一种2,4?二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明属于医药及其制备和应用领域，公开了一种2,4?二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。该2,4?二胺基喹唑啉衍生物具有如式(Ⅰ)所示结构的化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和其可药用盐。本发明2,4?二胺基喹唑啉衍生物经测试具有很强的抗沃尔巴克氏体活性，该类化合物中，2位异丙胺基取代具有良好的效果，通过改变4位的胺基基团，获得具有更强抗沃尔巴克氏体活性的化合物。该化合物具有抗疟原虫活性、抗沃尔巴克氏体活性和抗菌活性。
【专利说明】
-种2，4-二胺基喧性嘟衍生物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药及其制备和应用领域，特别设及一种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 追疾是一种由追原虫造成的，通过W按蚊为主要媒介传播的全球性急性寄生虫传 染病。寄生于人体的追原虫共有四种，即间日追原虫，Ξ日追原虫，恶性追原虫和卵形追原 虫。本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的追原虫传入人体而引起的。追疾是W周期性 冷热发作为最主要特征，脾肿大、贫血W及脑、肝、肾、屯、、肠、胃等受损引起的各种综合征。 患者每年在3亿~5亿之间，因患追疾而死亡的人数在1百万~3百万之间，其中大部分为儿 童。
[0003] 目前临床上应用的抗追疾药物主要有氯哇(choroguine)、奎宁(Quinine)、青葛素 (Artemisinin)和葛甲酸(Artemether)、木巧醇系甲氣哇类、伯氨哇（Primaquine)、乙胺喀 晚(Pyrimethamine)等。
[0004] 沃尔己克氏菌又称为沃尔己克氏体，属于变形菌纲Proteobacteria的α亚口，立克 次氏体科乌己克体族乌己克体属中的一种，1924年由Hedig和Wolbach在尖音库蚊 化lexpipiens的生殖组织里首次被发现。沃尔己克氏体是一种在自然界节肢动物体内广泛 存在、能经卵传递的革兰阴性细胞内共生菌。据估计约65%的昆虫种类和28%的蚊虫种类 天然携带沃尔己克氏体。
[0005] 研究发现，沃尔己克氏体是追原虫体内的重要共生菌，通过抑制其活性，可W有效 的控制追原虫的生长和繁殖，从而达到治疗和预防追疾的的效果。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种2,4-二胺基哇 挫嘟衍生物。
[0007] 本发明的再一目的在于提供上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制备方法。
[000引本发明的又一目的在于提供上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的应用。
[0009] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0010] -种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，该2,4-二胺基哇挫嘟衍生物具有如式（I)所示结 构的化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和其可药用盐：
[0011]
[0012]其中R功Ξ氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基；
[001引R劝二氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基；
[0014] R3为氨或面素；
[001引 R4为氨或面素；
[0016]当X为C原子时，Υ为C原子或者Ν原子;当X为Ν原子时，Υ为C原子;当X无原子时，Υ为S 原子。
[0017] 所述面素为F、C1、化或I。
[0018] 所述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、甘醇酸盐、葡 萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、甘氨酸盐、精氨酸盐、反下二締酸盐、甲 横酸盐、芳基横酸盐或烷基横酸盐。
[0019] 上述2，4-二胺基哇挫嘟衍生物优选为W下化合物：
[0020] 2-异丙胺基-4-[(4-甲横基)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY102)，结构式如下：
[0021]
[0022] 2-异丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY103)，结构式如下：
[0023]
[0024] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY104)，结构式如下：
[0025]
[00%] 2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-哇挫嘟（编号为AWY106)， 结构式如下：
[0027]
[0028] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY112)，结构式如下：
[0029]
[0030] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（编号为AWY113)，结构式 如下：
[0031]
[0032] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基）节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（编号为AWY114)，结构 式如下：
[0033]
[0034] 2-异丙胺基-4-[(4-甲横基）节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（编号为AWY115)，结构 式如下：
[0035]
[0036] 2-异丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（编号为AWY116)，结 构式如下：
[0037]
[0038] 2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[3,2-D]喀晚（编号 为AWY117)，结构式如下：
[0039]
[0040] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基巧胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（编号为AWY118)，结构式 如下：
[0041]
[0042] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基）节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（编号为AWY119)，结构 式如下：
[0043]
[0044] 2-异丙胺基-4-[(4-甲横基）节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（编号为AWY120)，结构 式如下：
[0045]
[0046] 2-异丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（编号为AWY121)，结 构式如下：
[0047]
[004引2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[2,3-D]喀晚(编号 为AWY122)，结构式如下：
[0049]
[0050] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-嚷吩并[2,3-D]喀晚（编号为AWY108)，结构式 如下：
[0化1 ]
[0052] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基）节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（编号为AWY109)，结构 式如下：
[0化3]
[0054] 2-异丙胺基-4-[(4-甲横基）节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（编号为AWY110)，结构 式如下：
[0化5] '
[0056] 2-异丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（编号为AWY101)，结 构式如下：
[0化7]
[005引2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-嚷吩并[3,2-D]喀晚（编号 为AWY111)，结构式如下：
[0化9]
[0060] 2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（编号为AWY123)，结构式 如下：
[0061]
[0062] 2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY124)，结构式如下：
[0063]
[0064] 2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（编号为AWY125)，结构式 如下：
[00 化]
[0066] 2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（编号为AWY126)，结构式 如下：
[0067]
[0068] 2-异丙胺基-4-[(2-氣)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY127)，结构式如下：
[0069]
[0070] 2-异丙胺基-4-[(2-氯)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY128)，结构式如下：
[0071]
[0072] 2-异丙胺基-4-[(2-漠)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY129)，结构式如下：
[0073]
[0074] 2-异丙胺基-4-[(4-氣)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY130)，结构式如下：
[0075]
[0076] 2-异丙胺基-4-[(4-氯)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY131)，结构式如下：
[0077]
[0078] 2-异丙胺基-4-[(4-舰)节胺基]-哇挫嘟(编号为AWY132)，结构式如下：
[0079]
[0080] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-7-氣-哇挫嘟(编号为AWY133)，结构式如下：
[0081]
[0082] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-7-氯-哇挫嘟(编号为AWY134)，结构式如下：
[0083]
[0084] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-7-舰-哇挫嘟(编号为AWY135)，结构式如下：
[0085]
[0086] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-6-氣-哇挫嘟(编号为AWY136)，结构式如下：
[0087]
[0088] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-6-氯-哇挫嘟(编号为AWY137)，结构式如下：
[0089]
[0090] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-7-氣-哇挫嘟(编号为AWY138)，结构式如下：
[0091]
[0092] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-7-氯-哇挫嘟(编号为AWY139)，结构式如下：
[0093]
[0094] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-6-氣-哇挫嘟(编号为AWY140)，结构式如下：
[0095]
[0096] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-6-氯-哇挫嘟(编号为AWY141)，结构式如下：
[0097]
[0098] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-6-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚(编号为AWY142)，结 构式如下：
[0099]
[0100] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基巧胺基]-7-氯-嚷吩并[2,3-D]喀晚(编号为AWY143)，结 构式如下：
[0101]
[0102] 2-异丙胺基-4-[(4-腊基巧胺基]-7-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚(编号为AWY144)，结 构式如下：
[0103]
[0104] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚(编号为AWY145)， 结构式如下：
[0105]
[0106] 2-异丙胺基-4-[(2-甲横基）节胺基]-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚(编号为AWY146)， 结构式如下：
[0107]
[0108] 2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚 (编号为AWY147)，结构式如下：
[0109]
[0110] 2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚 (编号为AWY148)，结构式如下：
[0111]
[0112] 上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制备方法，按照W下操作步骤：
[0113] (1)将原料A在200°C下与尿素反应，得到中间体B;
[0114] (2)将中间体6与；氯氧憐(P0C13)和五氯化憐(pels)在135°C下反应，得到中间体 C；
[011引（3)将中间体C与化合物E在溶剂四氨巧喃(THF)中，室溫条件下反应，得到中间体 D；
[0116] (4)将中间体D与异丙胺在溶剂二氧六环中，120-150°C下反应，得到具有如式（I) 所示结构的化合物；
[0117] 所述原料A具有如下结构式：
[0127]其中化为；氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基；
[0128]民2为二氣甲基、膳基、甲礦基、硝基、因素或氧甲基；
[0129] R3为氨或因素；
[0130] R4为氨或面素；
[0131] 当X为C原子时，Y为C原子或者N原子;当X为N原子时，Y为C原子;当X无原子时，Y为S 原子。
[0132] 上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物在制备抗追疾制剂或抗沃尔己克氏体制剂中的应 用。
[0133] 与现有技术相比，本发明具有W下优点及有益效果:本发明2,4-二胺基哇挫嘟衍 生物经测试具有很强的抗沃尔己克氏体活性，该类化合物中，2位异丙胺基取代具有良好的 效果，通过改变4位的胺基基团，获得具有更强生活活性的化合物，例如抗追疾活性，抗沃尔 己克氏体活性和抗菌活性。
【具体实施方式】
[0134] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0135] 实施例1:AWY103的制备
[0136] (1)将4g 2-氨基苯甲酸（原料Ai)和20g尿素，在200°C下回流反应化，得到中间体 Bil. 2g，产率化％ ;具体反应方程式如下：
[0137]
[013引 （2)将Ig中间体Bi，与P0C13和pels在135°C下回流反应，得到中间体Cl 0.63g，产率 51%;该中间体Cl的lHNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.22(m，lH)，8.02(d，J=1.0Hz，lH)，8.01 (dd，J = 2.4，0.9Hz，1H)，7.80-7.70(m，1H);具体反应方程式如下：
[0139]
[0140] (3)将0.2g中间体Ci，与原I
).18g在溶剂THF下室溫反应化，得到中 间体D-AWY103,产率44% ;具体反应方程式如下：
[0141：
[0142] (4)将O.lg中间体D-AWY103，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应蓋中， 120 °C下反应48h，得到化合物AWY103，重0.084g，产率79 %，该化合物AWY103的1h NMR (400MHz，CDCl3)S7.65(d，J = 8.0Hz，lH)，7.52(t，J = 5.6Hz，2H)，7.48(dd，J = 6.9，1.2Hz， IH) ,7.42(d,J = 4.5Hz,2H) ,7.41(s,lH) ,7.07-7.00(m,lH) ,6.62(s,lH) ,4.82(d,J = 5.0Hz，3H)，4.17(dd，J = 12.4,6.1Hz，lH)，1.14(d，J = 6.甜z，細）；具体反应方程式如下：
[0143]
[0144] 实施例2-5的步骤(1)与步骤(2)完全相同，步骤(3)和步骤(4)反应除原料不同外， 其他反应条件与实施例1完全相同。
[0145] 实施例2:AWY106的制备
[0146] 步骤(1)和(2)同实施例1;
[0147] (3)使用原I
I入量为O.lg，得到中间体D-AWY106,产率为42%，该 中间体D-AWY106的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.73(s，lH)，7.98(dd，J = 7.0,5.8Hz，lH)，7.86 (d J = 8.3Hz，lH)，7.76-7.72(m，2H)，7.64(t J = 7.8Hz，lH)，7.45(dt J = 8.3,4.2Hz，lH), 7.10(s，lH)，4.96(d，J = 6.0Hz，2H);
[014引（4)反应得到化合物AWY106,该化合物的 1h NMR(400MHz，Me0D)S8.78(s，lH)，8.08 (d，J = 6.3Hz，lH)，8.07(s，lH)，7.79(d，J = 8.1Hz，lH)，7.70(t，J = 7.7Hz，lH)，7.43(d，J = 8.1Hz，lH)，7.33(t，J = 7.7Hz，lH)，4.95(s，2H)，4.12(dq，J=12.5,6.3Hz，lH)，1.17(d，J = 6.4Hz，6H);
[0149] 实施例3:AWY102的制备
[0150] 步骤(1)和(2)同实施例1;
[0151] (3)使用原利
加入量为O.lg，得到中间体D-AWY102,产率为51%;
[0152] (4)反应得到化合物AWY102,该化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.01(d，J = 6.9Hz，lH)，7.73(d，J = 8.3Hz，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.47-7.44(m，lH)，7.32(d，J = 8.3Hz，lH)，7.07(t，J = 7.細z，lH)，4.85(s，2H)，4.13-4.01(m，lH)，2.97(s，3H)，l.ll-1.06 (m,6H)；
[0153] 实施例4:AWY104的制备
[0154] 步骤(1)和(2)同实施例1;
[0155] (3)使用原料
旧入量为O.lg，得到中间体D-AWY104,产率为38%，该中 间体D-AWY104的 1h NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J = 7.9，1.0Hz，lH)，7.89(d，J = 7.細z， lH)，7.73-7.67(m，3H)，7.64(td，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.51(td，J = 7.8，l.lHz，lH)，7.42 (ddd J = 8.1，5.9,2.4Hz，lH)，7.36(t J = 5.9Hz，lH)，5.14(d J = 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H);
[0156] (4)反应得到化合物AWY104,该化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.04(dd，J = 7.9， 1.3Hz，lH)，7.71(dd，J = 7.6,0.8Hz，lH)，7.64-7.56(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.39(d，J = 8.0Hz，lH)，7.14-7.08(m，lH)，5.15(d，J = 5.細z，2H)，4.29(dq，J=13.3,6.5Hz，lH)，3.18 (s，3H)，1.27(d J = 6.甜 z,細）。
[0157] 实施例5:AWY112的制备
[0158] 步骤(1)和(2)同实施例1;
[0159] (3)使用原利
化入量为0.15邑，得到中间体0-4胖￥112，产率为52%;
[0160] (4)反应得到化合物AWY112,该化合物的 1H 匪R(400MHz，CDC13)S9.75(s，lH), 8.48(s，lH)，7.53(d J = 9.5Hz,甜），7.32-7.26(m，lH)，7.19(tJ = 7.7Hz，lH)，4.90(dJ = 5.1Hz，2H)，4.07(dd，J = 12.4,6.1Hz，lH)，1.15(d，J = 6.甜z，細）。
[0161] 实施例6:AWY108的制备
[0162] (1)将Ig原料B2,与P0C13和pels在135°C下回流反应化，得到中间体C2 0.43g，产率 36%;具体反应方程式如下：
[0163]
[0164] (2)将O.lg中间体C2,与原料
.Ig在溶剂THF下室溫反应化，得到中间 体D-AWY108 0.09g，产率61 % ;具体反应方程式如下：
[01 化]
[0166] (3)将0.0?中间体D-AWY103，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应蓋中， 120°C下反应48h，得到化合物AWY108 0.07g，产率81%，该化合物的1h NMR(400MHz，CDCl3)5 7.63-7.58(m，2H)，7.56(d，J = 5.3Hz，lH)，7.46(d，J = 8.4Hz，2H)，7.11(d，J = 5.3Hz，lH)， 5.43(s，lH)，4.96(s，lH)，4.84(d，J = 5.8Hz，2H)，4.07(tt，J=13.1，6.7Hz，lH)，1.16(d，J =6.甜z,細）；具体反应方程式如下：
[0167]
[0168] 实施例7-10,步骤(1)完全相同，步骤(2)和(3)除反应原料外，反应条件完全相同。
[0169] 实施例7:AWY109的制备
[0170] 步骤(1)同实施例6;
[0171] (2)使用原料
投料量0.12g，得到中间体D-AWY109,该化合物1h匪R (400MHz，CDCl3)S8.03(dd，J = 7.9,1.1Hz，1H), 7.85(d，J = 7.細z，lH), 7.71 (d，J = 5.3Hz， lH)，7.63(td J = 7.6,1.2Hz，lH) ,7.50( tdj = 7.8,1. IHz'lH) ,7.31 (d，J = 5.3Hz，lH), 6.44(t J = 6.1Hz，lH)，5.12(d J = 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H);
[0172] (3)反应得到化合物AWY109,该化合物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.03-7.99(m, lH)，7.72(d J = 7.5Hz，1H) ,7.56( tJ = 7.4Hz, 1H), 7.50(dJ = 5.3Hz, 1H) ,7.44( tj = 7.6Hz，lH)，7.04(d J = 5.3Hz，lH)，5.88(s，lH)，5.10(d J = 6.3Hz，2H)，4.70(d J = 8.0Hz, lH)，4.17(dq，J = 13.0,6.5Hz，lH)，3.14(s，3H)，1.20(d，J = 6.甜z，細）；
[0173] 实施例8:AWY110的制备
[0174] 步骤(1)同实施例6:
[01巧](2)使用原米
投料量0.12邑，得到中间体D-AWY110;
[0176] (3)反应得到化合物AWY110,该化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S7.80(d，J = 8.3Hz，2H)，7.52(d J = 5.3Hz，lH)，7.49(d J = 8.2Hz，2H)，7.07(d J = 5.3Hz，lH)，5.82(s, lH)，4.82(d，J = 5.9Hz，2H)，4.75(d，J = 7.9Hz，lH)，4.05(dq，J=13.1，6.5Hz，lH)，3.00(s， 3H)，1.12(d J = 6.甜 z,細）；
[0177] 实施例9:AWY101的制备
[0178] 步骤(1)同实施例6;
[0179] (2)使用原和
受料量O.lg，得到中间体D-AWY101，该化合物的iHNMR (400MHz,CDCl3)57.75(d J = 5.4Hz,lH),7.62(d J = 8.1Hz,2H),7.52(t J = 6.7Hz,2H), 7.37(d J = 5.4Hz，lH)，5.55(s，lH)，4.93(d J = 5.細z，2H);
[0180] (3)反应得到化合物AWYlOl，该化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S7.53(d，J = 8.2Hz，2H)，7.50(d J = 5.3Hz，lH)，7.43(d J = 8.1Hz，2H)，7.07(d J = 5.3Hz，lH)，5.97(s, lH)，5.14(s，lH)，4.81(d，J = 5.6Hz，2H)，4.09(dq，J=13.2,6.5Hz，lH)，1.15(d，J = 6.甜z， 細)；
[0181] 实施例10:AWY111的制备
[0182] 步骤(1)同实施例6;
[018；3] (2)使用原來
投料量O.lg，得到中间体D-AWY111，该化合物的iHNMR (400MHz，CDCl3)S8.78(s，lH)，7.97(d，J = 8.2Hz，lH)，7.76(d，J = 5.4Hz，lH)，7.68(d，J = 8.1Hz，lH)，7.37(d J = 5.4Hz，lH)，5.75(s，lH)，4.95(d J = 6.0Hz，2H);
[0184] (3)反应得到化合物AWYl 11，该化合物的 1h NMR(400MHz，CDCI3)δ8.71 (s，IH)，7.85 (d，J = 7.1Hz，lH)，7.60(d，J = 8.1Hz，lH)，7.53(d，J = 5.3Hz，lH)，7.08(d，J = 5.3Hz，lH)， 5.69(s，lH)，4.84(d，J = 5.7Hz，2H)，4.77(d，J = 7.6Hz，lH)，4.05(dq，J=13.2,6.6Hz，lH)， 1.14(d J = 6.甜 z,細）；
[01化]实施例11: AWYl 13的制备
[0186] (1)将4g 3-氨基化晚-2-簇酸（原料A3)，20g尿素，在200°C下回流反应化，得到中 间体B3，产率27% ;具体反应方程式如下：
[0187]
[018引 （2)将Ig中间体B3,与POCl3、PCl5在135°C下回流反应，得到中间体C3,产率48%;具 体反应方程式如下：
[0189]
[0190] (3)将O.lg中间体C3,与原和
.Ig在THF做溶剂下室溫反应化，得到中 间体D-AWY113，产率66 % ;具体反应方程式如下：
[0191：
[0192] (4)将0.0?中间体D-AWY103，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应蓋中， 120°C下反应48h，得到化合物AWY103,该化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.28(d，J = 3.4Hz，lH)，7.68(d J = 7.甜z，lH)，7.57(dJ = 7.9Hz，2H)，7.43(dJ = 7.0Hz，2H)，7.40(s, lH)，5.19(s，lH)，4.80(d，J = 5.9Hz，2H)，4.17(d，J = 4.2Hz，lH)，1.18(d，J = 5.細z，細）；具 体反应方程式如下：
[0193]
[0194] 实施例12-15的步骤（1)和步骤(2)与实施例11完全相同，步骤(3)和(4)反应除原 料不同外，其他反应条件完全与实施例11相同。
[0195] 实施例12:AWY114的制备
[0196] 步骤(1)和步骤(2)同实施例11;
[0197] (3)使用原料 投料量为〇.12g，反应得到中间体D-AWY114,该化合物 ( 的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.71(dd，J = 4.2，1.3Hz，lH)，8.35(s，lH)，8.07(t，J = 8.0Hz， 2H)，7.81(d，J = 7.7Hz，lH)，7.69-7.65(m，lH)，7.65-7.61(m，lH)，7.52(t，J = 7.7Hz，lH)， 5.20(d，J = 6.7Hz，2H)，3.28(s，3H);
[0198] (4)反应得到化合物AWY114,该化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.30(d，J = 4.2Hz，lH)，8.05(d J = 7.9Hz，lH)，7.75(d J = 8.4Hz，lH)，7.72(d J = 7.7Hz，lH)，7.65(d, J = 8.4Hz，lH)，7.59(t J = 7.5Hz，1H) ,7.48( tJ = 7.6Hz, IH), 7.41 (dd，J = 8.5,4.2Hz, IH) ,5.17(d,J = 6.5Hz,2H) ,4.91(s,lH) ,4.28-4.18(m,lH) ,3.17(s,3H) ,1.24(d,J = 6.5Hz，6H)。
[0199] 实施例13:AWY115的制备
[0200] 步骤(1)和步骤(2)同实施例11;
[0201] (3)使用原来
投料量为〇.12g，反应得到中间体D-AWY115,该化合 物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.71-8.67(m，lH)，8.07(d，J = 8.5Hz，lH)，7.94(d，J = 8.2Hz, 2H)，7.74(d J= 13.4Hz，1H),7.69(ddJ = 8.5,4.3Hz，1H),7.61 (dJ = 8.1Hz，2H) ,4.98(d, J = 6.3Hz,2H),3.05(s,3H)；
[0202] (4)反应得到化合物AWY115,该化合物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.32-8.28(m, lH)，7.90(d J = 8.3Hz，2H)，7.70(d J = 8.4Hz，lH)，7.58(d J = 8.1Hz，2H)，7.44(dd J = 8.5,4.2Hz，2H)，5.07(s，lH)，4.87(d J = 6.2Hz，2H)，4.18(dt J=13.4,6.7Hz，lH)，3.47 (s，lH)，3.03(s，3H)，1.21(d J = 6.甜z,細）。
[0203] 实施例14:AWY116的制备
[0204] 步骤(1)和步骤(2)同实施例11;
[0205] (3)使用原料
投料量为0.10g，反应得到中间体D-AWY116,该化合物 的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.70-8.66(m，lH)，8.07(d，J = 8.5Hz，lH)，7.68(dd，J = 8.5， 4.3Hz，lH)，7.63(d J = 8.1Hz，2H)，7.54(d J = 8.0Hz，2H)，4.94(d J = 6.1Hz，2H);
[0206] (4)反应得到化合物AWY116,该化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 4.2Hz，lH)，7.72(d J = 8.5Hz，lH)，7.60(d J = 8.1Hz，2H)，7.50(d，J = 8.0Hz，2H)，7.45 (dd，J = 8.5,4.2Hz，lH)，4.85(d，J = 6.1Hz，2H)，4.21(dq，J=13.4,6.7Hz，lH)，1.23(d，J = 6.5Hz，6H)。
[0207] 实施例15:AWY117的制备
[020引步骤(1)和步骤(2)同实施例11;
[0209] (3)使用原料
曼料量为〇.12g，反应得到中间体D-AWY117;
[0210] (4)反应得到化合物AWY117,该化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.77(s，lH)，8.28 (dd J = 4.2，l.lHz，lH)，7.88(d J = 7.9Hz，lH)，7.68(d J = 8.4Hz，lH)，7.63(d J = 8.1Hz, lH)，7.43(dd J = 8.5,4.2Hz，lH)，4.94(s，lH)，4.85(d J = 6.2Hz，2H)，4.17(d J = 6.3Hz, lH)，1.20(d J = 6.4Hz,細）；
[0別。实施例16:AWY118的制备
[0212] (1)将4g 2-氨基烟酸(原料A4)，20g尿素，在200°C下回流反应化，得到中间体Bi，产 率26 % ;反应方程式如下：
[0213]
[0214] (2)将Ig中间体B4,与POCl3、PCl5在135°C下回流反应，得到中间体C4,产率54% ;反 应方程式如下：
[0215]
[0216] (3)将O.lg中间体C4,与原來
O.lg在溶剂THF下室溫反应化，得到中间 体D-AWY118,产率46% ;反应方程式如下：
[0217]
[0218] (4)0.1g中间体D-AWY118，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应蓋中，120 °C下反应4她，得到化合物AWY118，重0.059g，产率54%，该化合物1h醒R(400MHz，MeOD)δ 8.53(dd J = 4.5，l.細z，lH)，8.27(dJ = 7.7Hz，lH)，7.59(dJ = 8.1Hz，2H)，7.47(dJ = 8.2Hz，2H)，7.00(dd，J=8.0,4.6Hz，lH)，4.77(s，2H)，4.11(s，lH)，3.28-3.26(m，lH)，1.12 (d，J = 23.6Hz，6H);反应方程式如下：
[0219]
[0220] 实施例17:AWY119的制备
[0221] 步骤(1)和步骤(2)同实施例16;
[0222] (3)使用原和
投料量为〇.12g，反应得到中间体D-AWY119,该化合物 的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.99(d，J = 4.2Hz，lH)，8.33(d，J = 8.1Hz，lH)，8.11(t，J = 8.6Hz，lH)，8.03(d，J = 7.9Hz，lH)，7.88(d，J = 7.細z，lH)，7.63(t，J = 7.5Hz，lH)，7.50(t， J = 7.7Hz，lH)，7.39(dd J = 8.2,4.甜z，lH)，5.14(dJ = 6.3Hz，2H)，3.29(s，3H);
[0223] (4)反应得到化合物AWY119,该化合物的 1h 醒R(400MHz，Me0D)S8.64-8.60(m, lH)，8.：M(d J = 7.5Hz，lH)，8.05(d J = 7.細z，lH)，7.63(dJ = 5.5Hz，2H)，7.51(ddJ = 10.9,5.5Hz，lH)，7.10(dd J = 7.9,4.6Hz，lH)，5.22(s，2H)，4.18(s，lH)，3.31(s，3H)，1.12 (s,6H)；
[0224] 实施例18:AWY120的制备
[0225] 步骤(1)和步骤(2)同实施例16;
[02%] (3)使用原利 投料量为〇.12g，反应得到中间体D-AWY120; ，.
[0227] (4)反应得到化合物AWY120，该化合物的 1h NMR(400MHz，MeOD)S8.56(dd，J = 4.6， 1.6Hz，lH)，8.30(d J = 7.7Hz，lH)，7.84(d J = 8.3Hz，2H)，7.57(d，J = 8.3Hz，2H)，7.02 (dd，J = 8.0,4.細z，lH)，4.82(s，2H)，3.30-3.27(m，lH)，3.04(s，3H)，1.14(d，J = ：M.lHz， 細)；
[0228] 实施例19:AWY121的制备
[0229] 步骤(1)和步骤(2)同实施例16;
[0230] (3)使用原利
投料量为O.lg，反应得到中间体D-AWY121;
[0231] (4)反应得到化合物AWY121，该化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.88(s，lH)，9.11 (s，lH)，8.51(s，lH)，7.53(d，J = 7.3Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.08(s，lH)，4.85(d，J = 3.3Hz， 2H)，4.21(s，lH)，1.18(d J = 6.4Hz,細）；
[0232] 实施例20:AWY122的制备
[0233] 步骤(1)和步骤(2)同实施例16;
[0234] (3)使用原私
投料量为O.lg，反应得到中间体D-AWY122,该化合物 的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.06(d，J = 4.4Hz，lH)，8.78(s，lH)，8.20(d，J = 7.4Hz，lH)，8.01 (d，J = 8.3Hz，lH)，7.69(d，J = 8.0Hz，lH)，7.43(dd，J = 8.2,4.3Hz，lH)，6.78(s，lH)，5.00 (d J = 5.細z，2H)，4.60(dJ = 6.3Hz，lH)，4.30(tJ = 6.細z，lH);
[0235] (4)反应得到化合物AWY，该化合物的 1h NMR(400MHz，Me0D)S8.76(s，lH)，8.64(s, lH)，8.39(s，lH)，8.06(d，J = 8.0Hz，lH)，7.78(d，J = 8.1Hz，lH)，7.17(s，lH)，4.90(d，J = 2.4Hz，2H)，4.18(d，J = 8.2Hz，lH)，1.15(s，6H);
[0236] 将上述实施例所得化合物进行抗沃尔己克氏体活性测试，部分化合物的半最大效 应浓度EC日日（concentration for 50%of maximal effect)数据，见下表 1:
[0237] 表1抗沃尔己克氏体活性测试实验结果 [023引
[0239] 表中 EC50:A>100-<500;B>500-<1500;C>1500-<2500;D>2500
[0240] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:该2,4-二胺基哇挫嘟衍生物具有如式 (I)所示结构的化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和其可药用盐：其中化为；氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基； 化为S氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基； 化为氨或面素； R4为氨或面素； 当X为C原子时，Y为C原子或者N原子；当X为N原子时，Y为C原子；当X无原子时，Y为S原 子。2. 根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于：所述面素为F、 01、化或1。3. 根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:所述可药用盐为 盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、甘醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸 盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、甘氨酸盐、精氨酸盐、反下二締酸盐、甲横酸盐、芳基横酸盐或烷基 横酸盐。4. 根据权利要求1所述的一种2，4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:所述2，4-二胺基 哇挫嘟衍生物为2-异丙胺基-4-[(4-甲横基)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲 基)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ 氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙 胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-化 晚并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(4-甲横基)节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基- 4-[(4-Ξ氣甲基）节胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚 基-]-甲胺基}-化晚并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-化晚并[2,3-D]喀 晚、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(4-甲横基） 节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）节胺基]-化晚并[2,3-D]喀 晚、2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺 基-4-[(4-腊基)节胺基]-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-嚷吩 并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(4-甲横基)节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4- [(4-Ξ氣甲基）节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基）-5-化晚 基-]-甲胺基}-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀 晚、2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-化晚并 [3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(2-腊基)节胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(2- 氣)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-氯)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-漠)节胺 基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[ (4-氣)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[ (4-氯)节胺基]-哇 挫嘟、2-异丙胺基-4-[(4-舰)节胺基]-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-7-氣- 哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节胺基]-7-氯-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节 胺基]-7-舰-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[ (2-甲横基）节胺基]-6-氣-哇挫嘟、2-异丙胺基-4- [(2-甲横基)节胺基]-6-氯-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[ (4-腊基)节胺基]-7-氣-哇挫嘟、2-异 丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-7-氯-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-6-氣-哇挫 嘟、2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-6-氯-哇挫嘟、2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-6- 氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-7-氯-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2- 异丙胺基-4-[(4-腊基)节胺基]-7-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[(2-甲横基)节 胺基]-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-异丙胺基-4-[( 2-甲横基)节胺基]-7-氯-嚷吩并[3,2- D]喀晚、2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚 或2-异丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚。5.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制备方法，其特征在于按照 W下操作步骤： (1) 将原料A在200°C下与尿素反应，得到中间体B; (2) 将中间体B与Ξ氯氧憐和五氯化憐在135°C下反应，得到中间体C; (3) 将中间体C与化合物E在溶剂四氨巧喃中，室溫条件下反应，得到中间体D; (4) 将中间体D与异丙胺在溶剂二氧六环中，120-150°C下反应，得到具有如式（I)所示 结构的化合物； 所述原料A具有如下结构式：所述中间体D具有如下结构式：其中化为；氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基； 化为S氣甲基、腊基、甲横基、硝基、面素或氧甲基； 化为氨或面素； R4为氨或面素； 当X为C原子时，Y为C原子或者N原子；当X为N原子时，Y为C原子；当X无原子时，Y为S原 子。6.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基哇挫嘟衍生物在制备抗追疾制剂或抗沃尔己 克氏体制剂中的应用。
【文档编号】C07D487/04GK106083742SQ201610379470
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】赵肃清, 江政云, 吴盼盼, 张焜, 洪为谦, 崔锡平, 陈莹珊, 胡青青, 焦洛莹, 夏娜娜, 沈定
【申请人】广东工业大学