一种高纯度尿囊素的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度尿囊素的制备方法，具体包括：a）提供尿囊素在热水中的溶液；b）加有机溶剂至溶液中；以及c）回收得到的高纯度尿囊素。本发明的方法可以有效去除尿囊素中含有的尿囊酸、尿素、甘脲和缩二脲等杂质，适合工业化生产。
【专利说明】
-种高纯度尿囊素的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种高纯度尿囊素的制备方法。
【背景技术】
[0002] 尿囊素(allantoin)的化学名称是：2,5-二氧代-4-咪挫烷基脈，属眯挫类杂环化 合物，分子式为C祖6斯〇3,分子量为158.12。
[0003] 尿囊素结构式是：
尿囊素为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味;在热水中溶解，在乙醇、氯仿或乙酸中 不溶。尿囊素在医药领域用作皮肤和粘膜的保护剂;可单独使用或作为组合药物的功能性 成分，用于治疗表皮薇裂、外伤、湿疹，W及胃肠道疾病、结膜炎滴眼剂等的药物组分。在化 妆品领域，尿囊素也被广泛使用。
[0004] 尿囊素的生产方法是W乙醒酸与尿素为原料，在无机酸或其他酸性催化剂存在下 加热，直接缩合而成。
[0005] 尿囊素制备方程式：
相关专利有：中国专利CN201010553821 .X公开了使用亚憐酸与氨基横酸作为催化剂合 成尿囊素的方法。中国专利CN201210376982.5公开了使用硫酸氨盐-硫酸或憐酸氨盐-憐酸 或单独的酸式盐作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201210060965.0公开了使用酸 性离子液体为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201310663020.2公开了使用硫酸氨 钢、亚硫酸氨钢作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201310663367.7公开了使用憐 酸二氨钢、鹤憐酸作为催化剂合成尿囊素的方法。中国专利CN201310663368.1公开了使用 憐酸二氨锭和憐钢酸的混合物作为催化剂合成尿囊素的方法。
[0006] 但运些专利方法只是针对工艺收率和生产成本进行的改进，没有进行尿囊素精制 工艺的研究，也没有给出高纯度尿囊素的具体制备方法。
[0007] 德国专利DE1939924A首先公开了用约15倍的水对尿囊素进行重结晶的纯化方法； 日本特许公开公报肝5059014提到粗品尿囊素用水进行重结晶可W减少产品中的氯离子残 留，提高产品烙点。但没有对重结晶前后的有关物质变化情况进行研究。
[0008] 作为尿囊素合成原料之一的乙醒酸是由乙二醒氧化得到的，因此乙醒酸中往往都 会残留一定数量的乙二醒。乙二醒在乙醒酸与尿素缩合制备尿囊素的过程中，同样也会与 尿素发生缩合反应，生成甘脈。
[0009] 副产物甘脈的反应方程式：
尿囊素在水溶液中不稳定，遇氧化剂或酸/碱等会发生降解，产生尿素、尿囊酸和己内 酷脈等杂质。尿素、缩二脈、己内酷脈、尿囊酸和甘脈等物质共同构成了尿囊素中的主要有 机杂质。
[0010] 上述尿囊素中有机杂质的结构式：
尿素的分子式为C也N20，分子量60.06;缩二脈的分子式为C2也化化，分子量103.08;己内 酷脈的分子式为C3也N2化，分子量100.08;尿囊酸的分子式为C边8机〇4，分子量176.13;;甘脈 的的分子式为C祖6斯〇2,分子量142.12。
[0011] 现有技术方法得到每面积百分比HPLC中含0.422%尿素、0.134%缩二脈、0.241%甘 脈、0.208%己内酷脈，W及其他可检出杂质的尿囊素产品。过高的杂质限制了尿囊素在医药 领域和化妆品行业中的应用。
[0012] 因此需要运样一种方法，通过简单而有效的纯化过程，如重结晶操作，将尿囊素产 品中的相关杂质去除，提供比现有尿囊素更纯的产品。
[0013] 本发明提供了一种高纯度尿囊素的制备方法，用于纯化现有尿囊素产品，提供高 纯度的、更加安全和符合药用要求的尿囊素。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了一种高纯度尿囊素的制备方法，其特征在于其包括W下步骤： a) 提供尿囊素在热水中的溶液； b) 加有机溶剂至溶液中；W及 C)回收得到的高纯度尿囊素。
[0015] 本发明提供的尿囊素纯化方法，优选包括将尿囊素加热溶解在第一种溶剂中，再 加入第二种溶剂，冷却结晶的过程。在加入第二种溶剂时可W-次性加入，也可W分批加入 或滴加;可W停止加热，也可W继续加热。
[0016] 所述第一种溶剂为水;或一种常用有机溶剂与水按一定比例混合的溶液。所述第 二种溶剂为Cl-4醇、C3-6酬或他们的混合物。
[0017] 其中，所述的常用有机溶剂与水按一定比例混合的溶液，优选为甲醇-水、乙醇- 水、丙酬-水、甲醇-乙醇-水、甲醇-丙酬-水。
[0018] 其中，所述的Cl-4醇、C3-6酬或他们的混合物，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙 酬、甲醇-乙醇、甲醇-丙酬、乙醇-丙酬。
[0019] 本发明提供的尿囊素纯化方法，在尿囊素与第一种溶剂加热的过程中，可W加入 一定比例的活性炭或药用炭，也可W不加。
[0020] 本发明提供的尿囊素纯化方法中，第一种溶剂的量为尿囊素重量的10-30倍体积， 优选10-20倍体积。
[0021] 本发明提供的尿囊素纯化方法中，尿囊素与第一种溶剂的加热溫度为50°C到回流 的溫度，优选80-100°C。
[0022] 本发明提供的尿囊素纯化方法中，加热时间为5min-2h，优选为0.5-化。
[0023] 本发明提供的尿囊素纯化方法中，第二种溶剂的量为尿囊素重量的1-20倍体积， 优选2-5倍体积。
[0024] 本发明提供的尿囊素纯化方法中，析晶的溫度低于30°C，优选为10-15°C。
[0025] 本发明提供的尿囊素纯化方法中，析晶的时间为0.5-10h，优选为2-地。
[0026] 本发明提供了一种高纯度尿囊素，其含有少于约0.5%的尿素、少于约0.5%的缩二 脈、少于约0.5%的尿囊酸、少于约0.5%的甘脈、少于约0.5%的己内酷脈。更优选少于约0.2〇/〇 的尿素、少于约0.2%的缩二脈、少于约0.2%的尿囊酸、少于约0.2%的甘脈、少于约0.2%的己 内酷脈。最优选少于约0.1%的尿素、少于约0.1%的缩二脈、少于约0.1%的尿囊酸、少于约 0.1%的甘脈、少于约0.1%的己内酷脈。
[0027] 本发明还提供了含有运种尿囊素的药物组合物。
[0028] 本发明制备出具有低水平尿素、缩二脈、尿囊酸、甘脈和己内酷脈的高纯尿囊素。 根据现有技术制备的尿囊素含有1.040%尿素、0.124%缩二脈、0.747%甘脈、0.169%己内酷脈 等杂质。相比之下，根据本发明提供的方法所纯化的尿囊素含有少于约0.2%的尿素、少于约 0.2%的缩二脈、少于约0.2%的尿囊酸、少于约0.2%的甘脈、少于约0.2%的乙内酷脈。例如仅 含有0.120%己内酷脈的高纯度尿囊素。
【具体实施方式】
[0029] 下面通过具体的实施W进一步解释本发明，但并不意味对本发明的任何限制。
[0030] 实施例1:
将74. Og乙醒酸、240.地尿素和200g 20%硫酸溶液加入反应瓶中，揽拌加热至70-75°C 反应4h。完成后将反应液冷却至室溫，过滤收集生成的固体，用水分多次洗涂，80°C烘干，得 到尿囊素94.9g，摩尔收率60%。
[0031] 实施例2: 10.0 g尿囊素和150ml水投入反应瓶中，加热混合物并回流0.化;停止加热，稍冷后加入 25ml甲醇。冷却溶液至室溫，揽拌化，过滤收集生成的固体，用稀甲醇洗涂一次，固体80°C鼓 风干燥，得到高纯尿囊素9.1 g，收率91 %。
[0032] 实施例3: 10.Og尿囊素、200ml水和l.OOg活性炭投入反应瓶中，加热混合物并回流比。过滤，向滤 液中流加50ml甲醇。冷却溶液至室溫，揽拌地，过滤收集生成的固体，用稀甲醇洗涂一次，固 体80°C鼓风干燥，得到高纯度尿囊素8.9g，收率89%。
[0033] 实施例4: 10.Og尿囊素、200ml水和l.OOg活性炭投入反应瓶中，加热混合物并回流比。过滤，向滤 液中注入100ml丙酬。冷却溶液至室溫，揽拌化，过滤收集生成的固体，80°C鼓风干燥，得到 高纯度尿囊素8.9g，收率89%。
[0034] 实施例5: 向反应瓶中注入20%甲醇水溶液2200ml，加入尿囊素200g和活性炭10.0 g，揽拌下加热 并回流0.化。过滤，向滤液中流加1000ml丙酬。将溶液冷却至室溫，揽拌4h，过滤收集生成的 固体。固体80°C鼓风干燥，得到高纯尿囊素186g，收率93%。
[0035] 实施例6: 10.0 Kg尿囊素、150Kg水和0.75Kg药用炭投入脱色蓋内，揽拌加热，使回流0.化;压滤， 滤液转入结晶罐，控制液溫60-70°C，流加50Kg预热的甲醇。揽拌冷至15-20°C析晶，离屯、，用 20%甲醇洗涂一次，固体70-80°C鼓风干燥;得到高纯尿囊素9.17Kg，收率91.7%。
[0036] 实施例7: 50.0 g高纯尿囊素和1000ml水投入反应瓶中，加热混合物并回流0.化。过滤，向所得滤 液中滴加200ml丙酬。冷却溶液至15°C，揽拌化，过滤收集生成的固体，用15%丙酬洗涂一次， 烘干。得到超纯尿囊素44.5g，收率89%。
[0037] 实施例8: 复方尿囊素乳膏的制备
将高纯尿囊素、径苯甲醋和径苯丙醋溶于溫水中，加热至约80°C;另将维生素 E、乳膏剂 基质同样加热至约80°C。保持约8(TC，边揽拌边将水相加入油相中，加入香精，继续揽拌直 至成型，分装。
[003引 实施例9: 为了进一步说明本发明的创新性和可行性，我们将本发明制备的高纯尿囊素和实施例 1中的未经纯化的尿囊素进行了杂质谱的比较，证明本发明制得的高纯尿囊素具有更少的 杂质和更高的纯度。
[0039]色谱柱:yBondapak苯基柱，125 A，10ym，3.9mmX300mm 流动相A:乙腊:水=96:4，憐酸调节pH值为5.0 流动相B:乙腊：甲醇:水=60:5:35，憐酸调节pH值为5.0 洗脱梯度：
流速：1.2ml/min 检测波长:200皿 进样体积:2化L 柱溫：30°C 色谱峰相对保留时间如下：
[0040]说明书附图 图1:按照本发明提供的方法获得的高纯度尿囊素的高效液相色谱图 图2:现有技术条件下生产的尿囊素高效液相色谱图。
【主权项】
1. 一种高纯度尿囊素的纯化方法，包括： a) 提供尿囊素在热水中的溶液； b) 加有机溶剂至溶液中；以及 c) 回收得到的高纯度尿囊素。2. 根据权利要求1的方法，所述的有机溶剂为醇、C3-6酮或他们的混合物。3. 根据权利要求2的方法，其中α-4醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选甲醇、乙 醇。4. 根据权利要求2的方法，其中C3-6酮选自丙酮、甲基丙酮、丁酮，优选丙酮。5. 根据权利要求2的方法，其中醇和C3-6酮的混合物为甲醇-丙酮、乙醇-丙酮。6. 根据权利要求1的方法，水的量为尿囊素重量的10-30倍体积，优选20倍体积。7. 根据权利要求1的方法，(^-4醇的量为尿囊素重量的0-20倍体积，优选1-5倍体积，进 一步优选2倍体积。8. 根据权利要求1的方法，C3-6酮的量为尿囊素重量的0-30倍体积，优选1-10倍体积，进 一步优选5倍体积。9. 根据权利要求1的方法，其中得到高纯度尿囊素含有少于0.5%的相关杂质。10. 根据权利要求9的方法，相关杂质为尿素、缩二脲、甘脲、尿囊酸和已内酰脲。11. 根据权利要求9的方法，其中纯化后的高纯度尿囊素中含有的尿素、缩二脲、甘脲、 尿囊酸和已内酰脲的量均少于〇. 2%。12. 根据权利要求9的方法，其中纯化后的高纯度尿囊素中含有的尿素、缩二脲、甘脲、 尿囊酸和已内酰脲的量均少于〇. 1%。13. -种药物组合物，其包含权利要求9的高纯度尿囊素和药学上可接受的辅料。
【文档编号】C07D233/88GK106083725SQ201610406131
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】赵锡龙, 李银博, 林秀
【申请人】北京梅尔森医药技术开发有限公司