一种作为药用预混辅料的甘氨酸酐共晶及制备方法和应用

文档序号:10713576阅读:589来源:国知局
一种作为药用预混辅料的甘氨酸酐共晶及制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种作为药用预混辅料的甘氨酸酐共晶,其甘氨酸酐共晶的基本结构单元包括一个甘氨酸酐分子和两个3,5?二羟基苯甲酸分子,其中,每个甘氨酸酐分子与两个相反方向的3,5?二羟基苯甲酸分子上的羧酸形成稳定的R22(8)合成子,两个相邻的相反方向的3,5?二羟基苯甲酸分子通过分子间氢键相连,构成稳定的层状结构;所述甘氨酸酐共晶的空间群为三斜晶系。相对于现有技术,本发明的甘氨酸酐共晶中的甘氨酸酐和3,5?二羟基苯甲酸都不具有生物毒性,其形成的共晶具有良好的压片性能,可以作为辅料填充剂使用,也可以作为润滑剂使用,其形成的氢键又较容易吸水断裂,容易崩解,而且共晶本身配比均匀。
【专利说明】
-种作为药用预混辅料的甘氨酸野共晶及制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于药品和保健食品加工领域,具体属于药用辅料领域,尤其设及一种作 为药用预混辅料的甘氨酸酢共晶及制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来,利用超分子化学和晶体工程学思想制备药物共晶成为化学和医药学领域 的研究热点,药物共晶由于其独特的物理化学性质而倍受青睐。药物共晶是指药物活性组 分(act ivepharmaceutical ingredients, API)与其他生理上可接受的酸、碱或非离子化合 物等共晶形成物(。〇-(3巧31曰^01'1]16'3,0:。3),通过氨键、范德华力、31-:11堆积作用、面键等非 共价键作用力结合而成的晶体,其中API与CCFs的纯态在室溫下均为固体。
[0003] 虽然药物共晶能通过非共价键调控药物活性有效成分API的理化性质和生物活 性,但通过药物共晶没有办法在解决药物溶解性、生物利用度等特性的同时解决药物片剂 的压片成型性和均匀性等问题,因此药物共晶必须添加辅料解决压片成型性问题。
[0004] 目前市面上主要使用的预混辅料润滑剂主要为滑石粉。滑石粉主要成分为水合娃 酸儀,其晶体结构非常松散,因而有软滑细腻的作用用于药物片剂辅料的润滑剂。但由于在 天然矿场中滑石粉的原料滑石经常跟含有石棉成分的蛇纹岩共生,而根据国际癌症研究中 屯、(IARC)的研究,将"含石棉的滑矿列为致癌物。并且,市面所有的片剂辅料种类虽然丰 富,但是大部分都需要相互配伍才能满足要求,企业在工业生产中往往每一种药物都要尝 试不同的辅料配方,辅料成本过高。因此合成一种具有良好性能的片剂辅料具有巨大的经 济效益。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中的缺点和不足,提供一种具有良好性能的作为 药用预混辅料的甘氨酸酢共晶及制备方法和应用。
[0006] 本发明是通过W下技术方案实现的:一种作为药用预混辅料的甘氨酸酢共晶,其 甘氨酸酢共晶的基本结构单元包括一个甘氨酸酢分子和两个3,5-二径基苯甲酸分子,其 中,每个甘氨酸酢分子与两个相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子上的簇酸形成稳定的R22 (8)合成子,两个相邻的相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子通过分子间氨键相连,构成稳定 的层状结构;所述甘氨酸酢共晶的空间群为Ξ斜晶系,其晶胞参数如下: a==6.6047(5) Λ,b=7.206%5) A,c=10.1%9(8) Α,α = 84.095 (6)。,0 = 78.935(7)。,丫 = 66.128(7)°,V=432.86(6) A''Z = 2,P-1 空间群-Ξ斜晶系。。
[0007] 相对于现有技术,本发明的甘氨酸酢共晶中的甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸都不 具有生物毒性,其形成的共晶具有良好的压片性能,可W作为辅料填充剂使用,也可W作为 润滑剂使用,其形成的氨键又较容易吸水断裂,容易崩解,而且共晶本身配比均匀。并且,与 传统药用辅料填充剂微晶纤维素相比,本药用辅料具有价格较低,制作工艺方便,制备方法 绿色环保等优点,具有大规模应用于药物的前景。
[000引本发明还提供一种作为药用预混辅料的甘氨酸酢共晶的制备方法,包括如下步 骤:
[0009] (1)按比例称取甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸,将二者混合后进行研磨;
[0010] (2)将经步骤(1)研磨后的粉末再进行球磨。
[0011] 相对于现有技术,本发明的制备方法采用无溶剂球磨法,简单绿色,并且能够得到 局纯度的共晶晶相。
[0012] 进一步,步骤(1)中所述甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸的摩尔比为1:2。
[0013] 进一步,步骤(2)中所述球磨条件为20化,球磨时间为20min。
[0014] 本发明还提供一种甘氨酸酢共晶的应用,将甘氨酸酢共晶、药物有效成分、MCC按 比例混合成片,制备药物。
[0015] 相对于现有技术,本发明的甘氨酸酢共晶的应用,制备得到的药物,成本低,容易 崩解,并且无生物毒性。
[0016] 进一步,所述药物有效成分为阿司匹林,按重量百分比,将10%的甘氨酸酢共晶、 10%的阿司匹林、80%的MCC混合成片,制备药物。按照上述配方成片后,得到相应药物,崩 解时间小于30min,符合药用要求。
[0017] 为了更好地理解和实施,下面结合附图详细说明本发明。
【附图说明】
[0018] 图1是本发明的甘氨酸酢共晶基本结构单元示意图。
[0019] 图2是本发明的甘氨酸酢共晶的XR的普图(a)与模拟得到的晶体理论XR的普图化)。
[0020] 图3是本发明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同压力下抗张强度变化对比图。
[0021] 图4是本发明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同压力下弹性复原性能对比图。
[0022] 图5是本发明的甘氨酸酢共晶的等溫水分吸附/解吸曲线。
【具体实施方式】
[0023] 为更进一步阐述本发明W达成预定发明目的所采取的技术手段及其技术效果,W 下结合实施例和附图,对本发明提出的一种作为药用预混辅料的甘氨酸酢共晶及其制备方 法的特征及其【具体实施方式】进行说明,详细说明如下。
[0024] 本发明所述的甘氨酸酢共晶的基本结构单元包括一个甘氨酸酢分子和两个3,5- 二径基苯甲酸分子。其中,每个甘氨酸酢分子与两个相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子上 的簇酸形成稳定的R22(8)合成子,两个相邻的相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子通过分子 间氨键相连,构成稳定的层状结构。所述甘氨酸酢共晶的空间群为Ξ斜晶系,其晶胞参数如 下:a=6.尉)47(5) A,b=7.2069('5) A,c=l々.巧獻(獄Α,α = 84.095(6)。,β = 78.935(7)。,丫 = 66.128(7)'-',V=432.86(6) Α,'Ζ = 2,Ρ-1 空间群-Ξ斜晶系。
[0025] 所述甘氨酸酢的制备方法,包括如下步骤:
[00%] (1)按比例称取甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸,将二者混合后进行研磨;
[0027] (2)将经步骤(1)研磨后的粉末再进行球磨。
[0028] 具体的,甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸的摩尔比例优选1:2。步骤(2)中球磨条件 优选20化,时间20min,但不局限于此。
[0029] 实施例1
[0030] 使用甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸合成甘氨酸酢共晶,包括如下步骤:
[0031] (1)按摩尔比例1:2称取甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸,将二者混合后进行研磨。
[0032] 具体的,称量50g甘氨酸酢W及135g的3,5-二径基苯甲酸,将二者混合后加入研鉢 中研磨,得到高纯度的甘氨酸酢共晶。在本实施例中,所述研磨时间为30min,但不局限于 此。
[0033] (2)将经步骤(1)研磨后的粉末再进行球磨。球磨条件优选20化,时间为20min,但 不局限于此。
[0034] 请参阅图1,其是本实施例制备得到的甘氨酸酢共晶基本结构单元示意图。所述甘氨 酸酢共晶的基本结构单元包括一个甘氨酸酢分子和两个3,5-二径基苯甲酸分子。其中,每个 甘氨酸酢分子与两个相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子上的簇酸形成稳定的R22(8)合成子, 两个相邻的相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子通过分子间氨键相连,构成稳定的层状结构。 所述甘氨酸酢共晶的空间群为Ξ斜晶系,其晶胞参数如下:3=6.6047(5) A, b=7.2069(5) A, c=10.1369巧)Α,α = 84.095(6)。,β = 78.935(7)。,丫 =66.128(7)。,V=432.86(6) A3z = 2,P- 1空间群-Ξ斜晶系。
[00巧]效果实施例
[0036] (1)纯度检测及共晶晶型:
[0037] 利用X-射线粉末衍射法(X-XPRD)对实施例1、2和3中得到的甘氨酸酢共晶的纯度 进行检测。请参阅图2,其是本发明的甘氨酸酢共晶的XRD谱图(a)与模拟得到的晶体理论 XRD谱图(b)。从图中可知,实施例中制备得到的甘氨酸酢共晶的粉末衍射谱图与模拟得到 的晶体理论粉末衍射谱图一致,说明通过该方法制备得到的甘氨酸酢共晶具有较纯的共晶 晶相。
[0038] (2)流动性效果检测:
[0039] 通过对实施例1、2和3中得到的甘氨酸酢共晶进行流动性检测,得到本发明的甘氨 酸酢共晶的休止角为40.7°,小于滑石粉的休止角,压缩度为41.1 %,粒径为9.93皿。说明了 本发明的甘氨酸酢共晶的流动性良好。
[0040] (3)压片性效果检测
[0041] 将本发明的甘氨酸酢共晶与微晶纤维素(MCC)分别进行抗张强度测试和弹性复原 性能测试。请分别参阅图3和图4,其分别是本发明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同压力 下的抗张强度变化对比图和弹性复原性能对比图。从图3中可知,由于甘氨酸酢共晶具有滑 移面,具有非常好的抗张强度,其在100MPa-300MPa下的抗张强度均比MCC高0.5-1.5倍。从 图4可知,在压片压力低于275M化时,甘氨酸酢共晶的塑性变形性能优于MCC。
[0042] (4)等溫水分吸附/解吸测定
[0043] 对本发明的甘氨酸酢共晶进行等溫水分吸附测定,请参阅图5,其是本发明的甘氨 酸酢共晶的等溫水分吸附/解吸曲线,从图中可知,所述甘氨酸酢共晶在高湿条件下吸湿增 重低于5%,性能稳定。
[0044] (5)采用本发明的甘氨酸酢共晶进行压片,W药物有效成分为阿司匹林为例,采用 如下配方:按重量百分比,80%的MCC、10%的阿司匹林、10%的甘氨酸酢共晶。按照上述配 方成片后,得到相应药物,崩解时间小于30min,符合药用要求。所述药物有效成分不局限于 阿司匹林,其他药物有效成分均可。
[0045]本发明并不局限于上述实施方式,如果对本发明的各种改动或变形不脱离本发明 的精神和范围,倘若运些改动和变形属于本发明的权利要求和等同技术范围之内,则本发 明也意图包含运些改动和变形。
【主权项】
1. 一种作为药用预混辅料的甘氨酸酢共晶,其特征在于:其甘氨酸酢共晶的基本结构 单元包括一个甘氨酸酢分子和两个3,5-二径基苯甲酸分子;所述甘氨酸酢共晶的结构单元 中每个甘氨酸酢分子与两个相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子上的簇酸形成稳定的R22 (8)合成子,两个相邻的相反方向的3,5-二径基苯甲酸分子通过分子间氨键相连,构成稳定 的层状结构;所述甘氨酸酢共晶的空间群为Ξ斜晶系,其晶胞参数如下:3=6.6047(5) A, b=7.20(识(5) ,4,c=i0.13的(8) Α,α = 84.095(6)。,β = 78.935(7)。,丫 =66.128(7)。,V = 432.86 (6) A3 2=2,P-1 空间群-Ξ斜晶系。2. -种权利要求1所述的甘氨酸酢共晶的制备方法,其特征在于:包括如下步骤: (1) 按比例称取甘氨酸酢和3,5-二径基苯甲酸,将二者混合后进行研磨; (2) 将经步骤(1)研磨后的粉末再进行球磨。3. 根据权利要求2所述的甘氨酸酢共晶的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述甘氨 酸酢和3,5-二径基苯甲酸的摩尔比为1:2。4. 根据权利要求2或3所述的甘氨酸酢共晶的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述球 磨条件为20化,球磨时间为20min。5. -种权利要求1所述的甘氨酸酢共晶的应用,其特征在于:将甘氨酸酢共晶、药物有 效成分、MCC按比例混合成片,制备药物。6. 根据权利要求5所述的甘氨酸酢共晶的应用,其特征在于:所述药物有效成分为阿司 匹林,按重量百分比,将10%的甘氨酸酢共晶、10%的阿司匹林、80%的MCC混合成片,制备 药物。
【文档编号】A61K47/12GK106083743SQ201610457704
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】王子舟, 郑舒硕, 吴春燕, 吴梓恩, 李志刚
【申请人】广州大学
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