图4显示N-1型结晶化合物（I)的固态1中NMR谱。
[0026] 图5显示N-1型结晶化合物（I)的热重分析(TGA)。
[0027] 图6显示N-1型结晶化合物（I)的差示扫描量热分析(DSC)。
[00%]图7显示N-1型结晶化合物（I)的水分吸附。
[0029] 图8显示N-2型结晶化合物（I)在25 °C的实验XRTO图案。
[0030] 图9显示N-2型结晶化合物（I)的固态1化NMR谱。
[0031] 图10显示N-2型结晶化合物（I)的固态i5n NMR谱。
[0032] 图11显示N-2型结晶化合物（I)的固态1申NMR谱。
[0033] 图12显示N-2型结晶化合物（I)的热重分析(TGA)。
[0034] 图13显示N-2型结晶化合物（I)的差示扫描量热分析(DSC)。
[0035] 图14显示N-2型结晶化合物（I)的水分吸附。
[0036] 图15显示N-1型结晶化合物（III)在室溫的实验和模拟邸抑图案。
[0037] 图16显示N-1型结晶化合物（III)的固态1化NMR谱。
[003引图17显示N-1型结晶化合物（III)的固态i5n NMR谱。
[0039] 图18显示N-1型结晶化合物（III)的固态1申NMR谱。
[0040] 图19显示N-1型结晶化合物（III)的热重分析(TGA)。
[0041] 图20显示N-1型结晶化合物（III)的差示扫描量热分析(DSC)。
[0042] 图21显示N-1型结晶化合物（III)的水分吸附。
[0043] 图22显示非晶化合物（I)在室溫的XRTO图案。
[0044] 图23显示非晶化合物（I)的固态1化NMR谱。
[0045] 图24显示非晶化合物（I)的固态1? NMR谱。
[0046] 图25显示非晶化合物（I)的固态1中NMR谱。
[0047] 图26显示非晶化合物（I)的差示扫描量热分析(DSC)。
[0048] 图27显示非晶化合物（I)的水分吸附。
[0049] 发明详述
[0050] 本公开设及N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1，1-二甲酯胺的生化性质的改进，由此该化合物可适用于药物研发。本文公开的是N- (4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的 苹果酸盐。本发明还公开运些盐的新固态型。本文公开的苹果酸盐及其结晶型和非晶型各 自代表本公开的单独方面。虽然本发明描述苹果酸盐及其固态型，但本发明还设及含有所 公开的盐和固态型的新组合物。所述盐和固态型的治疗用途W及含有它们的治疗组合物 代表本公开的单独方面。用于表征盐及其固态型的技术在W下实施例中描述。运些技术可 单独或组合用于表征本文公开的盐及其固态型。盐及其固态型也可参考本文公开的附图表 征。
[0051] 已发现N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'-(4-氣苯基）环丙 烧-1，1 -二甲酯胺具有约5 .化Μ(纳摩尔）的酶Re t IC5Q值和约1.化Μ(纳摩尔）的酶C-Met ICso值。用于测量此c-Met活性的试验描述于W02005-030140中第[0458]段。
[0052] RET生化活性用W02005-030140所述的巧光素酶偶合化学发光激酶试验化CCA)格 式评定。激酶活性按激酶反应后剩余的ATP百分数测量。剩余的ATP通过巧光素酶-巧光素偶 合化学发光检测。具体地讲，通过在20uL试验缓冲剂(20mM Tris-肥L pH 7.5，10mM MgCb， 0.01%Triton X-100，lmM DTT，3mM MnCl2)中将试验化合物（2μΜ ΑΤΡ、1μΜ聚EY(poly-EY) 和15ηΜ RET(表达杆状病毒的人RET激酶域M700-D1042,在Ν端上具有化is)6标记））混合而 引发反应。将混合物在环境溫度培育2小时，随后加入20化巧光素酶-巧光素混合物，用 Wallac Victor2读数器读取化学发光信号。巧光素酶-巧光素混合物由50mM HEPES，pH 7.8、8.5ug/mL草酸（pH7.8)、5mMDTT、0.4%TritonX-100、0.25mg/血辅酶A、63μMAMP、28 yg/mL巧光素和40，000单位光/mL巧光素酶组成。
[0版3] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺的苹果酸盐
[0054] 本公开设及N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐。运些苹果酸盐为N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧 基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺与苹果酸的组合，所述组合形成N-(4-{[6, 7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的1:1苹果 酸盐。
[0055] 苹果酸具有W下结构：
[0化6]
[0057] 由于其手性碳，苹果酸存在两种对映异构体，（U-苹果酸和(D)-苹果酸。
[0058] 化)-苹果酸具有W下结构：
[0化9]
[0060] 在本领域已知化)-苹果酸有多个命名或名称。运些包括（2S)-(9CI)-径基-下二 酸；（5)-径基-下二酸;L-(8CI)-苹果酸；1-(3CI)-苹果酸；（-)-(S)-苹果酸；（-)-?基班巧 酸；（-)-(L)-苹果酸；（-)-苹果酸；（25)-2-?基下二酸；（25)-2-?基班巧酸；（S)-苹果酸； 苹果酸;L-(-)-苹果酸；（U-苹果酸;NSC 9232; S-(-)-苹果酸;和S-2-径基下二酸。
[0061] (D)-苹果酸具有W下结构：
[0062]
[0063] 在本领域已知（D)-苹果酸有多个命名或名称。运些包括（210-2-?基下二酸， (2R)-(9CI)-径基下二酸；（1〇-径基-下二酸；（ + )-苹果酸；（210-2-?基下二酸；（2R)-苹果 酸；（R)-(+)-苹果酸；（R)-苹果酸;0-(+)-2-?基班巧酸;0-(+)-苹果酸;和D-苹果酸。
[0064] 如上讨论，N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1，1-二甲酯胺的化学结构为
[00 化]
[0066] 在其化学结构中没有手性碳。公知N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基} 苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺有多个名称，运些不同名称或命名的一些包括 N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-哇嘟基)氧基]苯基]-N-(4-氣苯基)-1,1-环丙烷二甲酯胺和N- [4-[(6,7-二甲氧基-4-哇嘟基)氧基]苯基]-N'-(4-氣苯基)-(9CI)-l，l-环丙烷二甲酯胺。
[0067] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺可根据任意几种不同方法W克规模(<lkg)或千克规模(〉lkg)制备。克规模方法描 述于W0 2005-030140,此方法描述N-(4-{ [6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的合成(实施例25、37、38和48)，所述专利通过引用结合 到本文中。或者，可用W下实施例1中所述的方法W千克规模制备N-(4-{ [6,7-双（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N '-(4-氣苯基)环丙烷-1，1 -二甲酯胺，包括活性化合物。
[006引本公开设及n-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺的苹果酸盐：
[0069] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺的化)-苹果酸盐，（化合物(I));
[0070] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺的(D)-苹果酸盐，（化合物(II));和
[0071] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺的(DU-苹果酸盐，（化合物(III))。
[0072] 各化合物具有相对于N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4- 氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺和它的其它盐的改进性质。本文用于表征具体型的名称，例 如"N-2"等，不是要限制排除具有类似或相同物理和化学特征的任何其它物质，而是运些名 称用作根据本文提供的表征信息解释的纯粹标识符。
[0073] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺的苹果酸盐，特别是化合物（I)，对于研发具有优选的药物性质的组合。在25TV 60%相对湿度(畑)和40°C/60%RH条件下，化合物（I)不显示试验、纯度、水分和溶解的变 化。DSC/TGA显示化合物（I)在最高185°C稳定。未观察到溶剂损失。（L)-苹果酸盐对水的吸 收W轻微滞后可逆。吸收的水量在90%RH经计算为约0.60%重量。（L)-苹果酸盐W良好的 产率和>90%纯度合成，并且具有用于药物组合物的足够溶解度。通过Karl Fischer分析， 并结合TGA和GVS分析，与此盐缔合的水的量经计算为约0.5%重量。N-(4-{[6,7-双（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的(D)-苹果酸盐将具有 与N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯 胺的化)-苹果酸盐相同的性质。
[0074] 化合物（I)盐本身及其单独的结晶型和非晶型显示相对于N-(4-{[6,7-双（甲基氧 基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的游离碱和其它盐的有 益性质。例如，N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷- 1,1-二甲酯胺的盐酸盐显示不期望的水分敏感性，在暴露于高湿度(75%湿度)和高溫(40 °C)后变相。马来酸盐具有低溶解度。酒石酸盐具有低结晶性和低溶解度。由于出0-的吸收 在试验的盐中最高，憐酸盐显示8 %的增重。
[0075] 不同盐的水溶解度用lOmg固体/mL水测定。在盐筛选（salt screen)中，通过使游 离碱的丙酬溶液与约1:1摩尔比酸范围的四氨巧喃(THF)储备溶液反应而制备盐。下表1列 出水溶解度和设及游离碱和各个盐的其它数据。
[0076] 表 1
[0077]
[007引
[0079]
[0080] 本公开的另一方面设及化合物（I)的结晶型，包括本文所述的化合物（I)的N-1和/ 或N-2结晶型。化合物(I)的各个型为本公开的单独方面。同样，本公开的另一方面设及化合 物（II)的结晶型，包括本文所述的化合物（II)的N-1和/或N-2结晶型。其每一个也为本公开 的单独方面。在本领域已知，结晶(D)苹果酸盐将形成和结晶化合物（I)相同的结晶型并具 有相同的性质。参阅W0 2008/083319，其讨论结晶对映异构体的性质。化合物（I)和（II)的 结晶型的混合物为本公开的另一方面。
[0081] 本文所述化合物（I)和（II)的N-1结晶型可通过W下至少一项表征：
[0082] (〇固态13〇顯时普在18.1、42.9、44.5、70.4、123.2、156.2、170.8、175.7和 182. lppm±0.化pm具有峰；
[0083] (ii)固态1化NMR谱基本与图2所示图案一致；
[0084] (iii)x-射线粉末衍射图案(€υΚαλ=1.5418Α)包含4个或更多个选自6.4、9.0、 12.0、 12.8、13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1和27.6°2目±0.2°2目的峰，其中结晶型的测量 在环境室溫下；
[0085] (iv)x-射线粉末衍射(XRPD)谱基本与图1所示图案一致；
[0086] (V)固态"N NMR谱在 118.6、119.6、120.7、134.8、167.1、176.0和18化口111±0.化口111 具有峰;和/或
[0087] (Vi)固态1? NMR谱基本与图3所示图案一致。
[0088] 可用于表征化合物（I)和（II)的N-1结晶型的其它固态性质显示于图中，并在W下 实施例中讨论。对于结晶化合物（I)，固态相和结晶度在40°C暴露于75%RH 1周后保持不 变。
[0089] 本文所述化合物（I)和（II)的N-2结晶型可通过W下至少一项表征：
[0090] (〇固态13(：醒时普在23.0、25.9、38.0、54.4、56.11、41.7、69.7、102.0、122.5、 177.3、179.3、180.0 和180.3 ± 0.化pm具有峰；
[0091] (ii)固态1化NMR谱基本与图9所示图案一致；
[0092] (i i) X-射线粉末衍射图案(CuKa λ=1.5418A)包含4个或更多个选自6.4、9.1、 12.0、 12.8、13.7、17.1、20.9、21.9、22.6和23.7°2目±0.2°2目的峰，其中结晶型的测量在环 境室溫下；
[0093] (iv)x-射线粉末衍射(XRPD)谱基本与图8所示图案一致；
[0094] (V)固态"N NMR谱在 118.5、120.8、135.1、167.3和180.1口口111具有峰;和/或
[0095] (vi)固态1? NMR谱基本与图10所示图案一致；
[0096] 可用于表征化合物（I)和（II)的N-2结晶型的其它固态性质显示于图中，并在W下 实施例中讨论。
[0097] 在另一个实施方案中，本公开设及本文在任何方面和/或实施方案中所述的化合 物（I)的结晶型，其基本为纯N-1型。
[0098] 在另一个实施方案中，本公开设及本文在任何方面和/或实施方案中所述的化合 物（I)的结晶型，其基本为纯N-2型。
[0099] 本公开还设及化合物（I)和（II)的非晶型。化合物（I)的非晶型的制备和固态性质 及特征描述于W下实施例中。化合物(I)和(II)的非晶型代表本公开的另一方面。
[0100] 本公开的另一方面设及化合物（I)和化合物（II)的混合物。混合物可具有基于化 合物（I)和化合物（II)总重量的大于0 %重量至小于100 %重量的化合物（I)和小于100 %重 量至大于0%重量的化合物（II)。在其它实施方案中，混合物包含基于所述混合物中化合物 (I)和化合物（II)总重量的约1 %重量至约99 %重量的化合物（I)和约99 %重量至约1 %重 量的化合物(II)。在另一个实施方案中，混合物包含基于化合物(I)和化合物(II)总重量的 约90 %重量至小于100%重量的化合物（I)和大于0 %重量至约10%重量的化合物（II)。因 此，混合物可具有1-10%重量化合物（I); 11-20%重量化合物（I);21-30%重量化合物（I); 31-40%重量化合物（I); 41 -50%重量化合物（I);51 -60%重量化合物（I);61-70%重量化 合物（I); 71 -80 %重量化合物（I); 81 -90 %重量化合物（I);或91 -99 %重量化合物（I )，苹果 酸盐的其余重量百分数为化合物(II)的重量百分数。
[0101] 本公开的另一方面设及N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的扣L)-苹果酸盐(化合物（III))的结晶型。化L)-苹果酸 盐从外消旋苹果酸制备。本文所述化合物(III)的N-1结晶型可通过W下至少一项表征：
[0102] (i)固态 13〇 匪 R 谱具有 4 个或更多个选自 20.8、26.2、44.8、55.7、70.7、100.4、 101.0、114.7、115.2、116.0、119.7、120.4、121.6、124.4、136.9、138.9、141.1'145.7、 150.3、156.5、157.6、159.6、165.2、167.4、171.2、176.3、182. lppm±0.^pm的峰；
[0103] (ii)固态1? NMR谱基本与图16所示图案一致；
[0104] (iii)粉末χ-射线衍射图案(CuKαλ=1.5418A)包含4个或更多个选自12.8、 13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1和27.6±0.2°2目的2目值，其中结晶型的测量在室溫的溫 度下；
[0105] (iv)x-射线粉末衍射(XRPD)谱基本与图15所示图案一致；
[0106] (V)固态"N NMR谱在 119.6、134,7和175.5口口111±0.2口口111具有峰;和/或
[0107] (vi)固态1? NMR谱基本与图17所示图案一致。
[0108] 可用于表征化合物（III)的N-1结晶型的其它固态性质显示于图中，并在W下实施 例中讨论。在一个实施方案中，化合物(III)的N-1型由近似等于下面的晶胞参数表征：
[0109] 晶胞尺寸：14.60 A
[0110] b = 5.20 A
[0111] c 二 39.09 Λ
[0112] α = 90.0。
[0113] β = 90.4。
[0114] 丫 =90.0。
[0115]空间群:P2i/n
[0116]化合物(I)的分子/晶胞:4
[0117]体积=2969A3
[011 引密度（计算）= 1.422g/cm3
[0119] 化合物（III)的N-1型的晶胞参数在约25°C的溫度下测量，例如，在环境溫度或室 溫〇
[0120] 化合物（I)和（II)的N-1和N-2结晶型W及化合物（III)的N-1结晶型各自具有可将 它们彼此区分的独特特征。通过比较W下实施例中所示固态型的物理性质，可了解运些特 征。例如，表2列出结晶化合物（III)的N-1型和结晶化合物（I)的N-1型和N-2型的特征XRPD 峰位置(° 2Θ ±0.2° 2Θ)。非晶型在其XRTO图案中不显示反射峰。
[0121] 整
[0122] 室溫下的特征衍射峰位置(°2目±0.2)，基于用具有旋转毛细管的衍射仪(化Κα)收 集的图案。
[0123]
[0124] *在Ν-1型化合物（I)和Ν-2型化合物（I)之间的独特反射。
[0125] 结晶化合物（II)的Ν-巧日Ν-2型之间的独特反射由星号(*)标明。如上讨论，化合物 (II)为化合物（I)的对映异构体，因此，Ν-1型化合物（II)将具有与表2中对Ν-1型化合物 (I)所列相同的特征反射图案和独特峰。同样，Ν-2型化合物（II)具有与表2中对Ν-2型化合 物（I)所列相同的特征反射图案和独特峰。根据其绝对立体化学，化合物（I)和化合物（II) 相互不同，即分别为化)-苹果酸盐对(D)-苹果酸盐。Ν-1型结晶化合物（III)区别为(D，L)- 苹果酸盐。
[0126] 来自固态醒R的特征峰也可用于区分本文公开的结晶型和非晶型。例如，表3列出 N-1型结晶化合物（IIIKN-1和N-2型结晶化合物（I)和化合物（I)的非晶型的特征固态1? NMR 峰。
[0127]表3
[012 引
[0129] W下讨论的固态1中和1?醒R谱提供用于类似比较和表征的数据。如上讨论，作为 化合物（I)的对映异构体，N-1和N-2结晶型及化合物（II)的非晶型将具有与表3中对N-1和 N-2型结晶化合物（I)所列相同的固态NMR共振和它们之间的独特峰。
[0。0] 药物组合物和治疗方法
[0131] 本公开的另一方面设及一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物（I)、化合物 (II)、化合物（III)或它们的组合的至少一种和药学上可接受的赋形剂。药物组合物中化合 物(I)、化合物(II)、化合物(III)或它们的组合的量可W为治疗有效量。化合物(I)、化合物 (II)或化合物（III)可作为W上讨论的固态型之一或它们的组合存在于药物组合物中。结 晶型为优选的固态型。因此，本公开的另一方面设及固体或分散体药物组合物，所述药物组 合物包含治疗有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至少一种的 结晶型和药学上可接受的赋形剂。
[0132] 本公开的另一方面设及治疗癌症的方法，所述方法包含给予有需要的受试者化合 物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至少一种。化合物（I)、化合物（II)或它们 的组合的给药量可W为治疗有效量。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可作为W上讨 论的固态型之一单独给药或作为它们的组合给药。结晶型是优选的固态型，并且优选N-1或 N-2型结晶化合物（I)。因此，本公开的另一方面设及治疗癌症的方法，所述方法包括给予有 需要的受试者治疗有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至少一 种，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W结晶型存在。在本公开的另一方面，治疗 方法可通过给予比如上面讨论的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至 少一种的药物组合物而实施。
[0133] 本公开的另一方面设及如上讨论的治疗癌症的方法，其中被治疗的癌症为胃癌、 食道癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、子宫颈癌、大肠癌、小肠癌、脑癌(包括星形细胞瘤，包括成胶质 细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤和具有少突神经胶质组分的成胶质细胞瘤）、 肺癌(包括非小细胞肺癌）、骨癌、前列腺癌、膜腺癌、皮肤癌、骨癌、淋己瘤、实体瘤、何杰金 氏病、非何杰金氏淋己瘤或甲状腺癌甲状腺癌(包括甲状腺髓质癌）。
[0134] 酪氨酸激酶抑制剂也已用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼和厄洛替尼为 祀向表皮生长因子的受体(称为酪氨酸激酶)的血管生成抑制剂。厄洛替尼和吉非替尼目前 用于治疗NSCLC。本公开的另一方面设及治疗受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述 方法包括给予需要治疗的受试者任选与厄洛替尼或吉非替尼组合的治疗有效量的N-(4- {[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺或其药 学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述组合是与厄洛替尼组合。
[0135] 本公开的另一方面设及治疗受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包 括给予需要治疗的受试者与化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至少一 种相组合的治疗有效量的厄洛替尼或吉非替尼。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可 作为W上讨论的固态型之一单独给药或作为它们的组合给药。结晶型为优选的固态型。因 此，本公开的另一方面设及治疗受试者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括给予 需要治疗的受试者与化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至少一种相组 合的治疗有效量的厄洛替尼或吉非替尼，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W结 晶型存在。在本公开的另一方面，此治疗方法可通过给予比如上面讨论的化合物（I)、化合 物（II)、化合物（III)或它们的组合的至少一种的药物组合物而实施。在另一个实施方案 中，在此方法中给药的组合物是厄洛替尼与化合物(I)、化合物（II)、化合物(III)或它们的 组合的至少一种的组合物。
[0136] 本公开的另一方面设及治疗受试者的星形细胞瘤(包括受试者的成胶质细胞瘤、 巨细胞成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤和具有少突神经胶质组分的成胶质细胞瘤)的方法，所 述方法包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧 基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺。
[0137] 本公开的另一方面设及治疗受试者的星形细胞瘤(包括受试者的成胶质细胞瘤、 巨细胞成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤和具有少突神经胶质组分的成胶质细胞瘤）的方法， 所述方法包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物（III) 或它们的组合的至少一种。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可作为W上讨论的固态 型之一单独给药或作为它们的组合给药。结晶型为优选的固态型。因此，本公开的另一方面 设及治疗星形细胞瘤的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的化合物(I)、 化合物（II)、化合物(III)或它们的组合的至少一种，其中化合物(I)、化合物(II)或化合物 (III) W结晶型存在。在本公开的另一方面，此治疗方法可通过给予比如上面讨论的化合物 (I )、化合物（II )、化合物（III)或它们的组合的至少一种的药物组合物而实施。
[0138] 本公开的另一方面设及治疗受试者的甲状腺癌(包括甲状腺髓质癌）的方法，所述 方法包括给予需要治疗的受试者N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1，1-二甲酯胺或其药学上可接受的盐。给药的量可W为治疗有效量。
[0139] 本公开的另一方面设及治疗受试者的甲状腺癌(包括甲状腺髓质癌）的方法，所述 方法包括给予需要治疗的受试者化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合的至 少一种。化合物（I)、化合物（II)或化合物（III)可作为W上讨论的固态型之一单独给药或 作为它们的组合给药。结晶型为优选的固态型。因此，本公开的另一方面设及治疗甲状腺癌 的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的化合物（I)、化合物（II)、化合物 (III)或它们的组合的至少一种，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W结晶型存 在。在本公开的另一方面，此治疗方法可通过给予比如上面讨论的化合物（I)、化合物（II)、 化合物（III)或它们的组合的至少一种的药物组合物而实施。
[0140] 本公开的另一方面设及治疗与不受控、异常和/或有害细胞活动相关的疾病或失 调的方法。此方法给予有需要的受试者化合物（I)、化合物（II)、化合物（III)或它们的组合 的至少一种。化合物（I)、化合物（II)或它们的组合的给药量可W为治疗有效量。化合物 (I) 、化合物（II)或化合物（III)可作为W上讨论的固态型之一单独给药或作为它们的组 合给药。结晶型为优选的固态型。
[0141] 因此，本公开的另一方面设及治疗与不受控、异常和/或有害细胞活动相关的疾病 或失调的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的化合物（I)、化合物（II)、 化合物（III)或它们的组合的至少一种，其中化合物（I)、化合物（II)或化合物（III) W结晶 型存在。在本公开的另一方面，此治疗方法可通过给予比如上面讨论的化合物（I)、化合物 (II) 、化合物（III)或它们的组合的至少一种的药物组合物而实施。本公开的另一方面设及 治疗与不受控、异常和/或有害细胞活动相关的疾病或失调的方法。此方法给予有需要的受 试者化合物（I )、化合物（II)或化合物（I)和（II)的任何组合的结晶型。化合物（I )、化合物 (II) 或化合物(I)和(II)的任何组合的给药量可W为治疗有效量。
[0142] 本公开的另一方面设及任意W上实施方案的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4- 基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐用于制造治疗W上讨论的 疾病或失调的药物的用途。在溶解时，本公开的结晶型或非晶型失去其固态结构，因此称为 例如化合物(I)的溶液。本文公开的至少一种结晶型可用于制备至少一种液体制剂，其中本 公开的至少一种结晶型溶解和/或悬浮。
[0143] 比如上面讨论的药物组合物可W为含有活性化合物（I)、化合物(II)和/或化合物 (III) 的任何药物型，包括其固态型，W下称为活性化合物。所述药物组合物可W为例如片 剂、胶囊剂、液体混悬剂，可注射、局部或透皮制剂。所述药物组合物一般含有约1%重量至 约99%重量活性化合物或活性化合物的结晶型和99%重量至1%重量适合的药物赋形剂。 在一个实施例中，组合物为约5%重量至约75%重量之间的活性化合物，其余为适合的药物 赋形剂或其它辅助剂，如下讨论。
[0144] 根据本公开，抑制、调节和/或调整激酶的信号转导的"治疗有效量的活性化合物 或活性化合物的结晶型或非晶型"（在本文中讨论的是关于药物组合物），是指足W治疗患 有多种癌症(与异常细胞增殖和血管生成有关）的任意种类的患者的量。根据本公开的治 疗有效量为在治疗上可用于治疗或预防本文讨论的病症和失调的治疗量。化合物(I )、（II) 和/或（III)(包括其固态型）具有抑制、调节和/或调整激酶信号转导的治疗活性，如 W02005-030140所述。N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1，1-二甲酯胺。
[0145] 治疗任何特定患者所需的实际量取决于多种因素，包括要治疗的病症及其严重 性;所用的具体药物组合物;患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;给药方式;给药 时间；给药途径;和本公开的活性化合物或活性化合物的结晶型的排泄速率;治疗的持续时 间；与所用具体化合物组合或同时使用的任何药物;和在医疗领域熟知的其它此类因素。运 些因素讨论于Goodman和Gilman的"The Pharmacological Basis of Therapeutics",第十 版，A.GiIman，J.化r血an和L. Limbird，eds.，McGraw-Hi 11 Press，155-173，2001，所述文献 通过引用结合到本文中。本公开的活性化合物或活性化合物的结晶型和包含它们的药物组 合物可与一般向正在治疗癌症的患者给药的抗癌剂或其它药剂组合使用。它们也可与一种 或多种此类药剂在单一药物组合物中一起配制。
[0146] 根据药物组合物的类型，可从本领域已知载体的任何一种或组合选择药学上可接 受的载体。药学上可接受载体的选择部分取决于要使用的期望的给药方法。对于本公开的 药物组合物，即，本公开的活性化合物或活性化合物的结晶型之一，载体应选择为使得基本 上保持活性化合物的特定型，无论是否为结晶。换句话讲，载体应基本上不改变活性化合物 的型。载体也不应在其它方面与活性化合物的型不相容，例如，产生任何不期望的生物作用 或者W有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用。
[0147] 本公开的药物组合物可通过药物制剂领域已知的方法制备，例如，参见Remington 的Pharmaceutical Sciences，第十八片反，（Mack Publishing Company,Easton,Pa. , 1990) 〇 在固体剂型中，化合物（I)与至少一种药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂例如巧樣 酸钢或憐酸二巧，或者(a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇和娃酸； (b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙締化咯烧酬、薦糖和阿拉伯树胶； (C)保湿剂，例如甘油；（d)崩解剂，例如琼脂、碳酸巧、马铃馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、交联簇 甲基纤维素钢、络合娃酸盐和碳酸钢；（e)溶液阻滞剂，例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如季锭 化合物；（g)润湿剂，例如嫁蜡醇和甘油单硬脂酸醋、硬脂酸儀等；化)吸附剂，例如高岭±和 膨润±;及。）润滑剂，例如滑石、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钢或它 们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
[0148] 在药物制剂领域已知的药学上可接受的辅助剂也可用于本公开的药物组合物。运 些包括但不限于防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。通过各 种抗菌剂和抗真菌剂，例如对径基苯甲酸醋类、氯下醇、苯酪、山梨酸等，可保证抑制微生物 作用。也可期望包含等渗剂，例如糖、氯化钢等。如果需要，本公开的药物组合物也可含有少 量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂(例如，巧樣酸、脱水山梨糖醇单月桂 酸醋、Ξ乙醇胺油酸醋和下基化径基甲苯）。
[0149] 上述固体剂型可制备有涂层和壳，如肠溶衣和其它本领域公知的。它们可含有遮 光剂，并且也可为使它们在肠道的某些部分W延迟方式释放活性化合物的组合物。可使用 的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡。如果适合，活性化合物也可W为具有一种或多种上 述赋形剂的微囊化形式。
[0150] 除了活性化合物外，混悬剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙締山梨 糖醇和脱水山梨糖醇醋、微晶纤维素、偏氨氧化侣、膨润±、琼脂和黄巧胶或运些物质的混 合物等。
[0151] 用于直肠给药的组合物为例如栓剂，其可通过将活性化合物或活性化合物的结晶 型与例如适合的无刺激性赋形剂或载体(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备，运 些赋形剂或载体在一般溫度下为固体，但在体溫下为液体，因此在适合的体腔中融化并释 放活性组分于其中。
[0152] 由于活性化合物或活性化合物的结晶型在其制备期间得到保持，因此固体剂型对 本公开的药物组合物是优选的。用于口服给药的固体剂型是特别优选的，其包括胶囊剂、片 剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在运些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的 赋形剂(也称为药学上可接受的载体)混合。活性化合物或活性化合物的结晶型W纯态或在 适合药物组合物中的给药可通过用于类似应用的任何可接受的给药方式或药剂进行。因 此，给药可W是例如口服、鼻、胃肠外(静脉内、肌内或皮下）、局部、透皮、阴道内、膀脫内、脑 池内或直肠方式，W固体、半固体、冻干粉末或液体剂型（例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和 硬明胶胶囊、粉末、溶液、混悬剂或气雾剂等)给药，优选W适用于简单精确剂量给药的单位 剂型。一种优选的给药途径是口服给药，使用可根据要治疗的病症的严重程度调节的便利 给药方案。
[。巧引 结晶型的一般制备方法
[0154] 结晶型可通过多种方法制备，包括但不限于例如从适合的溶剂混合物结晶或重结 晶；升华;从烙融物生长;从另一相固态转化;从超临界流体结晶；和喷雾。用于溶剂混合物 的结晶型的结晶或重结晶的技术包括但不限于例如溶剂蒸发;降低溶剂混合物的溫度;化 合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的引晶（C巧stal seeding);化合物和/或其盐的过饱 和溶剂混合物的引晶；溶剂混合物冷冻干燥;和抗溶剂(反溶剂)加到溶剂混合物。可用高产 量结晶技术制备结晶型，包括多晶型体。
[0155] 药物的晶体（包括多晶型体）、制备方法和药物晶体的表征讨论于Solid-State Chemi stir of Drugs , S . R. Byrn , R. R. Pfeiffer 和J . G . St owell,第二版，SSCI,West L曰f曰yette,Indi曰n曰（1999)。
[0156] 在其中利用溶剂的结晶技术中，溶剂一般根据一个或多个因素选择，所述因素包 括但不限于例如化合物的溶解度、所用的结晶技术和溶剂的蒸气压。可利用溶剂的组合。例 如，可使化合物在第一溶剂中增溶W得到溶液，然后加入抗溶剂W减小溶液中化合物的溶 解度，并沉淀晶体形成物。抗溶剂为其中化合物具有低溶解度的溶剂。
[0157] 在可用于制备晶体的方法中，可在适合溶剂中悬浮和/或揽拌化合物（I)、化合物 (II)和/或化合物（III)，W得到浆料，可加热浆料W促进溶解。本文所用术语"浆料"是指化 合物的饱和溶液，其中此溶液可含有另外量的化合物，W在给定溫度得到化合物和溶剂的 不均匀混合物。
[0158] 可将晶种加到任何结晶混合物W促进结晶。可用引晶控制特定多晶型体的生长， 和/或控制结晶产物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶种的量的计算取决于可用晶种的尺寸和 平均产物颗粒的期望尺寸，如"Programmed Cooling Batch Crystallizers"，J.W.Mullin 和J.Nyvlt，化emical lingineering Science，1971,26,3690377所述。一般需要小尺寸的晶 种，W有效控制批料中的晶体生长。通过大晶体过筛、研磨或微粉化，或者通过溶液微晶化， 可产生小尺寸的晶种。在晶体研磨或微粉化中，应注意避免结晶性从期望的结晶型改变 (即，变成非晶型或其它多晶型）。
[0159] 可在真空下过滤经冷却的结晶混合物，经分离的固体产物用适合溶剂(例如，冷的 重结晶溶剂)洗涂。洗涂后，产物可在氮吹扫下干燥W得到所需的结晶型。产物可通过适合 的光谱或分析技术分析，包括但不限于例如差示扫描量热法(DSC)、x-射线粉末衍射(XRPD) 和热重分析(TGA)，W保证化合物的结晶型已经形成。所得的结晶型可按基于结晶过程中初 始使用化合物重量的大于约70%重量的分离产率的量生成，优选大于约90%重量分离产 率。可任选通过共研磨或通过网筛使产物去块。
[0160] 在阅读W下详细描述后，本领域普通技术人员可更容易地理解本公开的特征和优 点。应理解，出于清楚原因，在上面及W下单独实施方案的上下文中所述的本发明某些特征 也可组合W形成单一实施方案。相反，出于简洁原因，在单一实施方案的上下文中描述的 本公开的不同特征也可组合W形成它们的子组合。本公开进一步通过W下实施例说明，运 些实施例不应解释为将本公开的范围或精神限于其中所述的具体步骤。
[0161] 本文阐述的定义优先于通过引用结合到本文的任何专利、专利申请和/或专利申 请公布中阐述的定义。所有测量存在实验误差，并且在本发明的精神内。
[0162] 本文使用的"非晶"是指非结晶的分子和/或离子的固体型。非晶固体不显示具有 睹峭最值的明确的X-射线衍射图案。
[0163] 本文使用的术语"基本纯"指的是所指的化合物（I)的结晶型含有基于运样的结晶 型的重量的至少约90%重量。在不旨在限制等价于权利要求范围的教义的适用性的同时， 术语"至少约90 %重量"包括但不限于基于所设及的结晶型重量的例如约90 %重量、约91 % 重量、约92 %重量、约93 %重量、约94 %重量、约95 %重量、约96 %重量、约97 %重量、约98 % 重量、约99 %重量和约100 %重量。化合物（I)的剩余结晶型可包括其他型的化合物（I)和/ 或在例如制备此结晶型时出现的反应杂质和/或处理杂质。反应杂质和/或处理杂质的存在 可通过本领域已知的分析技术(例如色谱、核磁共振谱、质谱和/或红外光谱)测定。
[0164] 制备实施例
[0165] 实施例1:制备N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基） 环丙烷-1,1-二甲酯胺及其化)-苹果酸盐(化合物（I))。
[0166] 用于制备N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙 烧-1，1-二甲酯胺及其化)-苹果酸盐的合成路线描绘于方案1中：
[0167] 方案 1
[016 引
[0169] W下更详细描述方案1中所示的方法。
[0170] 1.1制备4-氯-6,7-二甲氧基-哇嘟
[0171] 向反应器依序加入6,7-二甲氧基-哇嘟-4-醇（1L，10.0kg)和乙腊(64.0L)。将所得 混合物加热到约65°C，并加入憐酷氯(P0Cl3,50.0kg)。在加入P0C13后，使反应混合物的溫度 升高到约80°C。在剩余<2%原料(过程中的（in process)高效液相色谱阳PLC]分析)时认为 反应完成（约9.0小时）。使反应混合物冷却到约10°C，然后在二氯甲烧化CM，238.0kg)、30% 畑40H( 135.0kg)和冰(440.0kg)的冷却溶液中泽灭。使所得混合物溫热到约14°C，并使相分 离。有机相用水(40.0kg)洗涂，并通过真空蒸馈浓缩，同时去除溶剂(约190.0kg)。向此批料 加入甲基-叔下基酸(MTBE，50.0kg)，使混合物冷却到约10°C，在此期间结晶出产物。通过离 屯、回收固体，用正庚烧(20.0kg)洗涂，在约40°C干燥，得到标题化合物(8.0kg)。
[0172] 1.2制备6,7-二甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-哇嘟
[0173] 向反应器依序加入4-氯-6，7-二甲氧基-哇嘟(8.0kg)、4-硝基苯酪(7.0kg)、4-二 甲基氨基化晚(0.9kg)和2,6-二甲基化晚(40.0kg)。将反应器内容物加热到约147°C。在反 应完成时(通过过程中的HPLC分析测定的剩余原料巧％，约20小时），使反应器内容物冷却 到约25°C。加入甲醇（26.0kg)，随后加入溶于水(50.0kg)的碳酸钟(3.0kg)。将反应器内容 物揽拌约2小时。将所得固体沉淀过滤，用水(67.0kg)洗涂，并在25°C干燥约12小时，得到标 题化合物(4.0kg)。
[0174] 1.3制备4-(6,7-二甲氧基-哇嘟-4-基氧基)-苯基胺
[0175] 将含有甲酸钟（5.0kg)、甲酸（3.0kg)和水（16.0kg)的溶液加入到6，7-二甲氧基- 4-(4-硝基-苯氧基)-哇嘟(4.0kg)、10%钮/碳(50%水湿润，0.4kg)在四氨巧喃(40.0kg)中 的混合物(已加热到约60°C)中。进行所述加入，使得反应混合物的溫度保持在约60°C。在用 过程中的HPLC分析测定认为反应完成时(剩余<2%原料，一般1.5小时），将反应器内容物过 滤。通过在约35°C真空蒸馈至其初始体积的一半而将滤液浓缩，运得到产物沉淀。通过过滤 回收产物，用水（12.04肖)洗涂，在约50°(：在真空下干燥^得到标题化合物（3.04肖；97% AUC)。
[0176] 1.4制备1-(4-氣-苯基氨基甲酯基)-环丙烷簇酸
[0177] W使批料溫度不超过10°C的速率，将Ξ乙胺(8.0kg)加入到市售环丙烷-1,1-二簇 酸(2 1，10.0kg)在THF(63.0kg)中的经冷却（约4°C)的溶液中。将溶液揽拌约30分钟，然后 加入亚硫酷氯(9.0kg)，保持批料溫度低于10°C。在加入完成时，W使批料溫度不超过10°C 的速率加入4-氣苯胺(9.0kg)在THF(25.0kg)中的溶液。将混合物揽拌约4小时，然后用乙酸 异丙醋（87.0kg)稀释。此溶液依序用含水氨氧化钢(2.0kg，溶于50.0L水）、水(40.0L)和含 水氯化钢（10.0kg，溶于40.0L水)洗涂。通过真空蒸馈浓缩有机溶液，随后加入庚烧，运得到 固体沉淀。离屯、回收固体，然后在真空下在约35°C干燥，得到标题化合物（10.0kg)。
[017引1.5制备1-(4-氣-苯基氨基甲酯基)-环丙烷幾基氯
[0179] W使批料溫度不超过30°C的速率，将草酷氯（1.0kg)加入到1-(4-氣-苯基氨基甲 酷基)-环丙烷簇酸（2.0kg)在THF (11 kg)和N，N-二甲基甲酯胺(DMF; 0.0化g)混合物中的溶 液。将此溶液用于下一步骤，不经进一步处理。
[0180] 1.6制备N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙 烧-1,1-二甲酯胺
[0181] W使批料溫度不超过30°C的速率，将来自前面步骤的含有1-(4-氣-苯基氨基甲酯 基)-环丙烷幾基氯的溶液加入到4-(6,7-二甲氧基-哇嘟-4-基氧基)-苯基胺(3.0kg)和碳 酸钟(4.0kg)在THF(27.0kg)和水（13.0kg)中的混合物。在反应完成时（一般在10分钟内）， 加入水(74.0kg)。将混合物在15-30°C揽拌约10小时，得到产物沉淀。过滤回收产物，用THF (11.0kg)和水(24.0kg)的预制溶液洗涂，在真空下在约65°C干燥约12小时，得到标题化合 物(游离碱，5.0kg)。lHNMR(400MHz，d6-DMS0):δl0.2(s，lH)，10.05(s，lH)，8.4(s，lH)，7.8 (m,2H),7.65(m,2H),7.5(s,lH),7.35(s,lH),7.25(m,2H),7.15(m,2H),6.4(s,lH),4.0(d, 細），1.5 (S，4H)丄C/MS: M+H=502。
[0182] 1.7制备N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙 烧-1，1 -二甲酯胺化)-苹果酸盐(化合物(I))
[0183] 将化)-苹果酸(2.0kg)在水(2.0kg)中的溶液加入到环丙烷-1,1-二簇酸[4-(6,7- 二甲氧基-哇嘟-4-基氧基)-苯基]酷胺(4-氣-苯基)-酷胺游离碱（1 5,5.0kg)在乙醇中的 溶液，将批料溫度保持在约25°C。然后加入碳(0.5kg)和硫醇二氧化娃(0.1kg)，并将所得混 合物加热到约78°C，此时加入水(6.0kg)。然后过滤反应混合物，随后加入异丙醇(38.0kg)， 并使之冷却到约25°C。过滤回收产物，用异丙醇（20.0kg)洗涂，并在约65°C干燥，得到化合 物（1)(5.0kg)。
[0184] 实施例2:制备N-1型结晶化合物（I)
[0185] 通过向1L反应器加入四氨巧喃（12mL/g-本体-LR(限制试剂）；1.20L)和N-(4-{[6, 7-双（甲基氧基）-哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'-(4-氣苯基）环丙烷-1,1-二甲酯胺（lOOg; 1 .00当量；lOO.OOg)和化）-苹果酸（1 .2当量（摩尔）；32.08g)，制备溶液。加入水 (0.5317mL/g-本体-LR; 53.17mU，将溶液加热到60°C，并在此溫度保持1小时，直到固体完 全溶解。使溶液通过化1 i sh过滤器。
[0186] 在60°C，经8小时期间加入乙腊（12mL/g-本体-LR; 1.20L)。将溶液保持在60°C 10小 时。然后使溶液冷却到20°C，并保持1小时。将固体过滤，并用乙腊（12mL/g-本体-LR; 1.20L) 洗涂。将固体在60°C (25mm Hg)干燥6小时，得到作为白色结晶固体的N-1型化合物（I) (108邑;0.85当量；108.00邑;85.22%产率）。
[0187] 实施例3:供选制备N-1型结晶化合物（I)
[018引用190血四氨巧喃（llOmL)、甲基?异下基酬和29血水制备溶液。下一步，将20血此 溶液转移到班巧色瓶中，然后通过加入N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)- N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺化)-苹果酸盐而饱和，直到形成稠浆料，并在揽拌下 在室溫老化至少2小时。通过布氏漏斗过滤而去除固体，提供澄清的饱和溶液。
[0189] 用已知量的两批化合物（I)单独制备粉末混合物：（1)第1批300mg，含有约41%的 N-1型化合物（I)和59%的N-2型化合物（I)(通过拉曼光谱分析），和(2)第2批200mg，具有类 似于N-2型化合物（I)的XPRD图案。
[0190] 将N-1型化合物（I)和N-2型化合物（I)粉末混合物加入到饱和溶液，并在磁力揽拌 下在室溫下使浆料老化25天。然后对浆料取样，并通过布氏漏斗过滤，W得到162mg湿饼。使 湿饼在真空烘箱中在45Γ干燥，得到128mg N-1型结晶化合物（I)。
[0191] 实施例4:制备N-2型结晶化合物（I)
[0192] 4.1制备N-2型结晶化合物（I)晶种
[0193] 通过在25ml梓盖的瓶中混合20ml丙酬和300mg游离碱N-(4-{[6,7-双（甲基氧基） 哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺制备溶液。下一步，在磁力揽 拌下向瓶中加入0.758ml0.79M化)-苹果酸储备溶液。然后在环境溫度将溶液放置揽拌24小 时。然后用0.45皿PTFE滤筒抽滤样品，并在真空中在环境溫度下干燥过夜。
[0194] 4.2制备N-2型结晶化合物（I)
[019引向反应器加入N- (4- {[ 6，7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N ' -(4-氣苯基） 环丙烷-1,1-二甲酯胺（48g;l .00当量；48.00g)和四氨巧喃（16.5mL/g-本体-LR; 792 . OOmL)。将水含量调节到1 %重量水。将溶液加热到60°C。一旦溶解，就使溶液通过 PO1 i sh过滤器，W提供第一溶液。
[0196] 在单独的反应器中，使化)-苹果酸（1.2当量(摩尔）；15.40g)溶于甲基?异下基酬 (lOmL/g-本体-LR; 480.0 OmL)和四氨巧喃（ImL/g-本体-LR; 48. OOmL)。下一步，将50mUL)- 苹果酸溶液加入到50°C的第一溶液。加入晶种（l%，480mg)，在50°C通过加料漏斗滴加苹果 酸溶液（1.3ml/分钟（3小时））。将浆料在50°C保持18小时，然后经30分钟冷却到25°C。将固 体过滤，并用20%四氨巧喃/甲基?异下基酬（10V，480mL)洗涂。将固体在60°C在真空下干 燥5小时，得到作为灰白色结晶固体的化合物(I) (55.7g;0.92当量;55.70g;91.56%产率）。
[0197] 实施例5:制备N-1型结晶化合物（III)
[0198] 在半打兰（dram)瓶中，在电热板上将在四氨巧喃（THF)中浆化的N-(4-{[6,7-双 (甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的(DU-苹果酸 盐1ml等分试样加热到60°C。下一步，滴加四氨巧喃，直至得到几乎澄清的溶液。将瓶盖上， 从电热板移除，并且在不揽拌下在环境溫度平衡。在数小时后结晶明显，将溶液放置过夜， W完成结晶。将数滴所得浆料放在玻片上用于显微分析。结晶物质由最长尺寸为最多60微 米范围的许多伸长板组成。
[0199] 供选制备N-1型结晶化合物（III)
[0200] 向反应器加入N- (4- {[ 6，7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N ' -(4-氣苯基） 环丙烷-1,1-二甲酯胺（15g;l .00当量；15.00g)和四氨巧喃（16.5mL/g-本体-LR; 792 . OOmL)。将水含量调节到1 %重量水。将溶液加热到60°C。一旦溶解，就使溶液通过 PO1 i sh过滤器，W提供第一溶液。
[0201] 在单独的反应器中，使(DU-苹果酸（1.2当量(摩尔）；4.53g)溶于甲基?异下基酬 (8血/g-本体-LR; 120.0 OmL)和四氨巧喃（ImL/g-本体-LR; 15. OOmL)。下一步，将20血溶液加 入到50°C的第一溶液。在50°C通过加料漏斗滴加苹果酸溶液(1.3ml/分钟(3小时））。将浆料 在50°C保持18小时，然后经30分钟冷却到25°C。将固体过滤，并用20%THF/MIBK(10V， 150mL)洗涂。将固体在60°C在真空下干燥5小时，得到作为灰白色固体的化合物（III) (15.52邑;86.68%产率）。
[0202] 实施例6:制备非晶化合物(I)
[020；3]用5g N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷- 1,1-二甲酯胺化)-苹果酸盐W及甲醇和二氯甲烧的250mLl:l(v:v)混合物制备溶液。将混 浊溶液通过0.45微米过滤器过滤，W得到澄清的微黄色溶液。W12.9cc/分钟的速率将溶液 累抽通过喷雾干燥器喷嘴，并通过W10.9L/分钟的速率送入的氮气雾化。将在旋风分离器 入口的溫度设定到65°C，W使湿雾滴干燥。收集干燥的非晶粉末(1.5g)(产率= 30% )。 [0204] 表征实施例 [02化]I.在二甲亚讽溶液中的NMR谱
[0206] 1.1 N-1 型化合物（I)
[0207] 1h 醒R(400MHz，ds-DMSO): δ1.48( S，4H)，2.42-2.48(m, 1H)，2.60-2.65(m, 1H)， 3.93- 3.96(m, 6H)，4.25-4.30(dd，IH, J = 5，8Hz)，6.44(d，lH，J = 5Hz，lH) ,7.12-7.19(m, 2H),7.22-7.26(m,2H),7.40(s,lH),7.51(s,lH),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H), 8.46-8.49(m，IH)，10.08(s，IH)，10.21(s，IH)。
[020引"C 匪R(d6-DMS0):15.36,31.55,55.64,55.67,66.91,99.03,102.95,107.66， 114.89,115.07,115.11,121.17,122.11,122.32,122.39,135.15,136.41,146.25,148.7， 149.28,
[0209] 149.38，152.54，157.03，159.42，160.02，168.07，171.83，174.68。
[0210] 1.2 N-2型化合物（I)
[0211] 1h 醒R(400MHz，ds-DMSO): δ1.48( s，4H)，2.42-2.48(m, IH)，2.60-2.65(m, IH)， 3.93- 3.96(m，6H)，4.25-4.30(dd，lH，J = 5,8Hz)，6.44(d，J = 5Hz，lH)，7.12-7.19(m，2H)， 7.22-7.26(m,2H),7.40(s,lH),7.51(s,lH),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H),8.46- 8.49(m，lH)，10.08(s，lH)，10.21(s，lH)。
[0^2] "C 匪R(d6-DMS0):15.36,31.55,55.64,55.67,66.91,99.03,102.95,107.66， 114.89,115.07,115.11,121.17,122.11,122.32,122.39,135.15,136.41,146.25,148.7， 149.28，149.38，152.54，157.03，159.42，160.02，168.07，171.83，174.68。
[0213] 1.3 N-1 型化合物（III)
[0^4] 1h 醒R(400MHz，d6-DMS0):Sl.48(s，4H) ,2.42-2.48(m，lH) ,2.60-2.65(m，lH), 3.93-3.96(m，6H)，4.25-4.30(dd，lH，J = 5,8Hz)，6.44(d，J = 5Hz，lH)，7.12-7.19(m，2H)， 7.22-7.26(m,2H),7.40(s,lH),7.51(s,lH),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.80(m,2H),8.46- 8.49(m，lH)，10.08(s，lH)，10.21(s，lH)。
[0^5] "C 匪R(d6-DMS0):15.36,31.55,55.64,55.67,66.91,99.03,102.95,107.66， 114.89,115.07,115.11,121.17,122.11,122.32,122.39,135.15,136.41,146.25,148.7， 149.28，149.38，152.54，157.03，159.42，160.02，168.07，171.83，174.68。
[0216] N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l- 二甲酯胺苹果酸盐的固态型的表征
[0217] II.粉末X-射线衍射(XRPD)研究
[0218] 在装配有自动化XYZ级（stage)、用于自动样品定位的激光视频显微镜和化Star 2-维面积检测器的化uker AXS C2GADDS衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用福 射源为铜侣uK(x=1.5406A)，其中电压设定在40kV，电流设定在40mA，X-射线光学器件由 与0.3mm针孔准直仪禪合的单一 G6bel多层镜组成。束发散度，即样品上X-射线束的有效尺 寸，为约4mm。采用Θ-Θ连续扫描模式，样品-检测器距离为20cm，运得到3.2°-29.8°的有效2Θ 范围。使用收到的粉末不经研磨在环境条件(约18°C至约25°C)下将样品制备成平板样品。 在玻片上轻压约l-2mg样品，得到平表面。一般样品曝露于X-射线束120秒。束发散度（即X- 射线点的有效尺寸)得到约4mm值。或者，将粉末样品放入直径1mm或更小的密封玻璃毛细管 中，并在数据收集期间使毛细管Wl5cm的样品-检测器距离旋转。对于3《2Θ《35°收集数 据，样品曝露时间至少2000秒。将所得二维衍射弧积分，W用0.02° 2Θ的步长在3至35°2Θ± 0.2° 2目范围内产生传统1维XRPD图案。用于数据收集的软件为GADDS(用于WNT 4.1.16)，数 据用Dif打ac Plus EVA V 9.0.0.2或V 13.0.0.2分析和展示。
[0219] Π .1 N-1 型化合物（I)
[0220] 图1显示在室溫（约25°C)得到的N-1型结晶化合物（I)的实验XRPD图案。峰的列表 显示于上表2中。在19.4、21.5、22.8、25.1和27.6(±0.2°2目）的2目值可用于表征N-l型结晶 化合物(I)。整个峰的列表或其子集可足W表征N-1型结晶化合物(I)。
[0221] II.2 N-2型化合物（I)
[0222] 图8显示在室溫（约25°C)得到的N-2型结晶化合物（I)的实验XRPD图案。峰的列表 显示于上表2中。在20.9和21.9( ±0.2° 2Θ)的2Θ值可用于表征N-2型结晶化合物（I)。整个峰 的列表或其子集可足W表征N-2型结晶化合物（I)。
[0223] II.3 N-1 型化合物（III)
[0224] 图15显示用旋转毛细管样品在25°C得到的N-1型结晶化合物（III)的实验和模拟 XRPD图案。峰的列表显示于上表2中。整个峰的列表或其子集可足W表征N-2型结晶化合物 (111)。
[02巧]II.4非晶化合物（I)
[0226] 图22显示在室溫（约25°C)得到的非晶化合物（I)的实验XRPD图案。谱图的特征为 宽峰并且缺乏尖峰，运与非晶物质一致。
[0227] III.N-1型化合物（III)的单晶X-射线研究
[022引在化uker-Nonius CAD4系列衍射仪上收集数据。晶胞参数通过25高角度 (25high-angle)反射的试验衍射仪设定的最小二乘法分析得到。强度用Cu Κα福射 p产1.54]8Λ)在恒溫用目-2Θ可变扫描技术测量，并且只对Lorentz偏振因数作校正。背景计 数在扫描末端对一半扫描时间收集。或者，在化uker-Nonius Ka卵a CCD 2000系统上用Cu Κα福射(λ=1.5418λ)收集单晶数据。测量的强度数据的编入索引和处理用皿L2000软件包 (Otwinowski，Z.&Minor，W.(1997)，Macromolecular Crystallography ,eds.Carter, W.C.Jr&Sweet，R.M. (Academic，NY)，Vol. 276，pp. 307-326)在Collect程序组（Collect Data col lection and processing user interface:Collect:Data collection software，R.Hooft，Nonius B.V. ,1998)中进行。或者，在Bruker-AXS APEX2CCD系统上用Cu Κα福射(；λ=1.541 收集单晶数据。测量强度数据的编入索引和处理用APEX2软件包/程序 组(APEX2Data collection and processing user interface:APEX2User Manual,vl.27) 进行。在指示时，在数据收集期间使晶体在Oxford cryo系统（Oxford Cryosystems Oyostream cooler: J.Cosier和A.M.Glazer, J.Appl .Cryst. , 1986,19,105)的冷流中冷 却。
[02巧]结构通过直接方法解出，并用SDP软件包（SDP , Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia NY 11716。SDP软件中的散射系数（包括f ' 和r )取自" International Tables for Crystallography"，Kynoch Press.Birmingham,England, 1974;Vol IV，表2.2A和2.3.1)W较小局部修改或用结晶学包MAXUS(maXus求解与修正软件 Μ：S.Mackay,C.J.GiImore,C. Edwards ,M.Tremayne,N. Stewart,K.Shankland.maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data(从衍射数据求解与修正晶体结构的计算机程序））或甜ElXrL(APEX2数 据收集与处理用户界面:APEX2User Manual，vl. 27)根据观察的反射修正。
[0230] 导出的原子参量(坐标和溫度因数)通过完全矩阵最小二乘法修正。在修正中最小 化的函数为5：^巾。|-巾。|)2。1?定义为5：|巾。|-巾。||/5：巾。|，而私=[5：^巾。|-巾。|)1/5："| Fd|2]i/2,其中W为基于观察的强度中的误差的适合加权函数。差别图在修正的所有阶段检 查。利用各向同性溫度因数，在理想化位置引入氨，但不改变氨参数。
[0231] "混合"模拟粉末X-射线图案如文献（Yin.S. ;Scaringe，R.P. ;DiMarco，J.; Galella,Μ.和Gougou1:as,J.Z. ,American Pharmaceutical Review,2003,6,2,80)所述产 生。通过使用CellRefine.xls程序进行晶胞修正，得到室溫晶胞参数。程序输入包括从实验 室溫粉末图案得到的约10个反射的2-Θ位置，相应的Miller指数hkl根据在低溫收集的单晶 数据指定。通过将在低溫确定的分子结构插入在方法第一步骤得到的室溫晶胞，计算新的 (混合)XRPD(通过软件程序Alex或LatticeView任一）。^保持分子的尺寸和形状W及相对 于晶胞来源的分子位置但允许分子间距离随晶胞扩大的方式插入分子。
[0232] 从实施例5所述晶体的浆料选择经测量为40 X 30 X 10微米的单晶进行单晶衍射分 析。将选择的晶体用少量不稠的润滑脂固定到细玻璃纤维上，并在室溫下安装在装配有旋 转铜阳极的化址er ApexII单晶衍射仪上。
[0233] N-1型结晶化合物（III)由近似等于表4中所列的晶胞参数表征。晶胞参数在约25 °C溫度测量。
[0234] 表 4
[0235]
[0236] 结构解和修正在晶胞中具有四个分子式单元(formula unit)的单斜空间群P2i/n 中是惯常的。该结构含有在哇嘟氮原子质子化的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧 基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的阳离子和单离子化的苹果酸阴离子，比 例为1:1。另外，晶体含有比例为1:1的化)-苹果酸离子与(D)-苹果酸离子。表5在约25°C溫 度计算的N-1型化合物(III)的分数原子坐标。
[0237] 根据单晶X-射线数据，N-1型结晶化合物（III)可通过基本与图15所示模拟图案一 致的模拟粉末X-射线衍射(XRPD)图案和/或通过基本与图15所示实验图案一致的观察的 XRTO图案表征。
[023引表5
[0239]在约25°C溫度计算的N-1型化合物（III)的分数原子坐标
[0240]
[0241]
[0242] IV.固态核磁共振(SSNMR)
[0243] 所有固态C-13NMR测量用化址er DSX-400,400MHz NMR波谱仪进行。高分辨谱使用 高功率质子去偶合和TPPM脉冲序列及坡放大正交偏振(RAMP-CP)利用幻角自旋(MAS)在约 12kHz 获得（A.E. Bennett 等人，J.Chem.化 ys.，1995,103,6951)，（G. Metz, X.Wu 和 S.O. Smith，J.Ma即.Reson.A, .1994,110,219-227)。各个实验使用装入筒式设计的氧化错 转动件的约70mg样品。化学位移（δ)参比外部金刚烧，高频共振设定到38.56ppm(W丄.Earl 和D-L.^nde吐[a;rt,J.Ma即.Reson. , 1982,48,35-54)。
[0244] IV.1 N-1型化合物（I)
[0245] 图2显示N-1型结晶化合物（I)的固态1?醒R谱。整个峰的列表或其子集可足W表 征N-1型结晶化合物（I)。
[0246] SS 13〇 NMR峰：18.1,20.6,26.0,42.9,44.5,54.4,55.4,56.1,70.4,99.4,100.1， 100.6,114.4,114.9,115.8,119.6,120.1,121.6,123.2,124.1,136.4,138.6,140.6， 145.4,150.1,150.9,156.2,157.4,159.4,164.9,167.1,170.8,175.7,和182.1卵m,± 0·化pm。
[0247] 图3显示N-1型结晶化合物（I)的固态"N NMR谱。谱图在118.6、119.6、120.7、 134.8、167.1、176. ο和18化pm±0.化pm显示峰。整个峰的列表或其子集可足W表征N-1型结 晶化合物(I)。
[024引图4显示N-1型结晶化合物（I)的固态"F NMR谱。谱图在-121.6、-120.8和- 118. Oppm ± 0.化pm 显示峰。
[0249] IV.2 N-2型化合物（I)
[0250] 图9显示N-2型结晶化合物（I)的固态1?醒R谱。整个峰的列表或其子集可足W表 征N-2型结晶化合物（I)。
[0巧 1] SS 13〇 NMR峰：20.5,21.8,23.0,25.9,26.4,38.0,41.7,54.7,55.8,56.2,56.6， 69.7.99.4.100.0. 100.4.100.8.102.3.114.5.115.5.116.7.119.0.120.2.121.1.121.2， 122.1.122.9.124.5.136.0. 137.3.138.1.138.9.139.5.140.2.144.9.145.7.146.1， 150.7.156.7.157.7.159.6.159.7.165.1.167.0. 168.0.171.5.177.3.179.3.180.0,和 180.3ppm, ±0.化pm。
[0巧2] 图10显示N-2型结晶化合物（I)的固态"N匪R谱。谱图在118.5、120.8、135.1、 167.3和180 . lppm±0 .化pm显示峰。整个峰的列表或其子集可足W表征N-2型结晶化合物 (I)。
[0巧3] 图11显示N-2型结晶化合物（I)的固态1申醒R谱。谱图在-121.0和-119.1ppm± 0.化pm显示峰。运些峰单独或一起可足W表征N-2型结晶化合物（I)。
[0巧4] IV.3 N-1型化合物（III)
[0255]图16显示结晶N-1型化合物（III)的固态1? NMR谱。整个峰的列表或其子集可足W 表征结晶N-1型结晶化合物（III)。
[0巧6] SS 13〇 NMR峰：20.8,26.2,44.8,55.7,70.7,100.4,101.0,114.7，115.2,116.0， 119.7,120.4,121.6,124.4,136.9,138.9,141.1,145.7,150.3,156.5,157.6,159.6， 165.2,167.4,171.2,176.3,和182.Ippm,±0.化pm。
[0巧7] 图17显示N-1型结晶化合物（III)的固态"Ν NMR谱。谱图在119.6、134.7和 175.5ppm±0.化pm显示峰。整个峰的列表或其子集可足W表征Ν-1型结晶化合物（III)。
[0巧引图18显示N-1型结晶化合物（III)的固态1申NMR谱。谱图在-120.5ppm±0.化pm显 示峰。
[0259] IV.4非晶化合物（I)
[0260] 图23显示非晶化合物（I)的固态1?醒R谱。整个峰的列表或其子集可足W表征非 晶化合物(I)。
[0%1] SS 13〇 NMR峰（ppm):12.2,17.8,20.3,21.8,27.2,33.8,41.7,56.9,69.9,99.9， 102.2.115.6.122.2.134.4.137.8.142.9.149.1.150.9.157.3.159.7.167.0. 171.7, 173.1,177.4,和179.599111,±0.化口1]1。 惦创图24显示非晶化合物（I)的固态1? NMR谱。谱图在120.8、131.8、174.7和178.化口111 ±0.化pm显示峰。整个峰的列表或其子集可足W表征非晶化合物（I)。
[0%3] 图25显示非晶化合物（I)的固态1申NMR谱。谱图在-118.9ppm±0.化pm显示峰。
[0264] V.热表征测量
[02化]热重分析(TGA)
[0%6] TGA测量在TA Ins化皿ents?型号Q500或2950中用敞口盘装置进行。将样品（约10- 30mg)放入预先去皮的销盘。精确称量样品重量，并由仪器记录到千分之一毫克。炉用氮气 W1 OOmL/分钟吹扫。在室溫和300°C之间W10°C /分钟加热速率收集数据。
[0267]差示扫描量热法(DSC)分析
[0%引 DSC测量在TA Instruments?型号Q2000、Q1000或2920中用敞口盘装置进行。将样 品（约2-6mg)在侣盘中称量，精确记录到百分之一毫克，并转移到DSC。仪器用氮气W50mL/ 分钟吹扫。在室溫和300°C之间WlOtV分钟加热速率收集数据。W吸热峰向下而绘图。
[0269] V.1 N-1 型化合物（I)
[0270] 图5显示N-1型结晶化合物（I)的TGA溫谱图，该谱图显示在170°C溫度约0.4%重量 的失重。
[0271] 图6显示N-1型结晶化合物（I)的DSC溫谱图，该谱图显示约187°C的烙点。
[0272] V.2 N-2型化合物（I)
[0273] 图12显示N-2型结晶化合物（I)的TGA溫谱图，该谱图显示在170°C溫度约0.1 %重 量的失重。
[0274] 图13显示N-2型结晶化合物（I)的DSC溫谱图，该谱图显示约186°C的烙点。
[02巧]V.3 N-1型化合物（III)
[0276] 图19显示N-1型结晶化合物（III)的TGA溫谱图，该谱图显示在170°C溫度约0.2% 重量的失重。
[0277] 图20显示N-1型结晶化合物（III)的DSC溫谱图，该谱图显示约186°C的烙点。
[027引V.2非晶化合物（I)
[02巧]图26显示结晶化合物（I)的DSC。
[0280] VI.水蒸气等溫线测量
[0巧1] 用约lOmg样品在VTI SGA-lOOSymmetric Vapor Analyzer中收集水分吸附等溫 线。将样品在60°C干燥，直至得到0.0005 %重量/分钟的损失速率10分钟。在25 °C和3或4、5、 15、25、35、45、50、65、75、85和95%畑试验样品。在达到0.0003%重量/分钟的速率35分钟或 最长600分钟时，在各RH达到平衡。
[0282] VI.1 N-1 型化合物（I)
[0283] 图7显示N-1型结晶化合物（I)的水蒸气等溫线。
[0284] VI.2 N-1 型化合物（I)
[0285] 图14显示N-2型结晶化合物（I)的水蒸气等溫线。
[0286] VI.3 N-1型化合物（III)
[0287] 图21显示N-1型结晶化合物（III)的水蒸气等溫线。
[0巧引VI. 4非晶化合物（I)
[0289] 图27显示非晶化合物（I)的水蒸气等溫线。
[0290] 出于清楚和理解的目的，前面的公开已通过说明和实施例在一些细节上作了描 述。本发明已参考不同的具体及优选的实施方案和技术作了描述。然而，应了解，在保持在 本发明精神和范围之内的同时，可进行许多变化和修改。在权利要求范围内可实施变化和 修改对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，应了解，W上描述旨在为说明性的，不 为限制性的。因此，本发明的范围不应参考W上描述而确定，而应参考权利要求连同运些权 利要求的等价的完全范围而确定。
【主权项】
1. N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环丙烷-l，l-二 甲酯胺苹果酸盐。2. 权利要求1的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为(DU-苹果酸盐。3. 权利要求1的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为化)-苹果酸盐或(D)-苹果酸盐。4. 权利要求3的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为化)-苹果酸盐。5. 权利要求3的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为(D)-苹果酸盐。6. 权利要求3至5中任一项的N-(4-{ [6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基）-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐是结晶的。7. 权利要求6的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为N-1结晶型，并且所述N-1型通过W下至少一项 表征： (i) 固态 1化 NMR谱具有4个或更多个选自 18.1、42.9、44.5、70.4、123.2、156.2、170.8、 175.7和 182. lppm±0.化pm的峰； (ii) 粉末X-射线衍射图案I：知区议?^=1.5418某)包含4个或更多个选自12.8±0.2°2Θ、 13.5±0.2° 2目、16.9±0.2° 2目、19.4±0.2° 2目、21.5±0.2° 2目、22.8±0.2° 2目、25.1 ±0.2° 2 0、27.6±〇.2°20的20值，其中结晶型的测量在室溫下;和/或 (iii) x-射线粉末衍射(XRPD)图案基本与图1所示图案一致。8. 权利要求7的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1，1 -二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为基于所述盐重量至少90 %重量的N-1型。9. 权利要求6的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为N-2结晶型，并且所述N-2型通过W下至少一项 表征： (。固态1化醒时普具有4个或更多个选自23.0、25.9、38.0、41.7、69.7、102.0、122.5、 177.3、179.3、180.0和180.3±0.化口111的峰； (ii)粉末X-射线衍射图案(CuKa λ=1.54?8屋)包含在20.9±0.2° 2Θ和21.9±0.2° 2Θ 的2目值和2个或更多个选自6.4±0.2° 2目、9.1 ±0.2° 2目、12.0±0.2° 2目、12.8±0.2、13.7± 0.2、17.1±0.2、22.6±0.2、23.7±0.2的2目值，其中结晶型的测量在室溫下;和/或 (i i i) X-射线粉末衍射(XRPD)图案基本与图8所示图案一致。10. 权利要求9的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基）哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基)环 丙烷-1，1-二甲酯胺苹果酸盐，其中所述盐为基于所述盐重量至少90 %重量的N-2型。11. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求4至10中任一项的N-(4-{[6,7-双 (甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'-(4-氣苯基佩丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐和药学 上可接受的赋形剂。12. 权利要求3至10中任一项的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1，1-二甲酯胺苹果酸盐用于制造治疗癌症的药物的用途。13. 权利要求3至10中任一项的N-(4-{[6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺苹果酸盐，所述苹果酸盐用于治疗癌症的疗法。14. 权利要求6至10中任一项的N-(4-{ [6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基]氧基}苯基)-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的化)-苹果酸盐的结晶型，其用作治疗受试者的甲状腺 癌的药物。15. 权利要求6至10中任一项的N-(4-{ [6,7-双（甲基氧基)哇嘟-4-基隨基}苯基)-N'- (4-氣苯基)环丙烷-1,1-二甲酯胺的化)-苹果酸盐的结晶型，其用作治疗受试者的成胶质 细胞瘤的药物。
【文档编号】C07D215/22GK106083714SQ201610140984
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2010年1月15日 公开号201610140984.2, CN 106083714 A, CN 106083714A, CN 201610140984, CN-A-106083714, CN106083714 A, CN106083714A, CN201610140984, CN201610140984.2
【发明人】A·St·C·布朗, P·兰布, W·P·加拉赫尔
【申请人】埃克塞里艾克西斯公司