3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?内酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?内酯的制备方法，包括：起始物料D?甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?内酯。本发明的一种3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?内酯的制备方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，三废低于文献报道的方法。
【专利说明】
3，5-二苯甲醜基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的制 备方法
技术领域
[0001 ]本发明属于医药领域，具体设及一种3，5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核 糖-Y-内醋的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC简称丙型肝炎），系丙型肝炎病毒 化CV)感染所引起的疾病，主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常 等。与乙型肝炎类似，但较轻。多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性 肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。
[0003] 据联合国新闻报道，每年有Ξ、四百万人感染丙肝病毒。约有1.5亿人患有慢性丙 肝，并面临发生肝硬化或肝癌的风险，每年有35万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。中国也 是个丙肝大国，我国丙肝病毒携带者约4500万，占全球总数的四分之一。丙型肝炎隐秘性 强，若不能及时发现，并给予及时、正确、合理的治疗，有10%~30%可发展为肝硬化。据卫 计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006 年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍 不乐观。
[0004] 现阶段国内丙肝治疗药物单一、副作用大，临床急需治愈率高、副作用小的产品面 世，索非布韦就是丙肝治疗药物中史诗级的品种。吉利德公司的丙型肝炎药物索非布韦于 2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性 丙型肝炎化epatitis C)成人患者的治疗。Sovaldi是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗 方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干 扰素(IFN)的需求。
[0005] Sovaldi (Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由F*ha;rmasset公司研制后被吉利德 2011年W110亿美元收购。对于肥V基因型2化CV GT2)、HCV基因型3化CV GT3)感染，Sovaldi (Sofosbuvir)只需与利己韦林(r化avirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝 炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗。Sovaldi(sofosbuvir)会成为 一款超级重磅炸弹级产品，2014年的销售额达到103亿美元，是第一个上市第一年就获得百 亿销售的新药。
[0006] 索非布韦是丙型肝炎病毒化CV)核巧酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联 合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。目前有超过90 %的慢性HCV患者 在使用该药物进行治疗，且有报到称该药物的严重不良反应率<5%。
[0007] 3，5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫 -内圓
是制备索非布韦的关键中间体。
[000引文献报道的方法中，3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的合 成路线有如下：
[0009] 路线一：
[0010]
[0011] 专利US20080145901 和文献Tetr址e化on: Asymmet巧，2009，20，305-312报道的合 成路线该方法的化学反应中，未控制C-2位的手性，而是通过酶选择性水解，纯化两步除去 副产物，达到拆分的母的，但是该方法要用到大量缓冲液，制备效率很低，不能应用到规模 化生产中。另外，第一步反应使用LDA，并且需要-78°C反应，反应条件苛刻，对设备要求比较 局。
[0012] 路线二：
[0013]
[0014] 文献J.Org.Chem.Vol. 74，No. 17,2009报道的合成路线使用R-甘油醒缩丙酬作为 起始物料，先通过与叶丽德试剂乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基麟发生witting反应，然后使用高 儘酸钟进行选择性氧化，再经过横酷化，使用四乙基氣化锭氣化，使用浓盐酸去保护基团， 并关环，最后使用苯甲酯氯保护径基，纯化后得到产品。R-甘油醒缩丙酬作为起始物料由于 其容易聚合，不容易获得，乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基麟也不能长久保存，也不容易获得，四 乙基氣化锭也不是常规的氣化试剂，售价很高，使规模化生产原料成本大大提高，而且总体 反应收率较低，成本远高于市场价格。
[0015] 路线 Ξ:
[0016]
[0017] 专利W02008/045419报道的合成路线使用化)-3-(2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4- 基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋作为起始物料，用高儘酸钢水溶液进行选择性氧化，再使用氯化 亚讽经过亚硫酷化，次氯酸钢氧化横酷化，使用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化，使用浓盐酸去保护基 团，并关环，最后使用苯甲酯氯保护径基，纯化后得到产品。此方法使用的起始物料提纯难 度大，故不易购买，使用氯化亚讽经过亚硫酷化，次氯酸钢氧化横酷化会使反应的废水量 大，用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化对搪瓷蓋设备有腐蚀，对设备要求比较高，同时工艺操作繁琐， Ξ废量较大，不符合规模化生产要求。
【发明内容】
[001引本发明提供一种3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的制备 方法，本发明所有原料均廉价易得，大大降低生产成本，同时工艺操作连贯简便，Ξ废低于 常规方法。
[0019] 本发明的一种3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的制备方 法，包括：起始物料D-甘露醇经过丙酬保护、高舰酸钢氧化后，与自制的叶丽德试剂发生 wi tting反应，然后使用高儘酸钢水溶液进行选择性氧化，再经过横酷化，及氣化钟氣化后， 使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酯氯保护径基，纯化后得到最终产物3，5-二苯 甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋。
[0020] 作为优选的技术方案，具体包括如下步骤：
[0021] 1)于丙酬溶液中加入D-甘露醇和氯化亚锡，揽拌均匀后加入2,2-二甲氧基丙烷进 行反应，反应毕，减压浓缩除去丙酬并加入二氯甲烧揽拌均匀后，分批加入第一缓冲液中， 控制抑=8~9,揽拌后分液，取有机相纯水洗涂后干燥、减压浓缩后得到双丙酬-D-甘露醇；
[0022] 2)将双丙酬-D-甘露醇溶解于二氯甲烧中，加入高舰酸钢，控溫并滴加第二缓冲液 揽拌反应，反应毕，离屯、，滤饼用二氯甲烧洗涂至无产品，滤液干燥后得反应液1;
[0023] 3)于有机溶剂中揽拌加入Ξ苯基麟和2-漠丙酸乙醋，升溫回流反应析出白色固体 后降至室溫，离屯、得白色固体;将白色固体用沉淀剂打浆后离屯、，滤饼加入第一缓冲液中， 控制抑=8~9,揽拌反应后过滤，滤饼烘干得自制的叶丽德试剂：乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基 麟；
[0024] 4)将反应液1和叶丽德试剂混合进行witting反应，反应毕，离屯、，滤饼洗涂至无产 品，滤液减压浓缩后加入沉淀剂，析出固体，离屯、，滤饼洗涂至无产品，滤液减压浓缩、减压 蒸馈，收集108~112°C的馈分，即化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙 締酸乙醋；
[0025] 5)于有机溶剂中揽拌加入化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2- 丙締酸乙醋、碳酸氨钢和乙二醇，降溫并控溫在-15~10°C时加入强氧化剂进行氧化反应， 反应毕，升溫并控溫0~l〇°C用泽灭剂进行泽灭反应，离屯、，滤液分液取有机相，水相用萃取 剂萃取后合并有机相，干燥有机相得反应液2;
[0026] 6)将反应液2中揽拌加入Ξ乙胺，降溫并控溫20~25°C，滴加横酷氯进行横化反 应，反应毕，离屯、得滤液，为反应液3;
[0027] 7)将反应液3中加入氯化钟，加热回流反应，反应毕，加入浓盐酸并加热反应，反应 毕，离屯、，滤液减压浓缩得黄色油状物；
[00%] 8)于黄色油状物中加入乙腊，揽拌均匀并冷却后，滴加4-二甲氨基化晚、苯甲酯 氯，揽拌均匀并升溫控溫至25~30°C，滴加碱性催化剂反应，反应毕，离屯、，滤液减压浓缩除 去乙腊，滤饼洗涂干燥后得黄色固体，将黄色固体用提纯剂提纯后得最终产物3,5-二苯甲 酷基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋。
[00巧]具体反应式如下：
[0030]
[0031 ]作为优选的技术方案，所述第一缓冲液包括饱和碳酸钢。
[0032] 作为优选的技术方案，所述沉淀剂包括正己烧或60~90°C石油酸中的一种。
[0033] 作为优选的技术方案，所述第二缓冲液包括饱和碳酸氨钢、饱和碳酸氨钟或5%碳 酸钢中的一种或几种。
[0034] 作为优选的技术方案，所述有机溶剂包括乙酸乙醋。
[0035] 作为优选的技术方案，所述强氧化剂包括高儘酸钟或高儘酸钢中的一种;氧化反 应的溫度控制为-5~0°C。
[0036] 作为优选的技术方案，所述泽灭剂包括硫代硫酸钢或亚硫酸氨钢中的一种；萃取 剂包括乙酸乙醋、二氯甲烧或二氯乙烧中的一种或几种。
[0037] 作为优选的技术方案，所述碱性催化剂包括Ξ乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钟 或碳酸钢中的一种或几种。
[0038] 作为优选的技术方案，所述提纯剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
[0039] 本发明的一种3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的制备方 法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，Ξ废低 于文献报道的方法，具有W下有益效果：
[0040] 1、使用易得、并且廉价的原料，如D-甘露醇，Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化钟等；
[0041] 2、大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；
[0042] 3、使用氣化钟作为氣化试剂可W减少氣化设备投入费用；
[0043] 4、各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；
[0044] 5、Ξ废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；
[0045] 6、改进了最终产品的纯化方法，简单高效。
【具体实施方式】
[0046] 下面用具体实例予W说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是 对本发明的限制，本发明的范围与核屯、内容依据权利要求书加 W确定。
[0047] 本发明的一种3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的制备方 法，具体包括如下步骤：
[004引1)向反应蓋里先加入50化丙酬、分批加入100kg D-甘露醇和1kg氯化亚锡，揽拌1 小时。控溫20°C-25°C加入120kg 2，2-二甲氧基丙烷，升溫至35-40°C反应5小时。反应毕，减 压浓缩除去丙酬，残余物加入二氯甲烧揽拌均匀。在另一个反应蓋中加入饱和碳酸钢水溶 液约50化，将上述残余物分批加入至饱和碳酸钢水溶液中，控制体系PH=8-9。加毕，室溫揽 拌30分钟，分液，取有机相，有机相用纯化水洗涂。有机相用无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干 得到类白色固体双丙酬-D-甘露醇10化g，收率:70.9%。
[0049] 2)向反应蓋里加入37化二氯甲烧，揽拌下加入100kg双丙酬-D-甘露醇，得到无色 澄清液，加入98kg高舰酸钢，控溫20°C-25 °C缓慢滴加30L饱和碳酸氨钢水溶液，滴毕揽拌反 应1-2小时。反应毕，离屯、，固体用二氯甲烧洗至无产品，滤液用无水硫酸钢揽拌干燥，离屯、 除去干燥剂，得产品溶液，直接用于下一步反应，命名为反应液1。
[(K)加]3)向反应蓋里先加入90化乙酸乙醋、揽拌下加入350kgS苯基麟、245kg 2-漠丙酸 乙醋，升溫至回流揽拌反应16小时，析出大量白色固体。反应毕，冷却至室溫，离屯、，得到白 色固体。将固体用正己烧打浆3小时，离屯、，固体加入到饱和碳酸钢溶液中，控制体系PH=8- 9,揽拌2小时，过滤，得到黄色固体粉末，固体烘干得到乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基麟420kg， 收率87 %。
[0051] 4)向反应蓋里先加入上述反应液1，揽拌下加入310kg乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基 麟，20°C-25°C揽拌反应5小时。反应毕，离屯、，滤饼用二氯甲烧淋洗至无产品为止，滤液40~ 45°C减压浓缩至干，浓缩物冷却至25~30°C，加入50化正己烧析出固体。离屯、，滤饼用正己 烧淋洗至无产品为止，滤液40~45°C减压浓缩至干，然后油累减压蒸馈，收集108~112°C的 馈分，即得化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋120kg收率： 73%。
[0化2] 5)向反应蓋中加入800L乙酸乙醋，揽拌下加入120kg化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二 氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋、140kg碳酸氨钢、139.2kg乙二醇，降溫至-10~-5 °C， 控溫-5~0°C缓慢加入220kg 40%高儘酸钢水溶液。反应毕，控溫0~10°C用72化25%亚硫 酸氨钢溶液巧灭反应，离屯、。滤液分液，取有机相，水相用12化乙酸乙醋萃取一次。合并有机 相，用无水硫酸钢干燥，离屯、，直接进行下一步反应，命名为反应液2。
[0化3] 6)向反应蓋中加入上述反应液2,揽拌下加入73.4kgS乙胺，体系冷却到5~10°C， 控制体系内溫在20~25°C，缓慢滴加65.3kg横酷氯。反应毕，反应液离屯、，滤液直接进行下 一步反应，命名为反应液3。
[0054] 7)向反应蓋中加入上述反应液3，加入42kg氣化钟，缓慢加热到回流反应5小时，反 应毕，加入42kg浓盐酸，加热到85-90°C，揽拌保溫反应2小时。次日，反应液离屯、，得到滤液。 滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，不纯化直接进行下一步反应。
[005引 8)向反应蓋中加入上述油状物，360L乙腊，揽拌20分钟，反应液冷却到10°C，并向 反应体系中加入4-二甲氨基化晚，控溫10°CW下，缓慢滴加82.7kg苯甲酯氯，滴加完毕后， 升溫至20°C，控溫25~30°C缓慢滴加74.2kgS乙胺，滴毕，保溫反应5小时。反应毕，将反应 液离屯、，滤液减压浓缩除去2Λ的乙腊，滤饼用20化乙酸乙醋洗涂两次，合并有机相，有机相 分别用20化纯化水、200L饱和碳酸氨钢、200L饱和食盐水洗涂，用无水硫酸钢干燥，45~50 °(：下减压浓缩至干，得到黄色固体约70kg，残余物加入30化甲醇加热至30-35 °C揽拌2小时， 缓慢降溫至0-5°C揽拌2小时，冷却析晶，过滤，50~60°C减压烘干得3,5-二苯甲酯基-2-去 氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋l(Ukg，收率:48.4%，纯度W化)-3-(2，2-二甲基-1，3-二 氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋计，产品纯度98.7 %。
[0056] 本实施例的一种3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-内醋的制备 方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，Ξ废 低于文献报道的方法，具有W下有益效果：
[0057] 1、使用易得、并且廉价的原料，如D-甘露醇，Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化钟等； [005引2、大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；
[0059] 3、使用氣化钟作为氣化试剂可W减少氣化设备投入费用；
[0060] 4、各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；
[0061] 5、Ξ废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；
[0062] 6、改进了最终产品的纯化方法，简单高效。
[0063] W上所述的实施例只是本发明的较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限 审IJ，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
【主权项】
1. 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其特征在 于，包括： 起始物料D-甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting 反应，然后使用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓 盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯。2. 根据权利要求1所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制 备方法，其特征在于，具体包括如下步骤： 1) 于丙酮溶液中加入D-甘露醇和氯化亚锡，搅拌均匀后加入2,2_二甲氧基丙烷进行反 应，反应毕，减压浓缩除去丙酮并加入二氯甲烷搅拌均匀后，分批加入第一缓冲液中，控制 ρΗ=8~9,搅拌后分液，取有机相纯水洗涤后干燥、减压浓缩后得到双丙酮-D-甘露醇； 2) 将双丙酮-D-甘露醇溶解于二氯甲烷中，加入高碘酸钠，控温并滴加第二缓冲液搅拌 反应，反应毕，离心，滤饼用二氯甲烷洗涤至无产品，滤液干燥后得反应液1; 3) 于有机溶剂中搅拌加入三苯基膦和2-溴丙酸乙酯，升温回流反应析出白色固体后降 至室温，离心得白色固体;将白色固体用沉淀剂打浆后离心，滤饼加入第一缓冲液中，控制 ρΗ=8~9,搅拌反应后过滤，滤饼烘干得自制的叶丽德试剂：乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦； 4) 将反应液1和叶丽德试剂混合进行witting反应，反应毕，离心，滤饼洗涤至无产品， 滤液减压浓缩后加入沉淀剂，析出固体，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩、减压蒸 馏，收集108~112°C的馏分，SP(E)-3-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯； 5) 于有机溶剂中搅拌加入(E)-3-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯、碳酸氢钠和乙二醇，降温并控温在-15~10°C时加入强氧化剂进行氧化反应，反应 毕，升温并控温〇~l〇°C用淬灭剂进行淬灭反应，离心，滤液分液取有机相，水相用萃取剂萃 取后合并有机相，干燥有机相得反应液2; 6) 将反应液2中搅拌加入三乙胺，降温并控温20~25°C，滴加磺酰氯进行磺化反应，反 应毕，离心得滤液，为反应液3; 7) 将反应液3中加入氯化钾，加热回流反应，反应毕，加入浓盐酸并加热反应，反应毕， 离心，滤液减压浓缩得黄色油状物； 8) 于黄色油状物中加入乙腈，搅拌均匀并冷却后，滴加4-二甲氨基吡啶、苯甲酰氯，搅 拌均匀并升温控温至25~30°C，滴加碱性催化剂反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩除去乙 腈，滤饼洗涤干燥后得黄色固体，将黄色固体用提纯剂提纯后得最终产物3,5_二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯。3. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述第一缓冲液包括饱和碳酸钠。4. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述沉淀剂包括正己烷或60~90°C石油醚中的一种。5. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述第二缓冲液包括饱和碳酸氢钠、饱和碳酸氢钾或5%碳酸钠中的 一种或几种。6. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙酸乙酯。7. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述强氧化剂包括高锰酸钾或高锰酸钠中的一种;氧化反应的温度控 制为-5~0°C。8. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述淬灭剂包括硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠中的一种;萃取剂包括乙酸 乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种。9. 根据权利要求2所述的3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -内酯的制 备方法，其特征在于，所述碱性催化剂包括三乙胺、Ν，Ν-二异丙基乙基胺、碳酸钾或碳酸钠 中的一种或几种。10. 根据权利要求2所述的3,5_二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的 制备方法，其特征在于，所述提纯剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
【文档编号】C07D307/33GK106083773SQ201610378165
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】韩方津
【申请人】杭州惠诺医药科技有限公司