一种3?芳基异喹啉化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3?芳基异喹啉化合物的制备方法，包括如下步骤：将2?喹啉甲酰苄胺衍生物、α?溴代芳香乙酮、催化剂以及添加剂加入到卤代烃类溶剂中，加热至80～90℃进行反应，反应完全后，后处理纯化得到中间体；随后，将中间体、酸加入到醚类溶剂中，加热至110～120℃进行反应，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂；向混合物中加入醇和碱，加热至60～70℃继续反应，反应完全后，后处理得到所述的3?芳基异喹啉化合物；该制备方法操作简单，反应不需要在无水无氧条件下进行，而且原料商业可用，简单得到。
【专利说明】
-种3-芳基异喧嘟化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其设及一种3-芳基异哇嘟化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-芳基异哇嘟化合物作为一种重要的含氮杂环结构单元，广泛存在于具有多种生 物活性的两类季锭型异哇嘟生物碱一一原小築碱(有机化学，2012,32,677-685)和苯并啡 晚类生物碱（有机化学，2012,32，1605-1619)。例如具有抗菌（Proc.化tl. Acad. Sci. USA 2000,97,1433-1437)、抗炎（Cancer Lett. 2004,203,127-137)、抗糖尿病（Metabolism 2010,59,285-292)、抗追疾化ur.J.Med.Chem. 1998,33,65-69)等生理活性的小築碱;具有 抗菌活性(Proc .化11. Acad. Sci . USA 2000，97，1433-1437)的黄藤素、屈菜红碱和血根碱 巧eterocycles 2006,68,2403-2422)。
[0003]
[0004] 目前，文献所报道的3-芳基异哇嘟合成所用的方法主要有四种，第一种合成方法 主要义用Bischler-NapieralskKChem Ber 1893,26,1903-1908.), Pictet-Spengler (Qiem Ber 1911,44,2030-2036)和化meranz-RritscKQiem Ber 1893,26,419-422)反应。 然而，运些反应条件剧烈，底物适用性有限，具有比较大的局限性。第二种合成方法为钮催 化邻舰亚胺衍生物与末端芳香烘控的反应(J. Org. Chem. 2002，67，86-94)。然而，该方法必 须使用预先面化的亚胺和昂贵的末端烘控底物，底物存在较大的局限性，限制该方法的进 一步应用。第Ξ种合成方法为钮催化邻漠缩醒衍生物与芳香乙酬的偶联反应。随后，偶联产 物与氨气通过氮杂环化反应实现3-芳基异哇嘟衍生物的合成(Angew.化em.Int.Ed. 2014， 53,14555-14558)。然而，该方法使用预先面化的的邻漠缩醒W及需额外步骤引入氮原子使 合成策略繁琐。而且，必须使用α-无取代的芳香乙酬底物限制了该方法的应用。第四种合成 方法为锭催化目亏与乙酸締醋的反应(Qiem. Commun .2015,51,13327-13329)。然而，该方法使 用昂贵的锭催化剂，并且所合成的3-芳基异哇嘟1位必须连有取代基，存在较大的局限性。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种3-芳基异哇嘟的制备方法，该制备方法操作简单，反应不需要 在无水无氧条件下进行，而且原料商业可用，简单得到。
[0006] -种3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0007] (1)将2-哇嘟甲酯节胺衍生物、α-漠代芳香乙酬、催化剂W及添加剂加入到面代控 类溶剂中，加热至80~90°C进行反应，反应完全后，后处理纯化得到中间体；
[000引 （2)将步骤(1)得到的中间体、酸加入到酸类溶剂中，加热至110~120°C进行反应， 反应完全后，减压蒸馈除去溶剂，得到混合物；
[0009] (3)向步骤(2)得到的混合物中加入醇和碱，加热至60~70°C继续反应，反应完全 后，后处理得到所述的3-芳基异哇嘟化合物；
[0010]所述的2-哇嘟甲酯节胺衍生物的结构如式（II)所示：
[001引式（I)~(IV)中，R为打~C日烷基、Cl~C日烷氧基、面素；
[0019] R功氨、Cl~C日烷氧基；
[0020] 所述的催化剂和添加剂的摩尔比为0.1:1.0~2.0。
[0021] 反应式如下：
[0022]
[0023] 反应中可能是催化剂在2-哇嘟甲酯节胺衍生物(II)的N，N双齿馨合的作用下催化 活化邻位的碳氨键。紧接着，活化中间体与α-漠代芳香乙酬通过偶联反应得到烷基化产物 (IV)。然后，烷基化产物(IV)在酸性条件下酷胺水解，随后在碱性条件下发生亚胺关环/氧 化芳构化形成最终的3-芳基异哇嘟化合物。其中，添加剂作为反应的促进剂。
[0024] 本发明中，可选用的后处理过程包括:过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到 相应的3-芳基异哇嘟化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0025] 作为优选，R为甲基、甲氧基、氣，此时，所述的2-哇嘟甲酯节胺衍生物容易得到，并 且反应的区域选择性好，反应产率较高。
[00%]作为优选，町为氨、甲氧基，此时，所述的α-漠代芳香乙酬容易得到，并且反应的产 率较高。
[0027] 所述的α-漠代芳香乙酬的价格较便宜，商业可用，相对于所述的2-哇嘟甲酯节胺 衍生物的用量为过量，作为优选，W摩尔量计，α-漠代芳香乙酬:2-哇嘟甲酯节胺衍生物:催 化剂:添加剂=2:1:0.1:2。
[0028] 在合成关键中间体(IV)的反应中，添加剂对反应进行起着至关重要的作用，作为 优选，所述的添加剂为苯甲酸钟或碳酸钢。
[0029] 作为优选，所述的反应时间为12小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难W保 证反应的完全。
[0030] 本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大； 在合成烷基化产物(IV)的反应中，作为优选，所述的面代控类溶剂为1,2-二氯乙烧;在酸性 水解的反应中，作为优选，所述的酸类溶剂为1,4-二氧六环;在合成3-芳基异哇嘟化合物的 反应中，作为优选，所述的醇溶剂为甲醇。
[0031] 所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可a.Ommol的2-哇嘟甲酯节胺衍 生物使用的有机溶剂的量约为8mL。
[0032] 作为优选，所述的催化剂为醋酸钮。
[0033] 作为优选，所述的酸为盐酸。
[0034] 作为优选，所述的碱为碳酸钟。
[0035] 作为进一步的优选，所述的2-哇嘟甲酯节胺中间体为式(IV-1)-式(IV-4)所示化 合物中的一种：
[0036]
[0037] 作为进一步的优选，所述的3-芳基异哇嘟为式（1-1)-式（1-4)所示化合物中的一 种：
[00；3 引
[0039]
[0040] 如式(1-1)-(1-4)所示的化合物中，（1-1)为已知的化合物。
[0041] 上述制备方法中，所述的α-漠代芳香乙酬W及金属盐一般采用市售产品，都能从 市场上方便地得到，所述的2-哇嘟甲酯节胺衍生物可由相应的节胺与2-哇嘟甲酸简便快捷 的制备得到。
[0042] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0043] (1)本发明通过易得的2-哇嘟甲酯节胺和α-漠代芳香乙酬为原料制备得到3-芳基 异哇嘟类化合物，反应原料容易得到，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结 构的化合物，应用价值较高；
[0044] (2)本发明所述的制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；
[0045] (3)发明所述的制备方法反应条件溫和，反应时间短，反应产率高，经过简单的后 处理就能得到产物。
【具体实施方式】
[0046] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0047] 按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入催化剂、添加剂、2-哇嘟甲酯节胺 衍生物（II)、α-漠代芳香乙酬（III)和面代控类溶剂8ml，混合揽拌均匀，按照表1的反应条 件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油酸和乙酸乙醋，体积比= 6:1)纯 化得到相应的烷基化中间产物(IV)。然后，按照表2的原料配比在35ml的Schlenk管中加入 烷基化中间产物（IV)、酸和酸类溶剂9ml，混合揽拌均匀，按照表2的反应条件一反应完成 后，减压蒸馈除去酸类溶剂。随后，在后处理的剩余物中加入醇溶剂25mL和碱，按照表2的反 应条件二反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油酸和乙酸乙醋，体积比= 20:1)纯化得到相应的3-芳基异哇嘟化合物。反应过程如下式所示：
[004引
[0化3]
[0054] 表1和表2中，Τ为反应溫度，t为反应时间，Me为甲基，OMe为甲氧基。
[0055] 实施例1~4制备得到化合物的结构确认数据：
[0056] 由实施例1制备得到的2-哇嘟甲酯节胺中间体为式(IV-1)的核磁共振州NMR、Uc NMR和HRMS)检测数据为：
[0化7] (於-1.》
[005引 1h NMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，lH)，8.11(d，J = 8.甜z，lH)，8.09(d，J = 8.5Hz， lH)，8.01(d J = 8.5Hz, 1H), 7.89(dJ = 8.0Hz，2H) ,7.71 (dJ = 8.0Hz，lH) ,7.62( tj = 7.甜z，lH)，7.47(t，J = 7.甜z，lH)，7.39(t，J = 7.5Hz，lH)，7.26(t，J = 7.5Hz，2H)，7.10(m， 2H)，6.96(d，J = 7.0Hz，lH)，4.59(d，J = 5.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，2.38(s，3H) ;1化匪R (125MHz，CDCl3)Sl98.0,164.2,149.6,146.5,138.3,137.3,136.7,134.8,134.7,133.2， 130.0,129.9,129.2,129.1,128.6,128.5,128.4,128.1,127.9,127.6,118.8,43.5,38.5, 20.1;HRMS(APCI)Calcd for C26也2N202[M+扣+395.1754，found395.1744.
[0059] 由实施例2制备得到的2-哇嘟甲酯节胺中间体为式(IV-2)的核磁共振州NMR、Uc NMR和HRMS)检测数据为：
[0060] (1V-2)
[0061 ] 1h NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，lH)，8.22(t，J = 8.甜z，lH)，8.20(t，J = 8.5Hz， lH)，8.08(m，3H)，7.83(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73(t，J = 8.0Hz，lH)，7.58(t，J = 7.5Hz，lH)， 7.52(t J = 7.甜z，lH)，7.41(tJ = 8.0Hz，2H)，7.24(tJ = 7.5Hz，lH)，6.88(dJ = 8.5Hz, IH) ,6.79( t，J = 7.5Hz, IH) ,4.72( s，2H)，4.69(d，J = 6.5Hz, 2H) ,3.96( s，3H) ;1化匪 R (125MHz，CDCl3)Sl98.0,164.2,158.6,150.0,146.5,137.2,136.9,135.4,133.1,129.9， 129.8,129.2,128.7,128.6,128.4,127.7,127.6,125.9,123.4,118.8,109.6,55.7,43.3, 35.7;HRMS(APCI)Calcd for C26也2N203[M+扣+411.1703，found411.1691.
[0062]由实施例3制备得到的2-哇嘟甲酯节胺中间体为式(IV-3)的核磁共振州NMR、Uc NMR和HRMS)检测数据为：
[0063]
M\ 3)
[0064] 1h 醒R(600MHz，CDCl3)S8.64(s，lH)，8.23(d，J = 8.4Hz，lH)，8.15(d，J = 8.4Hz， lH)，8.13(d J = 7.細z，lH)，8.02(dJ = 8.4Hz，2H)，7.85(dJ = 7.Wz，lH)，7.76(tJ = 7.8Hz，lH)，7.61(t J = 7.細z，lH)，7.53(tJ = 7.細z，lH)，7.40(tJ = 7.8Hz，2H)，7.27(m， lH)，7.07(t，J = 7.細z，lH)，6.99(d，J = 7.細z，lH)，4.73(d，J = 6.0Hz，2H)，4.72(s，2H);Uc 匪R(150MHz，CDC13)S197.6,164.3,163.2,161.6,149.5,146.5,137.6,136.7,133.4， 130.3,129.9,129.4,129.3,129.2,128.8,128.5,128.1,127.8,127.1,124.9,124.8, 118.9，114.6，114.5，43.1，：M.9，34.8;HRMS(APCI)calcd forC2出i9F化02[M+H]+399.1503， found 399.1495.
[0065] 由实施例4制备得到的2-哇嘟甲酯节胺中间体为式(IV-4)的核磁共振(iH NMR、"C NMR和HRMS)检测数据为：
[0066] ??ν-4)
[0067] 1η NMR(600MHz，CDCl3)S8.51(s，lH)，8.30(d，J = 9.0Hz，lH)，8.27(d，J = 9.0Hz， lH)，8.18(d J = 8.4Hz，lH)，7.86(d J = 7.2Hz，lH)，7.74(t J = 7.8Hz，lH)，7.66(d J = 7.細z，lH)，7.60(tJ = 7.2Hz，lH)，7.40(tJ = 7.2Hz，lH)，7.22(tJ = 7.8Hz，lH)，7.18(d, J = 7.2Hz，lH)，7.09(d J = 7.細z，lH)，6.95(dJ = 8.4Hz，lH)，6.84(tJ = 7.2Hz，lH)，4.70 (d，J=5.4Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.93(s，3H)，2.47(s，3H).Uc NMR(150MHz，CDCl3)S200.4, 163.9,158.8,149.6,146.2,138.5,137.8,135.5,134.8,133.7,130.7,130.3,129.9， 129.7,129.4,129.3,128.3,128.1,128.0,127.7,120.8,119.1,111.7,55.7,48.8,38.8, 20.2;HRMS化SI)calcd for C27出4N203[M+H]+4化.1860，found 4化.1859.
[006引由实施例1制备得到的3-芳基异哇嘟产物为式（1-1)的核磁共振(1hNMR、Uc NMR和 HRMS)检测数据为：
[0069] (1-1)
[0070] 1h NMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，lH)，8.11(d，J = 8.甜z，lH)，8.09(d，J = 8.5Hz， lH)，8.01(d J = 8.5Hz, 1H), 7.89(dJ = 8.0Hz，2H) ,7.71 (dJ = 8.0Hz，lH) ,7.62( tj = 7.甜z，lH)，7.47(t，J = 7.甜z，lH)，7.39(t，J = 7.5Hz，lH)，7.26(t，J = 7.5Hz，2H)，7.10(m， 2H)，6.96(d，J = 7.0Hz，lH)，4.59(d，J = 5.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，2.38(s，3H) ;1化匪R (125MHz，CDC13)S198.0,164.2,149.6,146.5,138.3,137.3,136.7,134.8,134.7,133.2， 130.0,129.9,129.2,129.1,128.6,128.5,128.4,128.1,127.9,127.6,118.8,43.5,38.5, 20.l;HRMS(APCI)Calcd for C26出2N202[M+H]+395.1754,found 395.1744.
[0071] 由实施例2制备得到的3-芳基异哇嘟产物为式(1-2)的核磁共振(1hNMR、Uc NMR和 HRMS)检测数据为：
[0072] (1-2)
[007；3] 1h NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，lH)，8.22(t，J = 8.甜z，lH)，8.20(t，J = 8.5Hz， lH)，8.08(m，3H)，7.83(d J = 8.0Hz, 1H),7.73(tJ = 8.0Hz,ΙΗ) ,7.58(tJ = 7.5Hz，lH), 7.52(t J = 7.甜z，lH)，7.41(tJ = 8.0Hz，2H)，7.24(tJ = 7.5Hz，lH)，6.88(dJ = 8.5Hz, IH) ,6.79( t，J = 7.5Hz, IH) ,4.72( s，2H)，4.69(d，J = 6.5Hz, 2H) ,3.96( s，3H) ;1化匪 R (125MHz，CDC13)S198.0,164.2,158.6,150.0,146.5,137.2,136.9,135.4,133.1,129.9， 129.8,129.2,128.7,128.6,128.4,127.7,127.6,125.9,123.4,118.8,109.6,55.7,43.3, 35.7;HRMS(APCI)Calcd for C26出2N203[M+H]+411.1703，found411.1691.
[0074] 由实施例3制备得到的3-芳基异哇嘟产物为式(1-3)的核磁共振(1hNMR、Uc NMR和 HRMS)检测数据为：
[0075] (1-3)
[0076] 1h 醒R(600MHz，CDCl3)S8.64(s，lH)，8.23(d，J = 8.4Hz，lH)，8.15(d，J = 8.4Hz， lH)，8.13(d J = 7.細z，lH)，8.02(dJ = 8.4Hz，2H)，7.85(dJ = 7.Wz，lH)，7.76(tJ = 7.8Hz，lH)，7.61(t J = 7.細z，lH)，7.53(tJ = 7.細z，lH)，7.40(tJ = 7.8Hz，2H)，7.27(m， lH)，7.07(t，J = 7.細z，lH)，6.99(d，J = 7.細z，lH)，4.73(d，J = 6.0Hz，2H)，4.72(s，2H);Uc 匪R(150MHz，CDC13)S197.6,164.3,163.2,161.6,149.5,146.5,137.6,136.7,133.4， 130.3,129.9,129.4,129.3,129.2,128.8,128.5,128.1,127.8,127.1,124.9,124.8, 118.9，114.6，114.5,43.1，：M.9，34.8;HRMS(APCI)calcd for C2出i9FN2〇2[M+H]+399.1503， found 399.1495.
[0077] 由实施例4制备得到的3-芳基异哇嘟产物为式(1-4)的核磁共振(1HNMR、Uc NMR和 HRMS)检测数据为：
[007引 (1-4)
[0079] 1h NMR(600MHz，CDCl3)S8.51(s，lH)，8.30(d，J = 9.0Hz，lH)，8.27(d，J = 9.0Hz， lH)，8.18(d J = 8.4Hz，lH)，7.86(d J = 7.2Hz，lH)，7.74(t J = 7.8Hz，lH)，7.66(d J = 7.細z，lH)，7.60(tJ = 7.2Hz，lH)，7.40(tJ = 7.2Hz，lH)，7.22(tJ = 7.8Hz，lH)，7.18(d, J = 7.2Hz，lH)，7.09(d J = 7.細z，lH)，6.95(dJ = 8.4Hz，lH)，6.84(tJ = 7.2Hz，lH)，4.70 (d，J=5.4Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.93(s，3H)，2.47(s，3H).Uc NMR(150MHz，CDCl3)S200.4, 163.9,158.8,149.6,146.2,138.5,137.8,135.5,134.8,133.7,130.7,130.3,129.9， 129.7,129.4,129.3,128.3,128.1,128.0,127.7,120.8,119.1,111.7,55.7,48.8,38.8, 20.2;HRMS化SI)calcd for C27出4N203[M+H]+4化.1860，found 4化.1859。
【主权项】
1. 一种3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将2-哇嘟甲酯节胺衍生物、α-漠代芳香乙酬、催化剂W及添加剂加入到面代控类溶 剂中，加热至80~90°C进行反应，反应完全后，后处理纯化得到中间体； (2) 将步骤（1)得到的中间体、酸加入到酸类溶剂中，加热至110~120°C进行反应，反应 完全后，减压蒸馈除去溶剂，得到混合物； (3) 向步骤(2)得到的混合物中加入醇和碱，加热至60~70°C继续反应，反应完全后，后 处理得到所述的3-芳基异哇嘟化合物； 所述的2-哇嘟甲酯节胺衍生物的结构如式(II)所示：式（I)~(IV)中，R为Cl~C5烷基、打~C5烷氧基、面素； 化为氨、Cl~C5烷氧基； 所述的催化剂和添加剂的摩尔比为0.1:1.0~2.0。2. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，R为甲基、甲氧 基或氣。3. 根据权利要求1或2所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，Ri为氨、甲 氧基。4. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，W 摩尔量计，α-漠代芳香乙酬:2-哇嘟甲酯节胺衍生物:催化剂:添加剂=2:1:0.1:2。5. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的添加剂为苯甲酸钟或碳酸钢。6. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)~(3) 中，所述的面代控类溶剂为1,2-二氯乙烧，所述的酸类溶剂为1,4-二氧六环，所述的醇为甲 醇。7. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的催化剂为醋酸钮。8. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所 述的酸为盐酸。9. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所 述的碱为碳酸钟。10. 根据权利要求1所述的3-芳基异哇嘟化合物的制备方法，其特征在于，所述的3-芳 基异哇嘟化合物为式(1-1)-式(1-4)所示化合物中的一种：
【文档编号】C07D217/16GK106083716SQ201610401974
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】黄乐浩, 宋娇, 陈文波, 梁广
【申请人】温州医科大学仁济学院