吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法

吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法
【专利摘要】本发明公开了吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法。吉非替尼新晶型为β晶型，β晶型在XRPD图谱上2θ角为6.7的位置具有最强特征峰；在XRPD图谱上2θ角约为6.7、13.0的位置具有主要特征峰，所述主要特征峰的相对强度大于20％；在XRPD图谱上2θ角为14.0、19.7、26.1、32.8、38.8、40.5、46.5的位置具有特征峰，所述特征峰的相对强度不大于5％。本发明基于超临界反溶剂技术的制备方法过程工艺简单、条件温和、重现性好，所得吉非替尼晶型β粒径较小且粒度分布较窄，溶解度较高。
【专利说明】
吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及吉非替尼，特别是设及吉非替尼的一种新晶型β，κ及该晶型的制备方 法;其制备方法是超临界反溶剂造粒技术。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼(Gefitinib)是喜树碱的一种半合成衍生物，由英国阿斯特拉曾尼卡有 限公司研制，商品名为易瑞沙，化学名称为N-(3-氯-4-氣苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗嘟-4-丙 氧基）哇挫嘟-4-胺，分子式是C2曲24CIFN4O3，分子量是446.9，化学文摘登记号（CAS号）是 184475-35-2，其化学结构如下所示：
[0003]
[0004] 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体巧GFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表 达于上皮来源的实体瘤，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌。其作用机制主要为：竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信 号传递;抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞调亡;抑制肿瘤血管生成。
[0005] 目前国际专利W02003072108中已公开了吉非替尼的化rm IJorm 3Jorm 5四种晶型：其中化rm 1为纯的结晶形式，Form 2为吉非替尼的甲醇溶剂合物晶型Jorm 3 是吉非替尼的二甲基亚讽溶剂合物晶型，Form 5是吉非替尼的Ξ水合物晶型。该专利还公 开了吉非替尼的W上四种晶型的制备及相互转换方法。
[0006] 国际专利W02006090413中公开了吉非替尼的另一种化rm 6晶型：其为吉非替尼的 一水合物晶型。中国发明专利申请CN103896863A中公开了吉非替尼的化rm 7晶型，中国发 明专利申请CN1 0331 9422A中公开了一种吉非替尼的α晶型，中国发明专利申请 CN103910690A中公开了吉非替尼的晶型Α，中国发明专利申请CN103896861A中公开了吉非 替尼的无定形物形式。
[0007] 吉非替尼的化rm 1晶型是由Ξ氯氧憐、Ξ乙胺、甲苯、异丙醇等原料经化学合成制 得;Form 2Jo;rm 3 Jorm SJorm 6和A晶型都是通过吉非替尼原料药在不同溶剂中的重结 晶技术得到的，其结晶过程的压力均为常压；晶型化rm 7是通过蒸发结晶的方法获得的，操 作压力也是常压；晶型α是通过常压反溶剂结晶技术得到。上述运些方法均是在非高压环境 下进行，
[000引上述晶型中，晶型化rm 1最稳定，也是目前临床应用上最常使用的晶型，但是其制 备的重现性较差，溶解度较小，在抑=7的高纯水中的溶解度仅为2.55μg/ml。该药物是W片 剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引 起严重的肠胃反应等毒副作用。其他晶型均是通过重结晶的方法得到的，稳定性不及化rm 1晶型，其水溶性也没有明显提高。故本发明所得晶型与晶型化rm 1进行对比。
[0009] 近年来，药物分子的多晶型现象称为医药行业研究的一个热点。由于药物的不同 晶型在稳定性、溶解度、生物利用度等生化、理化性质方面存在很大差异，因此尽可能多的 寻找药物的多晶型对于医药的发展来说是很有必要和意义的。

【发明内容】

[0010] 本发明的目的是提供一种吉非替尼的新晶型，本发明将其命名为β晶型，该晶型的 吉非替尼粒径小而均一，水溶性得到改善，更适用于癌症的临床应用。
[0011] 本发明另一目的在于提供运种吉非替尼新晶型的制备方法，该制备方法操作简 便，环境污染小，易于产业化生产。
[0012] 本发明提供的吉非替尼新晶型为吉非替尼β晶型，在对吉非替尼的晶型研究过程 中，发现所述的0晶型不同于上述文献已经报道的晶型，也未在晶体数据库中查到与本发明 相同的晶型，故确定本发明的晶型为一种新的吉非替尼晶型。
[0013] 本发明目的通过如下技术方案实现：
[0014] 一种吉非替尼新晶型为β晶型，β晶型在XRPD图谱上2Θ角为6.7的位置具有最强特 征峰;在XRPD图谱上2Θ角约为6.7、13.0的位置具有主要特征峰，所述主要特征峰的相对强 度大于20%;在邸抑图谱上2Θ角为14.0、19.7、26.1、32.8、38.8、40.5、46.5的位置具有特征 峰，所述特征峰的相对强度不大于5%。
[0015] 为进一步实现本发明目的，优选地，β晶型吉非替尼的形貌是细长的棒状。
[0016] 优选地，β晶型吉非替尼的红外吸收光谱在:3400.1、2956.6、2804.0、1501.3、 1425.4、1217.9的位置具有吸收峰。
[0017] 优选地，与原料相比，β晶型吉非替尼的粒度变小，粒度分布变窄。
[001引优选地，β晶型吉非替尼在抑=7的高纯水中溶解度为7.91μg/ml。
[0019] 所述的吉非替尼新晶型的制备方法，包括如下步骤：
[0020] 所述的吉非替尼新晶型的制备方法，包括如下步骤：
[0021] 1)将原料吉非替尼分别溶于乙醇/二氯甲烧、乙醇/二甲基亚讽或乙醇中，配制成 溶度近饱和的吉非替尼溶液；
[0022] 2)W超临界二氧化碳反溶剂，设置沉降蓋溫度在35-40°C，沉降压力在80-120bar， 吉非替尼溶液进样流速为0.5-2. OmL/min，吉非替尼溶液浓度在0.5-5mg/mL，当系统处于稳 定状态时，使吉非替尼溶液通过喷嘴进入沉降蓋；
[0023] 3)进样完毕，在沉降蓋中得到吉非替尼β晶型。
[0024] 优选地，所述步骤3)中，进样完毕后继续通入二氧化碳40-50min，使样品彻底干燥 W减少其残留溶剂量。
[0025] 优选地，所述二氯甲烧与乙醇的体积比为1:4。
[0026] 优选地，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min;所述吉非替尼溶液进样流速为 0.5mL/min-2mL/min〇
[0027] 优选地，所述吉非替尼溶液的浓度为lmg/mk3mg/mL。
[002引本发明所述的吉非替尼0晶型，具有如图1所示的邸PD图谱。本发明0晶型的邸ro数 据见表1。
[0029] 表1.
[0030]
'[0031]本发明所述的吉非替尼晶型β具有如附图1所示的XRTO谱图。 '
[0032] 本发明所述的吉非替尼晶型β的形貌具有如附图2所示的SEM图，结果表明，吉非替 尼晶型β是细长的棒状结晶。
[0033] 本发明所述的吉非替尼晶型β具有如附图3所示的红外吸收光谱，其在W00.1、 2956.6、2804.0、1501.3、1425.4、1217.9 的位置具有吸收峰。
[0034] 本发明所述的吉非替尼晶型β具有如附图4所示的粒度分布，结果表明，吉非替尼 晶型β的粒径较小，粒度分布较窄。
[0035] 本发明W超临界二氧化碳为反溶剂，W有机溶剂DCM(二氯甲烧）与EtOH(乙醇）为 溶剂，将吉非替尼原料药(Form 1晶型)加入溶剂中，配制成吉非替尼溶液，采用高压累将冷 冻的二氧化碳W恒定的流速连续引入沉降蓋中，当沉降蓋中的溫度为30°C-45°C，压力为 80bar-12加 ar时，用另一高压累将吉非替尼溶液喷入沉降蓋中，析出晶型β的吉非替尼晶 体;所述DCM与化0Η的体积比为1: 4。
[0036] 本发明所采用的超临界反溶剂技术其原理是:溶有目标药物的溶液经过一喷嘴进 入高压反应蓋，形成的细小雾滴与超临界流体接触，溶液中溶剂迅速溶于超临界流体，而溶 质不溶于超临界流体，运样迅速使溶液达到过饱和状态，溶质易成核结晶析出，而晶核不易 生长，形成粒径较小的新晶型。由于制备过程处于超临界状态，与已有晶型的制备方法不 同，故该发明的晶型区别于已有晶型。发明人发现，对于吉非替尼，应用本发明的超临界反 溶剂技术，所得新晶型的吉非替尼晶体粒径大幅度减小，溶解度显著提高，非常有利用其药 用性能的显著提升。
[0037] 本发明的原料及所用试剂均市售可得。
[0038] 本发明的方法是在超临界状态下进行，运种超临界的状态可影响晶体的成核和生 长，从而得到异于非超临界状态下得到的晶型。药物活性组分(API)通常都存在多晶型，不 同晶型的同一种药物可能会表现出不同的理化和生化性质，在API组分结晶过程中其晶型 的转变受各种操作条件的影响。超临界反溶剂技术是制备药物多晶型的一种新方法，同时 也可使药物微粒化，并达到药物微粒均一可控的要求。该技术是将原料药品溶于有机溶剂 形成溶液，再将溶液经过微孔喷嘴喷洒在超临界流体中，溶液中溶剂与超临界流体互溶，而 溶质不溶于超临界流体，从而溶液中溶质在短时间内形成极大的过饱和度，W纳微颗粒析 出。本发明采用超临界反溶剂技术制得一种吉非替尼新晶型，并得到粒径较小、粒度分布较 窄的颗粒，而且操作方法简单。
[0039] 相对于现有技术，本发明具有如下优点：
[0040] 1、采用本发明的技术方案所得的新晶型产品的粒径均明显小于现有晶型，原药 化rm 1粒径为5450nm，新晶型化rmP的粒径均在500-2500nm之间。
[0041] 2、用本发明的技术方案所得的吉非替尼β晶型，其在抑=7的高纯水中的溶解度为 7.91μg/ml，大于吉非替尼晶型化rm 1溶解度2.55μg/ml。
[0042] 3、本发明吉非替尼新晶型的制备方法简单，操作简便，环境污染小，易于产业化生 产。
【附图说明】
[0043] 图1为化rm 1晶型和实施例1吉非替尼β晶型产品的邸抑图；
[0044] 图2为化rm 1晶型和实施例巧非替尼β晶型产品的沈Μ图谱；
[0045] 图3为实施例1吉非替尼β晶型产品的FT-IR分析图；
[0046] 图4为化rm 1晶型和实施例1-3吉非替尼β晶型产品的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0047] 为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但是本 发明的实施方式不限于此。
[004引实施例1
[0049] 一种吉非替尼晶型β的制备:准确量取40血DCM和160mL EtOH配置成混合溶剂，准 确称取lOOmg吉非替尼粉末(原料药晶型为化rm 1)，并使其溶于上述混合溶剂lOOmL配置成 浓度为Img/mL的吉非替尼溶液，剩余的混合溶剂备用。开始前先设置高压沉降蓋溫度为40 °C，压力为90bar。打开钢瓶，用高压累将二氧化碳W20g/min的流速从沉降蓋顶端通入，待 蓋中溫度、压力达到上述设定值时，用另一个高压累将上述剩余的DCM和化0H的混合溶剂W 1. OmL/min的速率通入沉降蓋，15min后，反应蓋中体系达到平衡状态，停止通入混合溶剂， W同样的速率将上述Img/mL的吉非替尼溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min， 停止二氧化碳累，将沉降蓋压力降为大气压后取出，在沉降蓋底部即得吉非替尼晶体。
[0050] 对实施例1得到的吉非替尼晶体进行粉末X-射线衍射(XRPD)表征，福射源为铜祀， 得到的XRTO图如附图1所示，结果表明该微晶为晶型β，在衍射角2Θ为6.7、13.0、14.0、19.7、 26.1、32.8、38.8、40.5、46.5度处均有特征峰。对实施例1得到的吉非替尼晶体进行扫描电 子显微镜(SEM)表征，得其形貌如附图2所示。附图2表明，吉非替尼β晶型是长度约2μπι，直径 约200nm的柱状。与现有晶型相比，该晶型具有粒径小的特点，运在临床应用的过程中更易 提高其溶解度也更易被细胞吸收。
[0051] 对实施例1得到的吉非替尼晶体进行红外光谱分析，得到如附图3所示的红外吸收 光谱，其在3400.1、2956.6、2804.0、1501.3、1425.4、1217.9的位置具有吸收峰。采用马尔文 粒度分析仪对实施例1得到的吉非替尼晶体进行分析，得到其平均粒径为1703nm。
[0化2]实施例2
[0053] 一种吉非替尼晶型β的制备:准确量取200mL化0H作为溶剂，准确称取200mg吉非 替尼粉末，并使其溶于lOOmL溶剂而配置成2mg/mL的溶液，剩余的溶剂待用；设置沉降蓋溫 度为40°C，压力为90bar，二氧化碳注入沉降蓋中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压累将 二氧化碳通入沉降蓋，待蓋中溫度、压力达到上述设定值时，用另一个高压累将溶剂W 0.5mL/min的速率通入沉降蓋，15min后，停止通入溶剂，W同样的速率将吉非替尼溶液注 入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止二氧化碳累，将沉降蓋压力降为大气压后取 出，在沉降蓋底部即得吉非替尼晶体。
[0054]对实施例2得到的吉非替尼晶体进行粉末X-射线衍射(PXRD)表征，福射源为铜祀， 得到的PX畑图与附图1 一致，结果表明该微晶为晶型β，在衍射角2Θ为6.7、13.0、14.0、19.7、 26.1、 32.8、38.8、40.5、46.5度处均有特征峰。采用马尔文粒度分析仪对实施例2得到的吉 非替尼晶体进行分析，得到其平均粒径为1462nm。
[0化5] 实施例3
[0化6] -种吉非替尼晶型β的制备：准确量取40mL DMS0和160mL化0H配置成混合溶剂， 准确称取200mg吉非替尼粉末，并使其溶于上述混合溶剂lOOmL而配置成浓度为2mg/血的吉 非替尼溶液，剩余的混合溶剂备用。开始前设置沉降蓋溫度为40°C，压力为90bar，二氧化碳 注入沉降蓋中的流速为20g/min。打开钢瓶，用高压累将二氧化碳通入沉降蓋，待蓋中溫度、 压力达到上述设定值时，用另一个高压累将混合溶剂W0.5mL/min的速率通入沉降蓋， 15min后，停止通入混合溶剂，W同样的速率将吉非替尼溶液注入。进样完毕后，继续通入二 氧化碳40min，停止二氧化碳累，将沉降蓋压力降为大气压后取出，在沉降蓋底部即得吉非 替尼晶体。
[0057]对实施例3得到的吉非替尼晶体进行粉末X-射线衍射(XRPD)表征，福射源为铜祀， 得到的XRTO图与附图1 一致，结果表明该微晶为晶型β，在衍射角2Θ为6.7、13.0、14.0、19.7、 26.1、 32.8、38.8、40.5、46.5度处均有特征峰。采用马尔文粒度分析仪对实施例3得到的吉 非替尼晶体进行分析，得到其平均粒径为590nm。
[0化引Form 1晶型和实施例1-3吉非替尼帖日型产品的粒径分布图如图4所示，上述Ξ个 实施例得到的新晶型β的粒径及在抑=7的高纯水中的溶解度汇总见表2所示。
[0059]表 2 「00601
[0061]图4和表2表明，采用超临界反溶剂技术可W制备出吉非替尼的新晶型，同时，与原 有晶型相比，制备出的微晶的粒径大幅度减小，溶解度显著提高。与原有吉非替尼的制备方 法相比，本发明超临界反溶剂技术可W-步完成药物新晶型制备及微粒化的过程，大幅度 简化生产过程，过程工艺简单、条件溫和、重现性好，尤其是新晶型的吉非替尼晶体粒径大 幅度减小，溶解度显著提高，该技术在研究药物新晶型和改善药物水溶性等方面有很好的 应用前景。
【主权项】
1. 一种吉非替尼新晶型，其特征在于，吉非替尼新晶型为β晶型，β晶型在XRPD图谱上2Θ 角为6.7的位置具有最强特征峰;在XRH)图谱上2Θ角约为6.7、13.0的位置具有主要特征峰， 所述主要特征峰的相对强度大于20%;在XRH)图谱上2Θ角为14.0、19.7、26.1、32.8、38.8、 40.5、46.5的位置具有特征峰，所述特征峰的相对强度不大于5%。2. 根据权利要求1所述的吉非替尼新晶型，其特征在于，β晶型吉非替尼的形貌是细长 的棒状。3. 根据权利要求1所述的吉非替尼新晶型，其特征在于，β晶型吉非替尼的红外吸收光 谱在 3400.1、2956.6、2804.0、1501.3、1425.4、1217.9的位置具有吸收峰。4. 根据权利要求1所述的吉非替尼新晶型，其特征在于，与原料相比，β晶型吉非替尼的 粒度变小，粒度分布变窄。5. 根据权利要求1所述的吉非替尼新晶型，其特征在于，β晶型吉非替尼在ρΗ=7的高纯 水中溶解度为7.91μg/ml。6. 权利要求1所述的吉非替尼新晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 将原料吉非替尼分别溶于乙醇/二氯甲烷、乙醇/二甲基亚砜或乙醇中，配制成溶度 近饱和的吉非替尼溶液； 2) 以超临界二氧化碳反溶剂，设置沉降釜温度在35-40°C，沉降压力在80-120bar，吉非 替尼溶液进样流速为0.5-2. OmL/min，吉非替尼溶液浓度在0.5-5mg/mL，当系统处于稳定状 态时，使吉非替尼溶液通过喷嘴进入沉降釜； 3) 进样完毕，在沉降釜中得到吉非替尼β晶型。7. 根据权利要求6所述的吉非替尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，进 样完毕后继续通入二氧化碳40_50min。8. 根据权利要求6所述的吉非替尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷与乙 醇的体积比为1:4。9. 根据权利要求6所述的吉非替尼新晶型的制备方法，其特征在于，超临界二氧化碳流 速为 158/111；[11-258/111；[11;所述吉非替尼溶液进样流速为0.511117111；[11-211117111；[11。10. 根据权利要求6所述的吉非替尼新晶型的制备方法，其特征在于，所述吉非替尼溶 液的浓度为lmg/mL-3mg/mL。
【文档编号】C07D239/94GK106083739SQ201610378192
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】江燕斌, 黄银霞, 刘贵金, 汪红娣
【申请人】华南理工大学