一种4?(2?氨乙基)四氢吡喃的合成方法
【专利摘要】本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种药物贝福普兰中间体4?(2?氨乙基)四氢吡喃的合成方法。该方法包括如下步骤：（1）4?氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯反应得到2?氰基?2?（四氢?4?吡喃基）乙酸甲酯；（2）2?氰基?2?（四氢?4?吡喃基）乙酸甲酯脱酯得到（四氢?4?吡喃基）?乙腈；（3）(四氢?4?吡喃基）?乙腈C加氢反应得到4?(2?氨乙基)四氢吡喃。该方法采用4?氯四氢吡喃，氰乙酸甲酯为原料，该方法反应时间短，成本较低，原料易得，无剧毒管制及不稳定的化学原料，安全有效，产率较高，杂质较少。
【专利说明】
-种4- (2-氨乙基)四氨P比喃的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，具体设及一种药物贝福普兰中间体 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法。
【背景技术】
[0002] 倍福普兰（Bevenopran)CAS号为676500-67-7,分子式为C2OH26N4O4,分子量为 386.44，化学名为[2-methoxy-4-[ [2-(oxan-4-yl )ethylamino]methyl ]phenoxy] pyrazine-2-ca;rboxamide，是Qibist Pharmaceuticals公司研发的药物，用于治疗慢性非 癌性疼痛患者的阿片类药物引起的便秘。倍福普兰结构式如下：
[0003] 阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，然而此类药物可引起恶屯、、呕 吐和嗜睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受；即使较为 严重通气不足也极易被患者耐受。然而，惟独便秘不仅发生率高达90%~100%而且最不易耐 受。阿片类药物引起便秘的特点是患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受， 便秘不仅出现于用药初期，而且还会持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。便秘如得不 到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时便秘可严重影响疾病 的治疗，使治疗中断大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活质量。因此，预防和治疗 便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。动物实验及临床试验证实， 括抗胃肠道内的μ受体可逆转阿片类药物引起的便秘。倍福普兰是高选择性外周μ-阿片受 体括抗剂，与阿片类药物竞争性结合μ阿片受体，可阻止阿片类药物引起的肠功能障碍发 生。
[0004] 目前，国内外对于贝福普兰的研究比较少，所能参考的文献也不多。稳定的合成工 艺还没有。
[0005] 4-(2-氨乙基）四氨化喃，CAS 65412-03-5,化学名为4-(2-氨乙基）四氨化喃，化 学式为C7化5N0,结构式3
。4-(2-氨乙基）四氨化喃是新药贝福普兰的主要原料之 一，直接影响到倍福普兰的成本、规模W及后续的推广应用。现有技术中，关于4-(2-氨乙 基）四氨化喃的合成，文献报道比较少，到目前为止，仅有两种4-(2-氨乙基）四氨R比喃合成 方法报道。
[0006]方法1.专利US6368573报导了一种4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，w化喃酬 和氯甲基憐酸二乙醋反应生成4-(2-氨乙基）四氨化喃，其中的反应原料氯甲基憐酸二乙醋 价格比较高，毒性较大，污水难W处理，对环境污染大，不利于4-(2-氨乙基）四氨化喃工业 生产的成本控制及生产人员的安全。
[0007]方法2.Justus Liebigs Annalen der Qiemie,1938,vol.535,P.37,45,报导了一 种合成4-(2-氨乙基）四氨化喃的方法，采用四氨-2H-化喃-4-丙酸与叠氮化钢反应生成4- (2-氨乙基）四氨化喃，其中的叠氮钢为剧毒管制化学品，不易购买，且叠氮钢不稳定，不能 遇酸，需避光、低溫、不能撞击，容易发生爆炸，不适合工业化生产。
[000引
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有的技术不足，而提供一种4-(2-氨乙基）四氨化喃的 合成方法。该方法采用4-氯四氨化喃，氯乙酸甲醋为原料，该方法反应时间短，成本较低，原 料易得，无剧毒管制及不稳定的化学原料，安全有效，产率较高，杂质较少，适合实验室合成 和工业生产。
[0010] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，包括如下步骤： (1) 4-氯四氨化喃与氯乙酸甲醋反应得到2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋； (2) 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋脱醋得到（四氨-4-化喃基)-乙腊； (3) (四氨-4-化喃基)-乙腊切日氨反应得到终产物4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0011] 其反应路线如下：
上述路线中，结构式A为4-氯四氨化喃;结构式B为2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲 醋;结构式C为（四氨-4-化喃基)-乙腊;结构式D为4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0012] 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法，包括如下步骤： (1) 将4-氯四氨化喃、氯乙酸甲醋、叔下醇钟溶于甲苯中，50°C下揽拌反应后，升溫至 ll〇°C反应，用水洗涂，蒸馈除去甲苯得到油状物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基化酸甲醋； (2) 将（1)中得到的2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋溶于二甲基亚讽中，加入水， 氯化钢，150°C下揽拌反应，蒸馈除去二甲基亚讽，加水，萃取，洗涂，蒸馈（四氨-4-化喃 基)_乙月青； (3) 将(2)中得到的（四氨-4-化喃基)-乙腊溶于乙醇，加入Pd/C，在氨气氛围中反应， 得到终产物4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0013] 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步骤（1)中4-氯四氨化喃与氯 乙酸甲醋的摩尔比为0.9-1:1优选0.9:1。氯乙酸甲醋过量，保证4-氯四氨化喃完全反应， 氯乙酸甲醋溶于水，更容易除去； 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步骤(2)中反应溫度为150°C; 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步骤（3)中氨气压力1-2M化，优选 IMPa，选择1M化可W节省合成成本且收率略高于2MPa。
[0014] 本发明的4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，反应步骤短、收率高、纯化等后处理 简单，易于工业化生产操作;各步反应安全环保，未设及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂， 无污染较大的废气、废液、废渣产生;各步反应条件比较溫和，无严格的忌水忌氧反应;所用 原料廉价易得，均可从市场上直接买到，价格低廉。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，W便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0016] 本发明所述室溫具有本领域公认的含义，一般是指25±5°C。
[0017] 实施例中所用的4-氯四氨化喃购自于上海弘顺生物科技有限公司，纯度为99%;氯 乙酸甲醋购自于常州佳纳化工有限公司，Pd/C购自于宝鸡市瑞科医药化工有限公司，乙醇 购自于苏州市森菲达化工有限公司。
[0018] 实施例1 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃与氯乙酸甲醋投料摩尔比率为0.9:1;氨气压力为IMPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋73g(0.74mol)，叔下醇钟75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下揽拌反应12h后，升溫至110°C反应12h，反应完毕， 反应液用300ml水洗涂3次，有机相减压浓缩，得到油状物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲醋 113.6g(0.62mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙腊的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋113.6g(0.62mol)，水10.81111，氯化钢10.8邑，二 甲基亚讽540ml加至烧瓶中，150°C下揽拌反应8h，蒸馈，加入1000ml水揽拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涂有机相，有机相干燥脱色，蒸馈得 到油状物（四氨-4-化喃基)-乙腊75g(0.60mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙腊75g(0.60mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置 换3次，加氨，保持压力IM化，溫度25 °C，揽拌反应12h，反应完毕将反应液过滤，滤液转移至 烧瓶中，减压蒸馈，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油状物65.8g(0.51mol)。
[0019] 所得4-(2-氨乙基）四氨邮喃收率为76.1%，纯度为98.5%。
[0020] 实施例2: 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃与氯乙酸甲醋投料摩尔比率为1:1;氨气压力为IMPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋66.3g(0.67mol)，叔下醇钟75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下揽拌反应12h后，升溫至110°C反应12h，反应完毕， 反应液用300ml水洗涂3次，有机相减压浓缩，得到油状物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲酯 110.6g(0.60mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙腊的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋110.6g(0.60mol)，水10.8ml，氯化钢10.8g，二 甲基亚讽540ml加至烧瓶中，150°C下揽拌反应8h，蒸馈，加入1000ml水揽拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涂有机相，有机相干燥脱色，蒸馈得 到油状物（四氨-4-化喃基)-乙腊73g(0.58mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙腊73g(0.58mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置换 3次，加氨，保持压力IMPa，溫度25°C，揽拌反应12h，反应完毕将反应液过滤，滤液转移至烧 瓶中，减压蒸馈，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油状物64.5g(0.50mol)。
[002。 所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率为74.6%，纯度为98.5%。
[0022] 实施例3 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃与氯乙酸甲醋投料摩尔比率为0.9:1;氨气压力为2MPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋73g(0.74mol)，叔下醇钟75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下揽拌反应12h后，升溫至110°C反应12h，反应完毕， 反应液用300ml水洗涂3次，有机相减压浓缩，得到油状物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲醋 112.4g(0.61mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙腊的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋112.4g(0.61mol)，水10.81111，氯化钢10.8邑，二 甲基亚讽540ml加至烧瓶中，150°C下揽拌反应8h，蒸馈，加入1000ml水揽拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涂有机相，有机相干燥脱色，蒸馈得 到油状物（四氨-4-化喃基)-乙腊74g(0.59mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙腊74g(0.59mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置换 3次，加氨，保持压力2MPa，溫度25°C，揽拌反应12h，反应完毕将反应液过滤，滤液转移至烧 瓶中，减压蒸馈，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油状物63.5g(0.49mol)。
[0023] 所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率为73.1%，纯度为98.0%。
[0024] 实施例4 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃与氯乙酸甲醋投料摩尔比率为1:1;氨气压力为2MPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋66.3g(0.67mol)，叔下醇钟75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下揽拌反应12h后，升溫至110°C反应12h，反应完毕， 反应液用300ml水洗涂3次，有机相减压浓缩，得到油状物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲酯 109.0g(0.59mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙腊的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋109.0g(0.59mol)，水10.81111，氯化钢10.8邑，二 甲基亚讽540ml加至烧瓶中，150°C下揽拌反应8h，蒸馈，加入1000ml水揽拌，使用乙酸 1000ml萃取4次，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涂有机相，有机相干燥脱色，蒸馈得 到油状物（四氨-4-化喃基)-乙腊74g(0.59mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙腊74g(0.59mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置换 3次，加氨，保持压力2MPa，溫度25°C，揽拌反应12h，反应完毕将反应液过滤，滤液转移至烧 瓶中，减压蒸馈，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油状物61g(0.47mol)。
[0〇2引所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率为70.1%，纯度为98.1%。
【主权项】
1. 一种4-(2-氨乙基）四氢吡喃的合成方法，包括如下步骤： (1) 4-氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯反应得到2-氰基-2-(四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯； (2) 2-氰基-2-(四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯脱酯得到（四氢-4-吡喃基)-乙腈； (3) (四氢-4-吡喃基)-乙腈C加氢反应得到4-(2-氨乙基）四氢吡喃。2. 根据权利要求1所述的4-(2-氨乙基）四氢吡喃合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (1) 将4-氯四氢吡喃、氰乙酸甲酯、叔丁醇钾溶于甲苯中，50°C下搅拌反应后，升温至 ll〇°C反应，用水洗涤，蒸馏除去甲苯得到油状物2-氰基-2-(四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯； (2) 将（1)中得到的2-氰基-2-(四氢-4-吡喃基）乙酸甲酯溶于二甲基亚砜中，加入水， 氯化钠，150°C下搅拌反应，蒸馏除去二甲基亚砜，加水，萃取，洗涤，蒸馏（四氢-4-吡喃 基) _乙月青; (3) 将(2)中得到的（四氢-4-吡喃基)-乙腈溶于乙醇，加入Pd/C，在氢气氛围中反应， 得到终产物4-(2-氨乙基）四氢吡喃。3. 根据权利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤 (1)中4-氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯的摩尔比为0.9-1:1。4. 根据权利要求3所述的4-(2-氨乙基）四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤 (1) 中4-氯四氢吡喃与氰乙酸甲酯的摩尔比为0.9:1。5. 根据权利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤 (2) 中中反应温度为150°C。6. 根据权利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤 (3) 中氢气压力为l-2MPa。7. 根据权利要求6所述的4-(2-氨乙基）四氢吡喃的合成方法，其特征在于，所述步骤 (3)中氢气压力为IMPa。
【文档编号】C07D309/04GK106083787SQ201610448526
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】刘怀振, 韩立霞, 白天凯, 郭明, 马居良
【申请人】山东川成医药股份有限公司