一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用

一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
【专利摘要】本发明公开了通式I所示的喹啉、喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，R1、R2、R3、R4、RA、RB、Z1、Z2，X1、X2、X3、D、L、A环、B环、m、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及此类化合物的制备方法，并且还涉及该类化合物其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途，特别是在制备用于防护、处理、治疗或减轻癌症病症的药物中的用途。
【专利说明】
-种喧嘟、喧性嘟类化合物及其药物组合物和应用
技术领域
[0001] 本发明设及新的哇嘟W及哇挫嘟类化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶 剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体W及含有所述化合物的药物组合物。本发明还 设及此类化合物的制备方法，并且还设及该类化合物其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂 化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途，特别是在制备用于防护、处理、治疗或减 轻癌症病症的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之 一;癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。而且伴随着老龄化加剧、 生态环境遭受破坏、不健康生活方式及食品安全问题凸现，我国肿瘤发病率多年持续上升， 已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题。
[0003] 从2001年至今，已经有二十余个蛋白酪氨酸激酶抑制剂在临床上用于各类肿瘤的 治疗。它们的祀点，受体PTK，通常具有一个可W和特定配体结合的细胞外结构域、一个跨膜 区及一个可W选择性与底物结合并将其憐酸化的细胞内激酶域，当相应的特异性配体与受 体PTK细胞外结构域结合时，受体PTK细胞结构发生改变，形成二聚体，之后细胞内激酶区域 与ATP结合发生憐酸化，进而产生一系列酶催化作用。
[0004] Tandutinib，由Millennium研发，主要用于急性白血病的治疗，取得了很好的临床 进展。它的祀点包括PDGFR、Kit和化T3,体外和动物模型实验发现其可阻止化T3的憐酸化及 下游蛋白信号传递，从而遏制肿瘤细胞的生长。目前Tandutinib处于胶质母细胞瘤治疗的 早期临床评价阶段，1/Π 期临床研究结果表明化ndutin化与阿糖胞巧和柔红霉素联合给药 时对白血病有明显疗效，转移性肾细胞癌和急性白血病治疗的Π 期临床研究也在进行中。 该化合物对于化T3、PDGFR-f3的ICsQ分别为0.22和0.20μπιο1 · L-1。其相关化学结构如下所 示。（参考文献:李同辉，郭吴，陆涛，王越，卢帅，唐伟方.FLT3激酶抑制剂及其在急性髓系白 血病治疗领域的研究进展[J].中国药科大学学报，2015，46(2): 153-161;田瞧中，施志浩， 陆涛.小分子Fms样酪氨酸激酶3抑制剂的研究进展[J].药学进展，2016,40(1): 11-19。）
[0005]


【发明内容】

[0006] 本发明的一方面设及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，
[0007]
[000引扣、1?2、1?3、1?4彼此独立，各自选自氨、面素、硝基、氯基、化、6、扣-(：三0-、貼-〔=(：-、 OR 已、SR5、NHR5、N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het、-[C(I?5)2]g- 环烷基、OCORs、OCONHRs、0C0N (Rs) 2、NRsCOE、NRsCON 肥、NRsCON 化）2或者NRs SO2E;或者Ri、R2、 R3、R4两两之间形成饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环，其可被未取代或进一步被W下基 团单取代、二取代或立取代：面素、硝基、氯基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、S〇2N(Rs)2、 COOR5、CONHR5、CON (Rs) 2、-OCOR5、OCONHR5、0C0N (Rs) 2、NR5COE、NRs C0NHE、NR5CON (E) 2 或者 NRsS化 E，
[0009] Zi为N、邸7，R7为氨、径基、面素、硝基、氯基、Rs、0化、COR5、COOR5、OCOO化，
[0010] Z2为N、CRs瓜为氨、径基、面素、硝基、氯基、Rs、0化、CORs、COORs、0C00化，
[0011] A环为含有2-3个N、0-2个0和/或0-2个S原子的5-7元饱和或不饱和杂环，Ra为H、E、 R已、=0、= S、= NRs、= N-CN、= N-NO2、= N-OR5、= N-C0化、=N-C00化、=N-0C00R已，
[0012] B环为含有0-3个N、0-2个0和/或0-2个S原子的3-7元饱和或不饱和碳环或杂环， RB为H、E、?基、面素、硝基、氯基、N3、R5、=0、=S、=NR5、=N-CN、=N-N02、=N-0R5、=N- CORs、= N-C00化、=N-0C00 化，
[0013] Xi 为NRs，拉为0、5、^5，乂3为^已，
[0014] D 为-[C(R 日）2]广，
[001 引 L为E、-[C(R 日)2]g-环烷基，-[C(R 日)2]g-Ar、-[C(R 日)2]g-Het，
[0016] R 日为Η、E、CH 三 C-CH2-、E-C 三 C-CH2-、C出=C-CH2-、E-CH=C-CH2-、E-C (Rs) = C-CH2-、 〇}0尺6、〇)畑1?6、〇)則1?6)2、-[(：(1?6)2]8-4'、-[(：(1?6)2]8-化1、-[(：(1?6)2]8-环烷基，
[0017] R6为H、E，
[0018] E为具有1-10个碳原子的支链或者非支链烷基，其中，0-4个C此基团被0原子或S原 子和/或-CH=CH-基团替换，和/或0-7个Η原子被面素、径基、氨基或下列基团替换，
[0019]
[0020] 其中，Μ为具有1-6个碳原子的支链或者非支链烷基，
[0021] 术语"环烷基"是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的环控基团，所述环烷基可W 任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代，其具有3-20个碳原子成为单环的环，或者 7-12个碳原子成为二环的环。单环环烷基的实例包括但是不局限于环丙基、环下基、环戊 基、1-环戊-1-締基、1-环戊-2-締基、1-环戊-3-締基、环己基、1-环己-1-締基、环庚基、环辛 基。示例性的成桥二环环烷基包括但是不局限于二环[2.2.1]庚烧、二环[2.2.2]辛烧、二环 [3.2.2]壬烧。
[0022] 术语"Ar"表示芳基，即6-20个碳原子的单价芳族控基，其通过从母体芳族环系统 的单个碳原子上除去一个氨原子得到。芳基包括二环基团，该二环将基团中包括稠合至饱 和的或部分不饱和的芳族环，或者芳族碳环或杂环的环。通常芳基基团包括但是不局限于 W下的基团：苯、取代的苯、糞、蔥、联苯基、1,2-二氨糞、1，2,3,4-四氨糞基等等。更具体地， Ar为苯基、糞基或联苯基，它们各自未取代或被W下基团单取代、二取代、Ξ取代或四取代： 面素、硝基、氯基、N3、E、0R5、SR5、NHR5、N(R5)2、C0R5、S02N(R5)2、S0N(R5)2、C00R5、C0WR5、C0N (R已）2、-0C0化、OCONHRs、0C0N (化）2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsC0N( E) 2或者NR5SO2E，
[0023] 术语巧et"为具有1-4个N、0和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和的、芳族或非 芳族杂环，其可被未取代或被W下基团单取代、二取代、Ξ取代或四取代：面素、硝基、氯基、 化、E、ORs、SRs、NHRs、N (Rs) 2、CORs、S02N (Rs) 2、SON (Rs) 2、COORs、CONHRs、CON (Rs) 2、-0C0R 已、 OCONHRs、OCON(Rs) 2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsCON化)2或者 NRsS02E。更具体地，术语巧ef' 表示 "杂环基"或者"杂芳基"，"杂环基"是指3-20个环原子的饱和的或部分不饱和（即在环中具 有一个或多个双或Ξ键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自W下的杂原子:氮、氧、憐、 硫，可W任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。还包括运样的基团，即其中杂环基 团与饱和的、部分饱和的环稠合，或者与芳族碳环或杂环的环稠合。杂环的实例包括但是不 局限于化咯烷基、四氨巧喃基、四氨化喃基、吗嘟代、硫吗嘟代、赃嗦基、环氧丙烷基、咪挫烧 基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、N-化 晚基脈、喀晚酬基和1,1-二氧代-硫吗嘟基/'杂芳基"是指5-、6-、7-、8、9或10-元环的一价 芳香基团，并且包括5-20个原子的稠合系统，含有一个或多个选自氮、氧、憐和硫的杂原子， 可W任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。杂芳基的实例包括但是不局限于化晚 基、咪挫基、咪挫并化晚基、喀晚基、化挫基、Ξ挫基、化嗦基、四挫基、巧喃基、嚷吩基、嚷挫 基、哇嘟基、吗I噪基等等。
[0024] m为0、1 或2，
[00 巧]η为0、1 或2，
[0026] j 为〇，1 或2，
[0027] g为〇，1 或2，
[002引面素为氣、氯、漠、舰。
[0029] 本发明的一方面设及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，L为苯基，其未取代或被 W下基团单取代、二取代或S取代：面素、硝基、氯基、E、OR5、COR5、S〇2N(R5)2、SON(Rs)2、 COOR5、COMffi5、CON(R5)2。
[0030] 本发明的一方面设及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，A环为赃嗦环、高赃嗦 环，Ra为Η; W及B环为环丙烷环、环下烧环、环戊烧环、环己烧环，化为Η。
[0031] 本发明的一方面设及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，&为ΝΗ，拉为0，Χ3为ΝΗ。
[0032] 本发明的一方面设及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，&为Ν、CH、C-CN，W及Ζ2 为N、CH。
[0033] 短语"可接受的盐"，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示例性的 盐包括但是不局限于硫酸盐、构祿酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、漠化物、舰化物、硝酸盐、 酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式构祿酸盐、班巧酸盐、马来酸盐、延胡索酸 盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲横酸盐和己莫酸盐。"可接受的盐"可设及包括另一分子例如马 来酸盐或其他平衡离子。平衡离子在母体化合物中稳定电荷。"可接受的盐"可W有多于一 个的荷电原子，多个荷电原子可具有多个平衡离子。
[0034] 如果本发明化合物是碱，需要的"可接受的盐"可通过适宜的方法制备，例如，用W 下的无机酸处理该游离碱:盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸;或者用如下的有机酸：乙酸、马 来酸、班巧酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酬酸、水杨酸、化喃糖巧基酸如葡萄糖醒酸或半乳 糖醒酸、α-径基酸如构祿酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、横酸 如甲横酸或对甲苯横酸。
[0035] 如果本发明化合物是酸，需要的"可接受的盐"可通过适宜的方法制备，例如，用如 下的无机碱或者有机碱处理该游离酸:胺、碱金属氨氧化物或碱±金属氨氧化物等。适宜的 盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机盐，伯、仲、叔胺盐，W及环状胺例 如赃晚、吗嘟和赃嗦的盐，W及由钢、巧、钟、儀、儘、铁、铜、锋、侣和裡得到的无机盐。
[0036] 溶剂合物是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂 合物的溶剂的示例包括但是不局限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚讽、乙酸乙醋、乙酸和 乙醇胺。
[0037] 本发明的化合物可W含有不对称中屯、或手性中屯、，并且因此存在不同的立体异构 体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对映体、对映体和位阻 异构体，W及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本发明的一部分。在本文中，当任何 特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑。此外，本发明设及所有的几 何和位置异构体。本发明化合物可不同的互变异构体形式存在，并且所有运些形式均 包括在本发明范围内。本发明化合物可非溶剂化形式存在，也可W与药学上可接受的 溶剂如水、乙醇等W溶剂化形式存在，所W本发明将包括溶剂化和非溶剂化的形式。
[0038] 本发明的一方面设及一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中，包含下列结构：
[0039]
[0040]
[0041] 本发明还公开了制备通式1所述的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、水合 物、溶剂化物W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体的方法，可W按照W下的路线 W及步骤进行：
[0042]
[0043] 所述步骤包括：
[0044] (1)第一步:异氯酸醋类化合物与1-氨基环烷基甲酸醋及其类似物生成脈-醋类化 合物；
[0045] (2)第二步:脈-醋类化合物水解后生成脈-酸类化合物(片段A);
[0046] (3)第Ξ步:脈-酸类化合物(片段A)与赃嗦类化合物(片段B)在缩合剂的作用下生 成目标化合物。
[0047] 我们的合成策略是，首先是得到片段AW及片段B，然后进行两个片段的拼接。片段 A的合成，具体地，我们W如下的反应方程式举例说明此类化合物反应路线：
[004引
[0049] 异氯酸醋类化合物与1-氨基环烷基甲酸甲醋及其类似物生成脈-甲醋类化合物； 然后甲醋水解之后生成酸类生成酸类化合物。水解的条件包括LiOH、NaOH、LiI/化晚等等。
[0050] 更加具体地，按照我们设计的合成方法，我们制备了片段A-1~片段A-8运8个化合 物作为片段A类脈-酸类化合物的代表。
[0化1 ]
[0052] 关于片段B的制备方法，目前已经有很多文献报道，可W按照文献的制备方法进行 制备，现举例如下：
[0053] (1)与赃嗦类化合物直接缩合 [0化4] 例1:
[00日日]
[00日6](参考文献：Youngsaye，W ·; Vincent，B ·; Hart land，C 丄·； et al · Piperazinyl quinolines as chemosensitizers to increase fluconazole susceptibility of Candida albicans clinical isolates.Bioorg.Med.Chem丄ett.2011,21,5502-5505.)
[00日7]例2:
[00日引
[00日9](参考文献：Aristotelous，T. ;Ahn，S. ;Shukla，A.K. ;et al .Discovery οΓβ 2Adrenergic Receptor Ligands Using Biosensor Fragment Screening of Tagged Wild-Type Receptor.ACS Med.Qiem丄ett.2013,4，1005-1010.)
[0060] 例3:
[0061]
[0062] (参考文献：Tran,A.T. ;Wen，D. ;West，N.P. ;et al · Inhibition studies on Mycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamine-1-phosphate uridyltransferase.Org.Biomol.Qiem.2013,11,8113-8126.)
[0063] (2)与Boc-贼嗦类化合物取代后，脱除保护基策略
[0064] 例1:
[0065]
[0066] (参考文献：l)Riegel，B. ; Lapp in，G.R. ;Adelson，B.H. ;Jackson，R.I.; Albisetti，C.J.，Jr.;Dodson,民.M.;Baker，民.H.The Synthesis of Some 4-Quinolinols and 4-Chloroquinolines by the Ethoxymethylenemalonic Ester Method·J.Am.Chem.Soc·1946，68，1264-1266;2)Matsuno，K·;Ushiki，J.;Seishi，T.;et al.Potent and Selective Inhibitors of Platelet-Derived Growth Factor 民eceptor Phosphorylation.3.民eplacement of Quinazoline Moiety and Improvement of Metabolic Polymorphism of 4-[4-(N-Substituted(thio)carbamoyl)-1-piperazinyl]- 6，7-dimetho;xyquinazo line Derivatives. J .Med. Qiem. 2003,46,4910-4925.)
[0067] 例2:
[006引
[0069] (参考文献：Zhang Υ·;加 ang Υ· ;Hong-Mei Xiang Η· ; et al · Synthesis and 过ntic过ncer 过ctivities of4-(^4-substituted piper过zin)-5，6，7-tri过Ikoxy quin过zol ine derivatives.Eur.J. Med. Qiem.2014，78，23-24.)
[0070] 例3:
[0071]
[0072] (参考文献：Pandey A. ;Volkots D丄· ；Seroogy J.M. ;et al · Identification of Orally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonists of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family.J. Med.Chem.2002，45，3772-3793.)
[0073] 例4:
[0074]
[007日](参考文献：Pandey A. ;Volkots D丄· ；Seroogy J.M. ;et al · Identification of Orally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonists of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family.J. Med.Chem.2002，45，3772-3793.)
[0076]例5:
[0077]
[007引（参考文献：Heath , J . A . ; Mehrotra ,Μ . Μ. ; et al . Ident if icat ion of 4- piper曰zin-1-yl-quin曰zoline template based aryl and benzyl thioureas as potent, selective ,曰nd orally bio曰v曰liable inhibitors of platelet-derived growth factor(PDGF)recepto;r.Bioorg.Med. Qiem丄ett.2004，14，4867-4872.)
[0079] 在最后一步的缩合过程中，用片段A中的任一结构与片段B中的任一结构，在缩合 剂的存在下，相互缩合生成目标化合物。过程中，所用到的缩合试剂选自但是不局限于憐酸 盐类试剂(PyCloP、Py化oP、PyB0P、PyA0P)，脈类试剂化BTU、HATU、TBTU)，苯并Ξ氮挫类缩合 试剂(B0MI、抓MP)，碳二酷亚胺类试剂(DCC、EDC、DIC)，咪挫类试剂（CDI)，有机憐类试剂 (DPPA、DPP-C1、B0P-C1)，酸性面化物试剂(氯化试剂选自新戊酷氯、亚硫酷氯、草酷氯、氯尿 酷氯、BTC)，氯代甲酸醋;所用到的碱选自但是不局限于Ξ乙胺，0^4，醒1，014口，^甲基化 晚，碳酸氨钢。
[0080] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，包含一种或多种所述的式I的化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，W及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、 辅剂、媒介物或它们的组合。运些组合物亦可在食品或保健品中有所应用。
[0081] 所述的药物组合物可W包含一种或多种所述的式I的化合物，也可W更进一步地 包含附加治疗剂，运些附加治疗剂选自：抗肿瘤药、抗增殖剂、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节 剂、神经因子、屯、血管疾病治疗剂、血管障碍治疗剂、免疫缺陷性障碍治疗剂、抗抑郁药、帕 金森病治疗药、阿尔兹海默病治疗药或它们的组合。但是不局限于上述已经列出的化合物。
[0082] 本发明的另一方面提供了用所述的式I化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻 患者疾病、病症或病状的药物的用途，其包含给需要的哺乳动物施用有效量的本发明的化 合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和"可接受的盐"。所述的疾病、病 症或病状的实例包括但是不局限于癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、血管生成性 病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默病、亨 廷顿病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、躁狂症。更加具体地，用所述的式I化合物来制备用于 防护、处理、治疗或减轻患者癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、帕金森病、阿尔兹海 默病、抑郁症的用途。更加更加具体的用途，是用所述的式I化合物来制备用于防护、处理、 治疗或减轻癌症、瘤转移。
[0083] 本发明的另一方面提供了用包含所述的式I化合物的药物组合物来制备用于防 护、处理、治疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途。运些药物组合物包含一种或多 种所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，W及药学上可接受的 载体、稀释剂、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。所述的疾病、病症或病状的实例包括但 是不局限于癌症、瘤转移、病毒性病症、血管生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器 官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁症、焦虑症。更加具体地，是用包含所 述的式I化合物的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者癌症、瘤转移的用途。
[0084] 根据本发明方法，所述的癌症、瘤转移包括但是不局限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、 前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞癌、成神经细胞癌、胃癌、皮肤 癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、 腺癌、膜腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞癌、黑素瘤、肉瘤、 膀脫癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、淋己样障碍、毛细胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、 嘴癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或白血病。
[0085] 根据本发明方法，所述的屯、血管疾病包括但是不局限于再狭窄、屯、肥大、动脉粥样 硬化、屯、肌梗塞和充血性屯、力衰竭。
[0086] 根据本发明方法，所述的神经变性疾病包括但是不局限于阿尔茨海默氏病、帕金 森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血，W及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引 起的神经变性疾病。
[0087] 根据本发明方法，所述的炎症疾病包括但是不局限于前列腺炎、乳腺炎、肾炎、类 风湿性关节炎、牛皮癖、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
[0088] 本发明化合物可W通过适宜所治疗病况的任何途径施用。适宜的途径包括但是不 局限于口腔、胃肠夕K包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内）、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。应 当理解，优选的途径可W因例如病人的病况变化。当所述化合物经口施用时，可W将其与药 学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物配制成胃肠外时， 其可W与药学上可接受的胃肠外载体配制。
[0089] 本发明可任意方便的给药形式施用化合物，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分 散系、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。运样的组合物可W含有药物制剂的 常规组分，例如稀释剂、载体、抑调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。如果需要胃肠外给 药，组合物是无菌的，且是适合注射或者输注的溶液或悬浮液形式。
[0090] 典型的制剂是通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。适宜的 载体载体、稀释剂或赋形剂混包括但是不局限于如下的材料:碳水化合物、蜡类、水可溶或 可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋 形剂将取决于本发明化合物被应用的方式和目的。溶剂根据安全性来选择，一般选择水性 溶剂W及可溶解或分散于水中的其他非毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括但是不局限于水、 乙醇、聚乙二醇等及其混合物。所述的制剂还可W包括一种或者多种缓冲剂、增溶剂、表面 活化剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、助流剂、着色剂、增甜剂、 芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂。制备缓控释制剂包括但是不局限于聚醋、水凝胶、聚 乳酸化合物、心谷氨酸的共聚物、非降解乙締醋酸乙締醋、可降解的乳酸-?基乙酸共聚物。
[0091] 本发明的化合物可W单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可W提供 协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化合物所产生效果的 加和。所述联合治疗可同时或连续的方案施用。当连续施用时，所述组合可两种或 多种用法来施用。化合物可W再单一的药物组合中一起施用，或分开施用，且当分开施用 时，可W同时地或W任意次序先后地进行。
[0092] 本发明的化合物或其异构体、溶剂合物、可接受的盐，被来制备用于防护、处理、治 疗或减轻患者疾病、病症或病状的药物的用途时，可W与附加治疗剂联合使用。其中，抗肿 瘤药包括在祀向治疗和常规化疗中使用的化合物。预见到用于联合治疗的许多合适的化疗 剂用于本发明的方法中。本发明预见到，但是不局限于，施用多种抗癌剂，例如:诱导细胞调 亡的试剂，多核巧酸;多肤;药物;生物模拟物;生物碱;烧化剂;抗肿瘤抗生素;抗代谢物;激 素;销化合物;与抗癌药物缀合的单克隆抗体，毒素，或者放射性核素;生物效应调节剂(如 干扰素和白介素）；过继免疫治疗剂;造血生长因子;诱导肿瘤细胞分化的试剂(如全反式维 甲酸）；基因治疗剂;反义治疗剂和核巧酸;肿瘤疫苗;血管生成剂等。
[0093] 在化疗剂的定义中也包括但是不局限于：（1)对肿瘤起作用的激素进行调节或抑 制的抗激素剂，如抗雌激素和选择性的雌激素受体调节剂，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛 昔芬；（2)抑制酶芳香酶抑制剂(所述芳香酶调节肾上腺的雌激素产生），例如氨鲁米特、福 美坦；（3)抗雄激素例如氣他胺、尼鲁米特、亮丙瑞林和戈舍瑞林；（4)蛋白激酶抑制剂；（5) 脂质激酶抑制剂；（6)抗血管生成剂如贝伐单抗；W及上述任一种的药学上可接受的盐、酸 和衍生物。
[0094] 化疗剂实例包括但是不局限于伊马替尼、埃罗替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、达沙替 尼、拉帕替尼、索拉菲尼、棚替佐米、奥沙利销、5-氣尿喀晚、亚叶酸、雷帕霉素、烧化剂如塞 替派和环憐酷胺;烷基横酸醋如白消安和英丙舒凡;氮芥丙烷类如卡波酿;喜树碱，伊立替 康，托泊替康，苔薛抑素，紫杉醇，长春碱，长春新碱，替莫挫胺;氮芥如苯下酸氮芥;抗生素 如締二烘，抗生素如卡其霉素，达内霉素，阿克拉霉素，放线菌素，安曲霉素，博来霉素，阿霉 素，卡柔比星，柔红霉素，抗代谢物如叶酸类似物(如二甲叶酸），嚷岭类似物(如氣达拉滨）； 雄激素如卡普睾酬，抗肾上腺素如米托坦;叶酸补充物如亚叶酸。
[00%]所述的附加剂还包括具有抗肿瘤潜力的人源化单克隆抗体，运些人源化单克隆抗 体包括但是不局限于阿伦单抗、安泊珠单抗、安塞珠单抗、西利珠单抗、达珠单抗。
[0096] 上述的附加治疗剂，可单独与本发明化合物联合使用，也可W多种附加治疗剂组 合后，再与本发明的化合物联合使用。
[0097] 对于预防和/或治疗用途，根据本发明的生理活性化合物的剂量可在宽的范围内 变化，并且可根据个体需要进行调节。通常情况下，每日Img~4000mg的剂量是合适的，优选 的剂量为每日lOmg~3000mg。在适合的情况下，该剂量也可在上述数值之上或者之下。该每 日剂量可W单个剂量或者多个剂量给药。典型的单个剂量包含约l〇mg、20mg、30mg、50mg、 1 OOmg、250mg、300mg、500mg、1 g或 2g 的所述活性成分。
【附图说明】
[0098] 图1为【具体实施方式】第二部分的实施例2所述ZJA-2作用于2株细胞的存活率曲线 图；
[0099] 图2为【具体实施方式】第二部分的实施例3所述ZJA-3作用于2株细胞的存活率曲线 图。
【具体实施方式】
[0100] 在W下实施例中，仅W阐明本发明方法的方式给出本发明的部分实施例。然而，运 些实施例不W任何方式限制本发明的范围，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简 单改进都属于本发明要求保护的范围。也就是，结合所列举的实施方案来描述本发明时，应 当理解为其无意将本发明限制为那些实施方案。相反，本发明意欲包括所有的变化、改良和 等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请所述的那些类似或等同的许多方法和物质， 它们可W用于实现本发明。
[0101] 在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有溫度均W摄氏度给出。除非另外说 明，试剂从商业供应商购置或者定制，例如希恩思、阿拉下、TCI、Sigma等等。
[0102] 第一部分:片段A的制备
[0103] (实施例1)片段A-1的制备
[0104]
[0105] 1-氨基-1-环己基甲酸甲醋4.4g溶解于eOmlDCM中，冰浴条件下，缓慢滴入等当量 异氯酸醋在eOmlDCM的溶液，室溫揽拌化，加入200ml DCM进行稀释，1M盐酸洗涂，但是DCM层 中有不溶物出现，分出有机层W及悬浮物，加入饱和碳酸氨钢溶液，乳化严重，减压除去有 机溶剂，再加入乙酸乙醋，发现溶解仍然是不好，再次减压除去有机溶剂，加入水，过滤，滤 饼用水洗，干燥箱中于65 °C烘干过夜，得到产物3.8g。
[0106] 将上述产物加入50mlTHFW及10ml水溶解，加入5当量的LiOH，揽拌过夜，减压除去 THF，加入水稀释，过滤除去不溶物，滤液用1M盐酸调节抑<1，有固体从溶剂中析出，过滤，滤 饼用水洗涂，干燥箱中于65Γ烘干过夜，所得产物2.8g，可W不做进一步的纯化，直接投入 下步反应。
[0107] iHNMR(DMS0-d6,500MHz)S:12.18(s，lH)，8.99(s，lH)，8.06(s，lH)，7.52-7.43(m, 4H),6.58(s,lH),1.95-1.37(m,10H)ppm；
[010引"C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8， 122.9,122.6,122.2,116.7,116.6,58.3,33.0,25.8,21.8ppm；
[0109] LC-MS，计算（Cl 日出 6C1F3N203，M)为 364.0802,发现[M+H] +:365.0885,365.0864， 365.0880，365.0863;[2M+H] +: 729.1662，729.1484，729.1664。
[0110] (实施例2)片段A-2的制备
[0111]
[0112] 1-氨基-1-环己基甲酸甲醋4.6g溶解于lOOmlTHF溶液，缓慢滴入等当量异氯酸醋 在50mlDCM的溶液，室溫揽拌过夜。减压除去溶剂，加入4M盐酸150ml (使其pH低于1)，有固 体出现，过滤，水洗，烘干，得到粗品3.3g。
[0113] 将上述的粗品溶解于80mlTHF/40mlMe0H/20ml此0，加入LiOH 1.5g，揽拌过夜。减 压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物，向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，有 白色固体出现，过滤，滤饼水洗，烘干，得到目标产物2.4g，可W不做进一步的纯化，直接投 入下一步反应。
[0114] 1h 醒R(DMS0-d6,500MHz)S:12.10(s，lH)，8.46(s，lH)，7.：M(d，J = 7.5Hz，2H)， 7.04(dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz，2H)，6.33(s，lH)，1.94-1.19(m，10H)ppm;
[0115] "C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8， 122.9.122.6.122.2.116.7.116.6.58.3.33.0. 25.8.21.8ppm；
[0116] LC-MS，计算（Cl 姐 i7FN2〇3，M)为 280.1223,发现[Μ+ΗΓ:281.1583,281.1542， 281.1491,281.1412；[2M+H]"： 561.2592,561.2561,561.2534,561.2527279.1146, 279.1150，279.1147，279.1161559.2454,559.2412,559.2377,559.2379。
[0117] (实施例3)片段A-3的制备
[011 引
[0119] 1-氨基-1-环丙基甲酸甲醋4g溶解于ISOndTHF，缓慢加入等当量异氯酸醋在DCM中 的溶液，室溫揽拌化。减压除去反应溶剂，加入1M HC1，调节pH小于1，有固体析出，抽滤，可 W得到粗品4.2g，烘干。
[0120] 将上述粗品悬浮于75mlMe0H/15m化2〇中，加入LiOH 2.5g，室溫揽拌过夜。减压旋 除溶剂，加入100ml水和DCM萃取，弃去有机层。水层中加入4M肥1，调节抑到1，有白色固体析 出，抽滤。滤饼于70°C干燥化，得到产物2.5g，可W不做进一步的纯化，直接投入下步反应。 [01 別]iHNMR(DMS0-d6,500MHz)S:12.33(s，lH)，8.49(s，lH)，7.38(d J = 7.0Hz，2H)，7.04 (dd，J = 8.5Hz，J = 8.5Hz，2H)，6.71(s，lH)，1.33-1.01(m，4H)ppm;
[0122] "C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :175.6,158.8,156.9,156.3,137.4,120.2,120.2， 116.0. 115.8.33.9.17.7ppm;
[0123] LC-MS，计算（CiiHiiFN2〇3，M)为 238.0754,发现[Μ+ΗΓ :239.0826,239.0841， 239.0821;[2M+H] + :477.1566,477.1571，477.1565。
[0124] (实施例4)片段A-4的制备
[0125]
[01%] 1-氨基-1-环丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM,缓慢加入等当量异氯酸醋的 DCM溶液，室溫揽拌过夜化。减压除去溶剂DCM，加入1M盐酸100ml，再加入乙酸乙醋，分出乙 酸乙醋层，减压除去溶剂，真空干燥。
[0127] 将上述干燥的产物溶解于50mlTHF/10ml出0,加入LiOH 5g，揽拌化。减压除去溶 剂，加入水至100ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸10ml，调节抑小于1，加入乙 酸乙醋，充分揽拌，分出乙酸乙醋层，水层用乙酸乙醋再次萃取，合并有机相，饱和氯化钢洗 涂，无水硫酸钢干燥，减压除去溶剂，得到白色固体，真空干燥，得到3. Ig产物，可W不做进 一步的纯化，直接投入下步反应。
[012引 1h 醒R(DMS0-d6,300MHz)S:8.71(s，lH)，7.75(d，J = 6.5Hz，2H)，7.29-7.23(m, 2H),6.85(s,lH),1.33(s,2H),1.02(s,2H)ppm；
[0129] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.1,156.1,153.8,151.9,138.4,119.9,119.7， 118.8,117.6,117.5,33.9,17.7ppm；
[0130] LC-MS，计算（CiiHioClF 化 03，M)为 272.0364,发现[M+H] +:273.0466,273.0462， 273.0445，273.0438;[2M+H] +:545.0804，545.0800，545.0803，545.0793;[M-H]-: 271.0291， 271.0296，271.0295，271.0293;[2M-H] -: 543.0647，543.0668，543.0659，543.0649。
[0131] (实施例5)片段A-5的制备
[0132]
[0133] 1-氨基-1-环丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM，缓慢加入等当量异氯酸醋的 DCM溶液，室溫揽拌过夜化。减压除去溶剂DCM，加入1M盐酸100ml，再加入乙酸乙醋，分出乙 酸乙醋层，减压除去溶剂，真空干燥。
[0134] 将上述干燥的产物溶解于50mlTHF/10ml出0,加入LiOH 5g，揽拌化。减压除去溶 剂，加入水至100ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸10ml，调节抑小于1，加入乙 酸乙醋，充分揽拌，分出乙酸乙醋层，水层用乙酸乙醋再次萃取，合并有机相，饱和氯化钢洗 涂，无水硫酸钢干燥，减压除去溶剂，得到黄色泡沫状固体，真空干燥，得到3.7g产物，可W 不做进一步的纯化，直接投入下步反应。
[013引 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.40(br，lH)，9.00(s，lH)，8.09(s，lH)，7.55(s，2H)， 6.97(s,lH),1.33(s,2H),1.04(s,2H)ppm；
[0136] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.3，156.0，140.7，132.7，127.5，127.3，124.8， 123.4,122.5,117.2,33.9,17.7ppm；
[0137] LC-MS，计算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)为 322.0322,发现[M+H] +:323.0446,323.0432， 323.0404,323.0414;[2M+H] + :645.0730,645.0753，645.0719，645.0748;[M-H]-: 321.0253， 321.0281，321.0252，321.0263643.0661,643.0655,643.0586,643.0588。
[013引（实施例6)片段A-6的制备
[0139]
[0140] 1-氨基-1-环丙基甲酸甲醋3.6g溶解于150ml DCM，缓慢加入等当量异氯酸醋的 DCM溶液，室溫揽拌过夜化。减压除去溶剂DCM，加入4M盐酸150ml (使其抑低于1)，有固体出 现，过滤，水洗。
[0141] 将上述的粗粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml此0,加入LiOH 5g，揽拌过夜。减 压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，有 白色固体出现，过滤，滤饼水洗，烘干，得到目标产物6g，可W不做进一步的纯化，直接投入 下步反应。
[0142] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.41(br，lH)，8.04(d，J = 9.0Hz，lH)，7.82(s，lH), 7.66-7.62(m，2H)，l.：M(s，2H)，1.04(s，2H)ppm;
[014；3] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.2，155.9，137.0，133.6，127.3，126.6，126.4， 126.3,125.1,122.9,120.7,120.4,33.9,17.4ppm.
[0144] LC-MS，计算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)为 322.0322,发现[M+H] +:323.0413,323.05:34， 323.0523，323.0412;[2M+H]+:645.0738，645.0752,645.0759，645.0735321.0252， 321.0274,321.0250，321.0154;[2M-H]-: 643.0605,643.0626,643.0578,643.0586。
[0145] (实施例7)片段A-7的制备
[0146]
[0147] 1-氨基-1-环丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM，缓慢加入等当量异氯酸醋的 DCM溶液50ml，室溫揽拌过夜。减压除去溶剂DCM，加入4M盐酸150ml (使其抑低于1 )，过滤，滤 饼水洗。
[0148] 将上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml出0,加入LiOH 2.5g，揽拌过夜。减 压除去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸，调节pH小于1，有 白色固体出现，过滤，滤饼水洗，烘干，得到目标产物3g，可W不做进一步的纯化，直接投入 下步反应。
[0149] LC-MS，计算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)为 322.0322，发现[]?+山 + :323.0413,323.0450， 323.0459,323.0409321.0242,321.0247,321.0261,321.0251;[2M-H]-:643.0607， 643.0650，643.0592，643.0580。
[0150] (实施例8)片段A-8的制备
[0151]
[0152] 1-氨基-1-环丙基甲酸甲醋3g溶解于150ml DCM，缓慢加入等当量异氯酸醋的DCM 溶液，室溫揽拌过夜。减压除去溶剂DCM，加入4M盐酸150ml (使其抑低于1 )，加入乙酸乙醋萃 取，合并有机相，饱和氯化钢洗涂，减压除去溶剂得到白色固体。
[0153] 将上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml出0,加入LiOH 5g，揽拌地。减压除 去溶剂，加入水至200ml，过滤除去不溶物。向澄清滤液中加入浓盐酸，调节抑小于1，加入乙 酸乙醋，分出有机层，加入乙酸乙醋萃取，合并有机相，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥， 减压除去有机溶剂得到白色固体，得到目标产物5.2g，可W不做进一步的纯化，直接投入下 步反应。
[0154] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.40(br，lH)，7.99(d J = 7.29Hz，lH)，7.72(s，lH), 7.61-7.53(m，3H)，7.17(dd，Jl = 7.甜z，J2 = 7.甜z，lH)，1.33(s，2H)，1.03(s，2H)ppm;
[015引"C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.3，156.1，137.9，133.7，126.6，126.0，124.9， 123.6,119.4,119.2,33.9,17.5ppm；
[0156] LC-MS，计算（Ci2HiiF3N2〇3，M)为 288.0722,发现[Μ+ΗΓ :289.0950,289.0847， 289.1021，289.0829;[2Μ+ΗΓ :577. 1581，577.1056,577.1681,577.1526;[Μ-ΗΓ: 287.0648,287.0652,287.0643,287.0647;[2Μ-ΗΓ :575.1404,575.1465,575.1398， 575.1369。
[0157] 第二部分:ZJA的制备 [015引（实施例1)ZJA-1的制备
[0159]
[0160] 底物1(酸）880mg，底物2(胺）500mg，HATU l.lg，DIEA0.52ml，DMF 40ml，揽拌2地。 向反应液中加入2倍量的水，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氨 钢洗涂，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除去有机溶剂，娃柱层析，洗脱剂(CHCb/ MeOH=20:1-15:1)，得到产物400mg。
[0161] 1h NMR(DMS0-d6,500MHz)S:8.97(s，lH)，8.61(d，J = 5.0Hz，lH)，8.61(s，lH)，8.03 (d，J = 7.0Hz，lH)，7.95(s，lH)，7.54-7.47(m，3H)，6.82(s，lH)，6.79(d，J = 5.0Hz，lH)， 3.87(s，4H)，3.05(s，4H),2.00-1.21(m，10H)ppm;
[0162] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:172.1,156.9,153.9,152.9,150.4,140.6,134.5， 132.8,128.9,127.6,127.4,126.9,126.8,123.2,122.5,122.0,166.9,116.8,110.2,58.7， 52.7,33.4,25.7,21.9ppm；
[0163] LC-MS，计算（C2 姐 28Cl2F3N5〇2，M)为 593.1572,发现[M+H] + :594.1738,594.1758， 594.1848,594.1942；[2M+H]" :1233.3119,1233.3109,1233.3110,1233.3109,1233.3102； [M-H]-: 592.1491,592.1500,592.1492,592.1498;[M+HCOOr :638.1538,638.1541， 638.1542,638.1543。（实施例2) ZJA-2 的制备
[0164]
[01 化]底物1(酸）780mg，底物2(胺，LC-MS，计算CmHi8N4〇2 为 274.1430，发现[M+Hr: 275.1674,275.1606,275.1521,275.1512)490mg，HATU 940mg，DIEA 0.43ml，DMF 30ml，揽 拌24h。向反应液中加入2倍量的水，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗涂，烘干后，用硅胶柱层 析提纯，洗脱剂(C肥l3/Me0H= 10:1)，得到产物430mg。
[0166] 1h 醒R(DMS0-d6,300MHz)δ:8.97(s，lH),8.48(s，lH) ,7.98(s，lH),7.51 (d，J = 9.0Hz，2H)，7.17(s，lH)，7.08(s，lH)，6.79(s，lH)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.54(s，4H), 3.35(s,4H),2.01-1.20(m,10H)ppm；
[0167] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:172.3，163.6，155.2，153.9，152.9，149.0，140.5， 132.8,127.6,127.4,124.7,123.1,122.6,122.5,116.9,116.8,111.2,107.8,104.1,58.8, 56.7,56.4,49.9,33.3,25.7,21.8ppm ；
[016引 LC-MS，计算（C2油32C1F3N604，M)为620.2126,发现[M+H] +:621.2641,621.2698， 621.2344,621.2312,621.2499,621.2365；[2M+H]":1241.4340,1241.4272,1241.4314, 1241.4389,1241.4:343,1241.4322;:619.2039,619.2053,619.2041,619.2043;[M+ HCOO]-:665.2098，665.2095，665.2092，665.2093。
[0169] (实施例3)ZJA-3的制备
[0170]
[0171] 底物1(酸）450mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，揽拌2地。 取部分反应液于10ml试管中，加入饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋，摇匀静 置，取上层清液化C，展开剂C肥l3/Me0H= 10:1，Rf = 13/22。向反应液中加入2倍量的饱和碳 酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸 钢干燥，减压除去有机溶剂，娃柱层析，洗脱剂(C肥l3/Me0H=20:1-15:1)，得到产物600mg。
[0172] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.53(s，lH)，8.：M(s，lH)，7.38-7.：M(m，2H)，7.20(s， lH)，7.14(s，2H)，7.04(d，dd，Jl = 8.甜z，J2 = 8.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.79(s， 4H),3.61(s,4H),1.22(s,2H),0.96(s,2H)ppm；
[017；3] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:170.3，163.7，158.9，157.1，155.9，155.2，153.2， 149.4，149.1，137.1，120.6，120.5，116.1，155.9，111.4，108.0，104.1，56.7，56.5，49.9， 49.5,35.6,14.8ppm；
[0174] LC-MS，计算（C25H27FN604，M)为 494.2078,发现[Μ+ΗΓ :495.2231,495.2399， 495.2436, 495.2413,495.2302；[2M+H]"：989.4220,989.4230,989.4218,989.4247, 989.4201;[M-H] -:493.2003,493.2002,493.1999,493.2006;[M+Cir:529.1761， 529.1775,529.1772,529.1766；[M+HC00]"： 539.2053,539.2052,539.2050,539.2057〇
[0175] (实施例4)ZJA-4的制备
[0176]
[0177] 底物1(酸）600mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，揽拌24h。 取部分反应液于10ml试管中，加入饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋，摇匀静 置，取上层清液化C，展开剂C肥l3/MeOH= 10:1，Rf = 12/23。向反应液中加入2倍量的饱和碳 酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸 钢干燥，减压除去有机溶剂，娃柱层析，洗脱剂(C肥l3/Me0H=20:1-15:1)，得到产物610mg。 [017引 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.55(s，lH)，8.53(s，lH)7.74-7.71(m，lH)，7.25-7.14 (m,甜），3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78(s，4H)，3.61(s，4H)，1.22(s，2H)，0.96(s，2H)ppm;
[0179] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:170.2，163.6，155.7，155.2，153.9，153.1，152.0， 149.3,149.1,138.1,120.1,119.0,117.7,117.5,111.3,107.9,104.1,56.7,56.5,49.9， 35.6,14.7ppm；
[0180] LC-MS，计算（C2 出 26C1FN604，M)为 528.1688,发现[M+H] + :529.1828,529.1821， 529.1799，529.1782;[M-H]-: 527.1608,527.1617，527.1612，527.1607;[M+Cir:563.1377， 563.1375,563.1373;[M+肥00] -:573.1664,573.1666,573.1668,573.1663。
[0181] (实施例5)ZJA-5的制备
[0182]
[0183] 底物 1(酸）710mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，揽拌 12h 后，补加底物1(酸)300mg，继续室溫下揽拌12h。取部分反应液于10ml试管中，加入饱和碳酸 氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋，摇匀静置，取上层清液化C，展开剂CHCl3/Me0H= 10: 1，Rf = 11 /23。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取 3次，合并有机相，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除去有机溶剂，娃柱层析，洗脱剂 (C肥l3/Me0H=30:1-15:1)，得到产物380mg。
[0184] LC-MS，计算（C26 此 6C1F3N604，M)为 578.1656,发现[M+H] + :579.1819,579.1853， 579.1859,579.1830;[M-H]-:577.1581,577.1570,577.1594,577.1579;[M+C1]-:613.1：345， 613.1348,613.1：342,613.1355;[M+HC00]-: 623.1629,623.1623,623.1640,623.1631。
[0185] (实施例6)ZJA-6的制备
[0186]
[0187]底物1(酸）860mg，底物 2(胺，LC-MS，计算Cl油 15N3为 213. 1266,发现[Μ+ΗΓ: 214.1717,214.1560,214.1411,214.1403；[2M+H]"：527.1869,527.1865,527.1851)590mg, HATU 1.6g，DIEAO. 7ml，DMF 40ml，揽拌过夜。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氨钢溶液， 有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有机相，有固体析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不 溶解于水中。过滤，滤饼烘干;滤液分出有机层，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除 去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，娃柱层析，洗脱剂(DCM/Me0H=30 :1-20:1),得到产物 TOOmgo
[018 引 10]?5，计算（〔2姐24脚5〇2，]\〇为433.1914，发现[]\?1] + :434.2248,434.2311， 434.2270,4：M.2152;[M-H] -:432.1835,432.1841,432.1833,432.1840;[M+C1] -:468.1615, 468.1606,468.1603,468.1611;[M+HC00] -:478.1894,478.1887,478.1881,478.1885。
[0189] (实施例7)ZJA-7的制备
[0190]
[0191] 底物1(酸）470mg，底物 2(胺 LC-MS，计算 C15H19N3O2 为 273.1477，发现[M+HΓ: 274.1822,274.1776,274.1595,274.1572)400mg，HATU 850mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，揽拌 过夜。向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合 并有机相，有固体析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干;滤液分出 有机层，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，娃柱 层析，洗脱剂C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到产物400mg。
[0192] 1015，计算（〔26出8脚日〇4，]\〇为493.2125，发现[]\?1]-:492.2056,492.2048， 492.2052,492.2053；[M+C11^528.1829,528.1820,528.1821,528.1813；[M+HC00]^ 538.2100，538.2096，538.2099，538.2095。
[0193] (实施例8)ZJA-8的制备
[0194]
[0195] 底物 1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，揽拌过夜。 向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有机 相。有固体析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干;滤液分出有机层， 饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，娃柱层析，洗 脱剂C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到产物600mg。
[0196] LC-MS，计算（C26 此 6C1F3N604，M)为 578.1656，发现[]\?1] + :579.2206,579.2213， 579.2151，579.2084;[M-H] -:577.1569,577.1571,577.1558,577.1582;[M+C1] -:613.1：342， 613.1:347,613.1336,613.1353;[M+肥00] -:640.1531,640.1524,640.1523,640.1544。
[0197] (实施例9)ZJA-9的制备
[019 引
[0199] 底物 1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，揽拌过夜。 向反应液中加入2倍量的饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有机 相，有固体析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。过滤，滤饼烘干;滤液分出有机层， 饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与浓缩液合并，娃柱层析，洗 脱剂C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到产物620mg。
[0200] LC-MS，计算（C26 此 6C1F3N604，M)为 578.1656，发现[]\?1] + :579.2137,579.2141， 579.2080,579.2000;[M-H]-:577.1574,577.1568,577.1564,577.1572;[M+C1]-:613.1345， 613.1343,613.1：349,613.1358;[M+HC00]-: 623.1632,623.1629,623.1622,623.1633。
[0201] (实施例10)ZJA-10的制备
[0202]
[0203] 底物 1(酸)610mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，揽拌过夜。 减压旋除DMF，加入2倍量的饱和碳酸氨钢溶液，有固体析出，过滤，滤饼烘干;滤液用乙酸乙 醋萃取，饱和氯化钢洗涂，无水硫酸钢干燥，减压除去有机溶剂。将滤饼与萃取液浓缩液合 并，硅胶柱层析，洗脱剂C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到产物5 lOmg。
[0204] LC-MS，计算（C26H27F3N604，M)为 544.2046，发现[]\?1] + :545.2718,545.2704， 545.2616，545.2478;[M-H]-: 543.1964，543.1970，543.1958，543.1963;[M+C1 ]-:579.1740， 579.1742,579.1735,579.1740;[M+HC00]-: 589.2019,589.2024,589.2016,589.2026。
[0205] 第Ξ部分:本发明产物的抗肿瘤活性研究
[0206] 体外抗肿瘤细胞活性化合物ZJA-2和ZJA-3为例，考察化pG2、MGC803细胞经不 同浓度梯度的药物处理4她后，通过MTT法检测药物对细胞生长的影响。按照如下步骤进 行：
[0207] (1)药物配制:药物取样20mg，加入2mL DMS0溶解得到母液浓度为lOmg/mL，加药时 用培养基稀释药物至最大浓度为l(K)yg/mL，随后5倍浓度梯度稀释至20yg/mL、化g/mL、0.祉 g/mL、0.IBug/mL。
[0208] (2)细胞准备:培养化pG2和MGC803细胞至80~90 %满瓶，W5 X ΙΟ4个/mL的细胞密 度接种6孔细胞培养板（2mL/we 11)，37 °C、5 % C〇2细胞培养箱培养4h换液，待细胞汇合度 80 %时开始铺板。
[0209] (3 )MTT实验：取对数生长期生长状态良好的MGC803、HepG2细胞，弃掉上层培养液， 用PBS洗涂1次，弃去PBS,加入1ml膜蛋白酶-邸ΤΑ静置消化1-3分钟，于显微镜下观察消化完 全后弃去膜酶，加入含10 %的胎牛血清的1640培养基终止消化，吹打收集细胞。12(K)rpm离 屯、5min后，计数，调节细胞密度为5 X 104个/mL，分别接种于96孔板上，每孔10化L，恒溫箱中 于37°C，5%C02,饱和湿度过夜。24h后观察细胞是否贴壁良好，并小屯、使用移液器小屯、弃去 上清培养液，分别加入10化新鲜完全培养基(含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基）的各药 物浓度的培养液各10化L，每株细胞每浓度复孔4个，于37 °C，5 % C〇2的培养箱中继续培养。 4化后取出96孔板，每孔中避光加入化g/mL的MTT溶液10化，继续解育地，弃去培养液和药 液，加入二甲基亚讽lOOuL，于微量振荡器上水平缓慢震荡1分钟，待充分结晶沉淀后，酶联 检测仪检测波长为570nm处吸光度(0D)，记录数据，实验重复3次，按公式计算抑制率。存活 率=加药组0D/对照组0D。
[0210] MTT结果数据如表1、表2所示，细胞的存活率曲线图如图1、图2所示，ZJA-2针对 胎pG2的IC日日=13.9化g/mM针对MGC803的IC日日=9.90化g/mL。
[0211] 表1ZJA-2作用于2株细胞的MTT结果数据
[0212]
[0215] 第四部分:药物组合物的制备
[0216] 本发明中通式I的化合物可W单独使用，但通常是和药用载体混合物给与，所述药 用载体的选择要根据所需给药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂 型来说明其在制药领域中的新应用。在此，我们列举了片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓 剂、滴丸剂、膜剂的制备方法，尽管可W通过下面特定的实施方案描述了本发明，但是修改 和更新变化对于精通此领域的技术人员而言是显而易见的，但是它们都包含在本发明范围 之类。 脚7] (1)片剂
[0218]用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-2化合物为例）10g，按照药剂学一般压 片法加辅料20g混匀，压制成100片，每片重300mg，含有活性成分lOOmg。更具体地，可W按照 如下的处方付诸实践。 片剂 mg/片 活性化合物 100.0 乳糖 乃.5 Γ02191 聚维酬 I5.0 交联獲甲基纤维素钢 I2.0 微晶舒维素 92.5 硬脂酸儀 3.0 300. 0
[0220] (2)胶囊
[0221] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-3化合物为例）10g，按照药剂学胶囊剂 的要求将辅料20g混匀后，装入空屯、胶囊，每个胶囊重300mg，含有活性成分lOOmg。更具体 地，可W按照如下的处方付诸实践。 胶囊 mg/胶囊 活性化合物 100.0 胶体二氧化赴 1.5
[0222] 乳糖 155.5 预胶凝化的淀粉 40.0 硬脂酸儀 3.0 300.0
[0。；3] (3)注射剂 1
[0224] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-5化合物为例）20g，按照药剂学常规方 法，进行活性炭吸附，经0.65um微孔滤膜过滤后，填入氮气灌封制成水针制剂，每支装2ml， 共灌装1000瓶。更具体地，可W按照如下的处方付诸实践。 注射剂1 m法/'ml 活性化合物 10.0
[0225] 氯化钢 4.0 O.lmol/L盐酸 谴量 注射用水 造量，补足割2ml
[0226] (4)注射剂2
[0227] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-7化合物为例）20g，按照药剂学常规方 法，溶解于适量注射用水中，O.lmol/L盐酸调节pH到适当，进行活性炭吸附，用无菌抽滤漏 斗铺二层灭菌滤纸过滤，用经灭菌的G6垂烙玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装于2ml安 飯，在无菌条件下低溫冷冻干燥约26小时，并且在无菌条件下烙封，每支安飯中含有20mg活 性成分。更具体地，可W按照如下的处方付诸实践。 注射剤2 mg/m! 活性化合物 10.0 ^ ^ O.lniol化盐酸 适量 注射用水 适量，补覆到2ml
[0229] (5)气雾剂
[0230] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-2化合物为例）10g，按照药剂学常规方 法，加入适量潜溶剂溶解，如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、油酸等，分装于耐压容器中，安 装阀口后压入抛射剂，如氣氯烧控、碳氨化合物类，即得。更具体地，可w按照如下的处方付 诸实践。 气雾剂 .tog/罐 活性化合物 30.0
[0231] 油? 适量 Η氯一氣甲院 5000.0 二氯二氣甲焼 10000.0 二氯四氣乙烧 5000.0
[0232] (6)栓剂
[0233] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-2化合物为例）20g，与lOOg大豆卵憐脂 和1400g可可脂的混合物烙化，倒入模具中，然后冷却。每支栓剂含活性成分20mg。
[0234] (7)滴丸剂
[0235] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-2化合物为例）20g，与明胶等基质180g 加热烙化混匀后，趁热过滤置胆液瓶中。用管日内、外径分别为90mm、98mm的滴管滴制，滴速 80滴/min，滴入含43煤油的液体石蜡中冷凝成丸(外层为冰水浴冷却液），W液体石蜡洗丸 至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡即得，共制得滴丸1000丸，每丸含有活性成分 20mg〇
[0236] (8)膜剂
[0237] 用含有权利要求1中化合物实施例ZJA-2化合物为例)20g，将聚乙締醇、药用甘 油、水等揽拌膨胀后加热过滤，80目筛网过滤，再将实施例12化合物加入到滤液中揽拌溶 解，涂膜机制膜1000片，每片含活性成分20mg。
【主权项】
1. 一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、氮氧化物、溶剂化物W及包括其 各种比例混合物在内的立体异构体，其特征在于， 扣、1?2、1?3、1?4彼此独立，各自选自氨、面素、硝基、氯基、化、6、1?5-(： = 0-、1?5-〔 = (：-、0尺5、 S化、畑尺5、則尺5)2、〇)0尺5、〇)畑尺5、〇)則尺5)2、-[(：(尺5)2]8-4'、-[(：(尺5)2]8-胎1、-[(：(尺5)2]8-环烧 基、0C0 化、OCON皿 5、OCON (化）2、NRsCOE、NRsCON肥、NRsCON 化）2或者NR5SO2E;或者化、化、R3、R4 两 两之间形成饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环，其可被未取代或进一步被W下基团单取 代、二取代或 Ξ 取代：面素、硝基、氯基、化、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、S〇2N(R5)2、COORs、 CONHR5、CON (化）2、-OCOR5、OCONHR5、0C0N (化）2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON 巧）2 或者NRs SO2E， Zi为N、CR7，R7为氨、径基、面素、硝基、氯基、R日、OR日、COR日、C00R日、0C00R日，Z2为N、CRs，Rs为 氨、径基、面素、硝基、氯基、Rs、ORs、CORs、COORs、OCOORs，A环为含有2-3个N、0-2个0和/或0-2 个S原子的5-7元饱和或不饱和杂环，Ra为H、E、化、=0、=S、=NRs、=N-CN、=N-N02、=N-〇Rs、 = N-C0R5、=N-C00化、=N-0C00Rs，B环为含有0-3个N、0-2个0和/或0-2个S原子的3-7元饱和 或不饱和碳环或杂环，RB为H、E、?基、面素、硝基、氯基、N3、R5、=0、= S、=NR5、=N-CN、=N- N02、= N-0化、=N-C0化、=N-COORs、= N-0C00 化， Xi 为 NRs，X2为0、S、NRs，X3为NRs， D 为-[(：(化）2]广， L为E、-[C(I?5)2]g-环烷基，-[C(R5)2]g-Ar、-[C(I?5)2]g-Het， R已为Η、E、CH 三 C-CH2-、E-C 三 C-CH2-、C出=C-CH2-、E-CH = C-CH2-、E-C (Rs) = C-CH2-、 〇}0尺6、〇)畑1?6、〇)則1?6)2、-[(：(1?6)2]8-4'、-[(：(1?6)2]8-胎1、-[(：(1?6)2]8-环烷基， R6 为H、E， E为具有1-10个碳原子的支链或者非支链烷基，其中，0-4个C出基团被ο原子或S原子和/ 或-CH=CH-基团替换，和/或0-7个Η原子被面素、径基、氨基或下列基团替换，其中，Μ为具有1-6个碳原子的支链或者非支链烷基， Ar为苯基、糞基或联苯基，它们各自未取代或被W下基团单取代、二取代、Ξ取代或四 取代：面素、硝基、氯基、N3、E、OR5、SR5、NHIfe、N(R5)2、COR5、S〇2N(Ife)2、SON(R5)2、COOR5、CONHIfe、 C0N( Rs) 2、-0C0化、OCONHR5、0C0N( Rs) 2、NR5COE、NIfeC0NHE、NIfeC0N( E) 2或者 NIfeS〇2E， Het为具有1-4个N、0和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和的、芳族或非芳族杂环， 其可被未取代或被W下基团单取代、二取代、Ξ取代或四取代：面素、硝基、氯基、N3、E、ORs、 SR 已、NHRs、N (Rs) 2、COR5、SO2N (Rs) 2、SON (Rs) 2、COOR5、CON皿 5、CON (Rs) 2、-OCOR5、OCON皿 5、OCON (R已）2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsCON (E) 2或者NRs S02E， m为0、1或2， n为0、1或2， j为〇，l或2， g为〇，l或2， 面素为氣、氯、漠、舰。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为苯基，其未取代或被W下基团单取 代、二取代或 Ξ 取代：面素、硝基、氯基、E、ORs、CORs、S02N( Rs) 2、SON (Rs) 2、COORs、CONHRs、CON (R己)2。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A环为赃嗦环、高赃嗦环，Ra为H;W及B环 为环丙烷环、环下烧环、环戊烧环、环己烧环，化为Η。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X功ΝΗ，拉为0，Χ3为ΝΗ。5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ζ功N、CH、C-CN，W及Z2为N、CH。6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，包含下列结构：7.根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、氮氧化物、水合物、溶剂化物 W及包括其各种比例混合物在内的立体异构体，该制备方法可按如下进行，所述步骤包括： (1) 第一步:异氯酸醋类化合物与1-氨基环烷基甲酸醋类化合物生成脈-醋类化合物； (2) 第二步:脈-醋类化合物水解后生成脈-酸类化合物(片段A); (3) 第Ξ步:脈-酸类化合物(片段A)与赃嗦类化合物(片段B)在缩合剂的作用下生成目 标化合物。8. -种药物组合物，包含一种或多种权利要求1-6所述的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或其异构体，W及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅剂、媒介物或它们 的组合。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物可W更进一步地包含附 加治疗剂，运些附加治疗剂选自：抗肿瘤药、抗增殖剂、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经 因子、屯、血管疾病治疗剂、血管障碍治疗剂、免疫缺陷性障碍治疗剂、抗抑郁药、帕金森病治 疗药、阿尔兹海默病治疗药或它们的组合。10. -种使用权利要求1所述的化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾病、病 症或病状的药物的用途，所述的疾病、病症或病状是癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病 症、血管生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿 尔兹海默病、亨廷顿病、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、躁狂症。11. 一种使用权利要求8所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者疾 病、病症或病状的药物的用途，所述的疾病、病症或病状是癌症、瘤转移、病毒性病症、血管 生成性病症、自体免疫疾病、炎症性病症、与器官移植相关联的病状、帕金森病、阿尔兹海默 病、抑郁症、焦虑症。12. 根据权利要求10所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的疾病、病 症或病状选自癌症、瘤转移、病毒性病症、细菌感染病症、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁症。13. 根据权利要求12所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的疾病、病 症或病状选自癌症、瘤转移。14. 根据权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的疾 病、病症或病状选自癌症、瘤转移。15. 根据权利要求10所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的癌症、瘤 转移选自胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、生 殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、角化棘皮癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小细胞 癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、膜腺癌、腺癌、乳头状癌、黑素瘤、肉瘤、膀脫癌、胆管癌、口腔和咽 癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病或 白血病。16. 根据权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的癌 症、瘤转移选自胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、睾丸 癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、角化棘皮癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞癌、小 细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、膜腺癌、腺癌、乳头状癌、黑素瘤、肉瘤、膀脫癌、胆管癌、口腔 和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小肠癌、结肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏 病或白血病。17. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的附加治疗剂是伊马替 尼、埃罗替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、棚替佐米、奥沙利销、5- 氣尿喀晚、亚叶酸、雷帕霉素、塞替派、环憐酷胺、白消安、英丙舒凡、卡波酿、喜树碱、伊立替 康、托泊替康、紫杉醇、长春碱、长春新碱、替莫挫胺、苯下酸氮芥、卡其霉素、达内霉素、阿克 拉霉素、放线菌素、安曲霉素、博来霉素、阿霉素、卡柔比星、柔红霉素、二甲叶酸、氣达拉滨、 卡普睾酬、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、氨鲁米特、福美坦、氣他胺、尼鲁米特、亮丙瑞林、 戈舍瑞林、贝伐单抗、阿伦单抗、安泊珠单抗、安塞珠单抗、西利珠单抗、达珠单抗，或它们的 组合。
【文档编号】C07D215/46GK106083715SQ201610399172
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】谢阳, 谢其光, 夏鸿林
【申请人】谢阳