一种多取代硫色满酮衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了属于有机合成技术领域的一种多取代硫色满酮衍生物的制备方法。所述方法为：向反应器中，加入β?羰基二硫代羧酸甲酯，取代邻溴苯乙酮，碘化亚铜，邻菲罗啉，叔丁醇钠，加入溶剂甲苯，在氮气保护下加热至反应完毕；体系冷却后，加入稀盐酸调pH为中性，用乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，加入硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，用柱层析硅胶分离得到产品。本发明提供的多取代硫色满酮衍生物的合成方法科学合理，合成方法简单，产品易于纯化等特点。其反应方程式如下：
【专利说明】
-种多取代硫色满酬衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体设及一种多取代硫色满酬衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 硫色满酬是苯并化喃酬的硫代同系物，是具有潜力的候选药物。研究表明该类化 合物易于通过真菌的细胞膜、改变真菌细胞的超微结构，进而破坏其细胞膜、细胞壁的结构 与功能，引起细胞内容物流出导致真菌死亡，因此许多硫色满酬类化合物表现出抗细菌、抗 真菌（J.Het.Chem. 1985,22,1593)抗病毒（Bioorg.Med. Chem. 2008,16,10319)等活性。而且 3-締基取代的硫色满酬，表现出很好的抗肿瘤和抗癌活性(J.0巧.Chem. 2005,70,7179)。一 些衍生物被用作抗追疾药物(J.Med.化em. 1978,21,643)，具有可逆地抑制人体巨细胞病毒 的功能（Bioorg.Med. Chem丄ett. 1998，8，3677)。
[0003] 此外，此类化合物还可作为关键中间体用来合成其它具有生物活性的化合物 化ur.J.Med. Qiem.1990,25,455;Bioorg.Med. Qiem丄ett.1998,8,3677;J.Med. Qiem.1996, 39,1975)?及用于光不稳定化合物的保护剂（化em.Commun. 2008,2103; Synlett. 2012， 367) ο
[0004] 鉴于硫色满酬衍生物具有广泛的用途，研究此类化合物的合成方法具有重要的意 义。
[0005] 硫色满酬衍生物的制备方法有：
[0006] 1)化en合成法:戊二締酬在硫化氨气体中和NCS反应，再经Se化催化得到硫色满酬 类衍生物。
[0007] 2化umar合成法:硫代水杨酸在酷氯的作用下在得S-芳酷基硫代水杨酸，然后经由 N-苯基(Ξ苯基亚麟基）乙胺的作用下合成硫色满酬。
[000引 3化ataoka合成法:苯甲醒和苯甲酯亚讽在甲苯和赃晚混合溶剂中回流得到亚硫 酷基締酬，通过甲酸处理脱除苄基进行环化反应得到3-(甲基亚横酷基)-2，3-二氨-4H-1- 苯并化喃-4-酬，此为一对对映异构体，还需要在甲苯中回流W脱除甲横酸最终得到硫色满 酬。
[0009] 4化erstin合成法:琉基丙酸甲醋和2-甲基下締醋经过迈克尔加成生成二醋，进而 在酸性环境异丙氨基裡催化下发生皂化、脱簇反应，再进一步和NCS反应得到硫色满酬类衍 生物。
[0010] 5)Larock合成法:使用一氯化舰在-78°C的条件下诱导2-(甲硫基)苯基烘酬环化， 得到不同舰取代的硫色满酬。
[0011] 利用上述方法在实验室中制备硫色满酬衍生物，具有明显的缺点：1)所用试剂酷 氯、酸或强碱环境不友好;2)反应需要低溫操作，条件苛刻;3)合成步骤繁琐且收率不高。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种多取代硫色满酬衍生物的制备 方法。
[0013] -种多取代硫色满酬衍生物的制备方法，所述多取代硫色满酬衍生物具有式I所 示的结构：
[0014]
[001引其中，Ri选自氨原子、氣原子;R2选自饱和烷基、芳基、取代芳基，芳基是苯基、嚷吩 基、巧喃基，取代芳基的取代基是氣原子、氯原子、漠原子、甲基、甲氧基、Ξ氣甲基;其特征 在于，向反应器中，加入摩尔比为1:2的β-幾基二硫代簇酸甲醋和取代邻漠苯乙酬，在Cul、 邻菲罗嘟和t-BuONa作用下，溶剂中加热反应完毕后，加稀盐酸，用乙酸乙醋分Ξ次进行萃 取，合并有机相，加入硫酸儀干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，用柱层析硅胶分 离得到产品，其化学过程见反应式II:
[0016]
[0017]所述的0-幾基二硫代簇酸甲醋、加1、邻菲罗嘟和*-811〇化的摩尔比值为1:1:1:4。 所述溶剂选自甲苯，反应溫度为80°C，反应时间为4h。
[0018]本发明的有益效果为：本发明提供的多取代硫色满酬衍生物的合成方法科学合 理，可W合成得到具有多种取代基的多取代硫色满酬衍生物;而且还具有合成方法简单，产 品易于纯化等特点。
【附图说明】
[0019]图巧实施例1制备的化合物3a的iH NMR图谱；
[0020] 图2为实施例1制备的化合物3a的1? NMR图谱；
[0021] 图3为实施例3制备的化合物3c的iH NMR图谱；
[0022] 图4为实施例3制备的化合物3c的1? NMR图谱；
[0023] 图5为实施例8制备的化合物化的iH NMR图谱；
[0024] 图6为实施例8制备的化合物化的1化NMR图谱。
【具体实施方式】
[0025] 下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：
[0026] 下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法;所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0027] 下述实施例中所用的溶剂使用前均经过无水无氧处理或者加入活化后的分子筛 进行简单处理。
[0028] 实施例1
[0029] 1)硫色满酬衍生物3a的制备
[0030]
[00川向25mLS口烧瓶中加入β-幾基二硫代簇酸甲醋2a(0.5mmol，105mg)、CuI (0.5mmo 1，95mg)、邻菲罗嘟（0.5mmo 1，90 . Img)和t-BuONa(2 . Ommo 1，192mg)。加入甲苯 (1.5mL)，在80°C、氮气氛围下预揽拌5分钟，将邻漠苯乙酬la(l .Ommol，190mg)缓慢滴入体 系，5分钟内滴完，继续反应4小时。反应完毕后，冷却至室溫，加稀盐酸（1M)调至弱酸性，然 后用乙酸乙醋萃取3次，有机相用饱和化C1洗涂并用无水MgS04干燥30分钟，用旋转蒸发仪 除去溶剂，残留物经柱层析分离(200-300目硅胶）（石油酸/乙酸乙醋= 5/1)得到黄色固体 硫色满酬衍生物3a，其收率为82 %。
[0032] 谱图解析数据3a:
[0033] 1h NMR(CDCl3，500MHz)δ: 4.31 (S，2H)，6.94(S，1H)，7.49-7.52(m，3H)，7.56-7.59 (m，2H)，7.62(t，J = 7.45Hz，lH)，8.01(d，J = 7.細z，2H)，8.49(d，J = 8.05Hz，lH);UCNMR (CDCl3,125MHz)5:46.2,126.1,126.9,127.7,128.5,128.9,130.Ο,130.7,131.5,132.7, 134.0，135.6，137.5，147.6，180.2，193.5;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl讯i3〇2S[M+H] + : 281.0636,found :281.0641.
[0034] 实施例2
[0035] 用化代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0036]
[0037] 谱图解析数据3b:
[003引 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.32(s，2H)，6.92(s，lH)，7.：M-7.37(m，lH)，7.44-7.46 (m，2H),7.52-7.53(m，lH),7.57-7.60(m，2H)，8.45(d，J=8.0Hz，1H);?30 醒R(CDC!3， 125MHz)δ :50.0,126.2,127.0,127.2,127.7,128.5,129.5,130.7,131.5,132.6,137.5， 137.8，146.8，180.3，196.5;HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl讯i202SC1[M+H] + :315.0247, found:315.0250.
[0039] 实施例3
[0040] 用2c代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0041]
[0042] 谱图解析数据3c:
[0043] 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.27(s，2H)，6.89(s，lH)，7.21-7.25(m，2H)，7.66(d，J= 8.4Hz，2H)，7.87(d，J = 8.45Hz，2H)，8.52(dd，ij = 8.85Hz，2j = 5.9Hz，lH);Uc NMR(CDCl3, 125MHz)S:45.6,45.7，112.1(d，2jc-F = 24.^Hz)，116.5(d，2jc-F = 22.29Hz)，127.1，127.4, 129.6，129.9，131.7(d，3jc-F = 8.9Wz)，132.4，134.3，139.5，146.8，164.1(d，ijc-F = 256.39Hz),179.3,192.5;HRMS化SI-TOF):calcd for Cl讯ii〇2FSBr[M+H] + :376.9647， found:376.9649.
[0044] 实施例4
[0045] 用2d代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0046]
[0047] 谱图解析数据3d:
[004引 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.31(s，2H)，6.91(s，lH)，7.20-7.26(m，2H)，7.52(t，J = 7.72Hz，2H)，7.64(t J = 7.45Hz，1H),8.01 (dJ = 7.50Hz,2H),8.51 (dd，ij = 8.92Hz，2j = 5.88Hz，IH); 1化 NMR(CDC!3, 125ΜΗζ)δ :46.1,112.0(d，2jc-F = 24.60Hz), 116.3(d，2jc-F = 22.28Hz) ,127.0,127.5,128.5,128.9,131.7 (d，3jc-F = 8.39Hz ),134.1,135.6,139.7， 139.7，147.2，164.0(d，ijc-F = 256.19Hz)，179.3，193.3;HRMSUSI-T0F):calcdfor Cl 讯 i202SF[M+H] +: 299.0542，f ound: 299.0553.
[0049] 实施例5
[0050] 用化代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0化1 ]
[0化2」谱阁解化数据3e:
[0053] 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.34(s，2H)，6.94(s，lH)，7.52-7.55(m，lH)，7.57-7.62 (m，2H)，7.78(d，J = 8.05Hz，2H)，8.12(d，J = 8.10Hz，2H)，8.50(d，J = 8.00Hz，lH)i3c 醒R (CDCl3，125MHz)S:46.5,60.4，126.1(d，2jc-F = 22.46Hz)，127.1，127.8，128.6，128.9, 130.4,131.7,137.3,138.2,146.8,171.2,180.3,192.7；HRMS(ESI-T0F):calcd for 。祖 15 化 SF3[M+H]+ : 351.0667, found :351.0672.
[0054] 实施例6
[0055]用2f代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0化6]
[0化7]谱图解析数据3f:
[005引 iHMlR(CDCl3,500MHz)S:2.42(s，3H)，4.28(s，2H)，6.94(s，lH)，7.29(d，J = 8.05Hz，2H)，7.49-7.52(m，lH)，7.55-7.58(m，2H)，7.91(d，J = 8.20Hz，2H)，8.49(d，J = 7.90Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S:21.6,46.1，126.1，126.8，127.6，128.5，128.6, 129.5,130.0,130.7,131.4,133.2,137.6,145.0,147.9；HRMS(ESI-T0F):calcd for Cl 抽 15O2S [M+H] +: 295.0793，found: 295.0786.
[0化9] 实施例7
[0060] 用2g代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0061]
[0062]谱图解析数据3g:
[006；3] 1h 匪R(CDCl3，500MHz)δ : 2.36(S，3H)，2.51 (S，3H)，4.24( S，2H)，6.91 (S，1H)， 7.09-7.11(m，2H)，7.49-7.52(m，lH)，7.55-7.59(m，2H)，7.69(d，J=7.75Hz，lH)，8.49(d，J = 7.90Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S:20.4,20.7,47.6，125.2，125.5，125.7，126.6, 127.5,128.5,129.8,130.4,132.Ο,132.3,136.6,139.Ο,142.3,147.2,179.3,194.9；HRMS (ESI-T0F):calcd for Cl姐i7〇2S[M+H] +:309.0952'found:309.0952.
[0064] 实施例8
[0065] 用化代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0066]
[0067]谱图解析数据化：
[006引 iHNMR(CDCl3,500MHz)S:4.22(s，2H)，6.98(s，lH)，7.18(t，J = 4.35Hz，lH)，7.50- 7.53(m，lH)，7.73(d，J = 4.8甜z，lH)，7.84(d，J = 3.70Hz，lH)，8.49(d，J = 8.00Hz，lH);Uc 匪 R(CDC!3,125MHz)δ:47.0,126.2,126.8,127.7,128.5,130.7,131.5,133.2,135.4， 137.4,142.7,147.2,180.3,186.1；HRMS(ESI-T0F):calcd for C15H12O2S2 [M+H]": 287.0200,found :287.0205.
[0069] 实施例9
[0070] 用2i代替实例1中的2a，其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0071]
[0072] 谱图解析数据3i:
[007；3] 1h 醒R(CDCl3,500MHz)S:2.30(s，3H)，3.74(s，2H)，6.87(s，lH)，7.51-7.62(m, 3H)，8.50(d，J = 7.95Hz，lH);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S:29.5,51.2，126.2，126.7，127.8, 128.5，130.7，131.6，137.3，146.8，180.3,201.5;HRMS化SI-T0F):calcdforCl抽ll02S[M+ H]+:219.0480，found:219.0482.
[0074] 实施例10
[0075] 用化代替实例1中的la,其它条件同实例1，实验结果见表1。
[0076]
[0077] 谱图解析数据3 j:
[007引 1h NMR(CDCl3,500MHz)S:4.31(s，2H)，6.91(s，lH)，7.20-7.26(m，2H)，7.52(t，J = 7.72Hz，lH)，7.64(t J = 7.45Hz，2H),8.01 (dJ = 7.50Hz,2H),8.51 (dd，ij = 8.92Hz，2j = 5.88Hz，IH); 1化 NMR(CDC!3, 125ΜΗζ)δ :46.1,112.0(d，2jc-F = 24.60Hz), 116.3(d，2jc-F = 22.28Hz) ,127.0,127.5,128.5,128.9,131.7 (d，3jc-F = 8.39Hz ),134.0,135.6,139.6， 139.7，147.2，164.0(d，ijc-F = 256.19Hz)，179.2，193.3;HRMSUSI-T0F):calcdfor Cl 讯 12O2FS [M+H] +: 299.0542，f ound: 299.0549.
[0079]表 1
[0080]
【主权项】
1. 一种多取代硫色满酬衍生物的制备方法，所述多取代硫色满酬衍生物具有式I所示 的结构：其中，Ri选自氨原子、氣原子;R2选自饱和烷基、芳基、取代芳基，芳基是苯基、嚷吩基、巧 喃基，取代芳基的取代基是氣原子、氯原子、漠原子、甲基、甲氧基、Ξ氣甲基;其特征在于， 向反应器中，加入摩尔比为1:2的β-幾基二硫代簇酸甲醋和取代邻漠苯乙酬，在化I、邻菲罗 嘟和t-BuO化作用下，溶剂中加热反应完毕后得到式I所示的硫色满酬衍生物;该制备方法 用W下方程式表示：2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:β-幾基二硫代簇酸甲醋、Cul、邻菲罗 嘟和t-BuONa的摩尔比值为1:1:1:4。3. 按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:溶剂为甲苯，反应溫度为80°C，反应时 间4小时。
【文档编号】C07D335/06GK106083810SQ201610392757
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月6日 公开号201610392757.9, CN 106083810 A, CN 106083810A, CN 201610392757, CN-A-106083810, CN106083810 A, CN106083810A, CN201610392757, CN201610392757.9
【发明人】李明, 宁加彬, 文丽荣
【申请人】青岛科技大学