一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明提供了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用，所述丙型肝炎病毒抑制剂如为式（I）所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。本发明的化合物具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性，具有更好药效学/药代动力学性能，化合物的适用性好、安全性高，可用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物，具有良好的市场开发前景。
【专利说明】
-种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其设及一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其 应用。
【背景技术】
[0002] HCV(Hepatitis C Virus,丙型肝炎病毒）是一种RNA病毒，其属于黄病毒科 (Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属巧epacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包 含正股RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒一特异的蛋白质。 开放读码框包括大约9500个核巧酸并且编码单个约3000个氨基酸的巨大多蛋白。多蛋白包 括忍蛋白，包裹蛋白E1和E2,膜结合蛋白P7,和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B。
[0003] 索非布韦是目前世界上第一个在短期内可W彻底治愈丙肝的良药。它W 口服途径 直达病灶，方法简单副作用很小，深受患者的追捧。索非布韦由美国吉利德公司生产，2013 年在美国上市，经临床试验证实可有效治疗基因1、2、3、4型丙肝，包括对肝移植、肝癌W及 HCV/HIV-1合并感染的临床试验。运一突破为全世界的丙肝患者带来了福音。
[0004] 肥V感染与进行性肝病状(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。0(13133￥；[1'(4。11；[11；[0]1公 司丙肝药物，又被称为ACH-3102)是AcMllion公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新 药，其通过抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A来发挥作用，目前处于注册前的状态。其丙肝鸡尾酒 疗法结合索非布韦，在未使用利己韦林情况下治疗I型基因型丙肝患者的试验中获得了理 想的二期临床数据，可在六周内杀灭发现的病毒，运是所有两种药物联用时能够达到的最 短治疗时间和最高应答率。
[0005] 美国吉利德公司去年已经将丙肝新药索非布韦的授权扩大至埃及，埃及是全球丙 肝发病率最高的国家。随后同意印度生产索菲布韦仿制药。截至目前，共有8家印度制药公 司拿到了吉利德的授权，可W将索菲布韦销往全球91个发展中国家（中国被排除在外）。索 非布韦目前在我国处于空白，一边是大量的需求，一边是无药上市，面对如此尴尬的窘境， 一些大医院正在尝试通过视频远程海外医疗解决运一难题。一些等不及的患者，不得不考 虑出国看病。因此，本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒蛋白NS5A有抑制活性或更好药效学 性能的化合物。
【发明内容】
[0006] 针对W上技术问题，本发明公开了一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应 用，其具有更好的丙肝病毒蛋白NS5A抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。
[0007] 对此，本发明采用的技术方案为：
[000引一种丙型肝炎病毒抑制剂，如式（I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物，
[0009]
[0010]其中，r1、r2、r3、r4、r 5、r6、r7、r8、r9、r1〇、r1i、r1 2、r13、r14、r15、r16、r"、r"、r1 9、r2〇、r2i、 r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r29、r30、r31、r32、r33、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r39、r40、r41、r42、r43、 d44 d4日 d46 n47 n48 ·η49 n50 n日1 d日2 d日3 n54 nS日 d日6 d日7 d日8 n59 n6〇 n61 n62 n63 n64 n6日 n66 IV >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > R67、R68各自独立地为氨、気、面素或Ξ氣甲基；
[00川附加条件是 R1、R2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、 r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r29、r30、r31、r32、r33、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r39、r40、r41、 Γ)42 d43 d44 n4日 n46 n47 n48 n49 n日0 d日 1 d日2 d日3 d日4 d日日 d日6 d日7 d日8 d日9 n60 n61 n62 n63 n64 IV >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > R65、R66、R67和R68中至少一个是気代的或気。
[0012] 采用此技术方案，気在药物分子中的形状和体积与氨基本上相同，如果药物分子 中氨被选择性替换为気，気代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时发明人经 过实验证实，碳気键的结合比碳氨键的结合更稳定，可直接影响一些药物的吸收、分布、代 谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。
[0013] 优选的，気在気代位置的気同位素含量至少是大于天然気同位素含量(0.015%)， 较佳地大于30 %，更佳地大于50 %，更佳地大于75 %，更佳地大于95 %，更佳地大于99 %。 [0014]具体地说，在本发明中 r1、r2、r3、r4、r5、r6、r 7、r8、r9、r1d、r1i、r12、ru、r1 4、r15、r16、 ri7、ri8、ri9、rw、r2i、r 22、r23、r24、r25、r26、r 27、r28、r29、rw、r3i、r32、r 33、r33、r34、r35、r36、r 37、r38、 r39、r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47、r48、r49、r50、r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57、r58、r59、r60、r61、 护2、护3、护4、护5、护6、护哺护 8各気代位置中気同位素含量至少是5%，较佳地大于10%，更佳 地大于15%，更佳地大于20%，更佳地大于25%，更佳地大于30%，更佳地大于35%，更佳地 大于40%，更佳地大于45 %，更佳地大于50 %，更佳地大于55%，更佳地大于60 %，更佳地大 于65 %，更佳地大于70%，更佳地大于75 %，更佳地大于80%，更佳地大于85 %，更佳地大于 90 %，更佳地大于95 %，更佳地大于99 %。
[0015] 优选的，式（I)中化合物至少含有一个気原子，其含気原子的个数可W是1到68中 的任意一个。
[0016] 作为本发明的进一步改进，1?1、护、护、於、护和护各自独立地为気或氨。
[0017] 在另一优选例中，1?1、护、护、於、护、护是気。
[001 引作为本发明的进一步改进，r7、r8、r9、rw、rii、r1 2、r13、r14、r15、r16、r"、r"、r"、r 2d、 护1和R22各自独立地为気或氨。
[0019] 在另一优选例中，R7、R8、R9、Rl0、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、R20、R21、R22是 気。
[0020] 作为本发明的进一步改进，r7、ris是気。
[00別]作为本发明的进一步改进，护、护、3"、护、护、护、1?16、护、1?18、1?"、护*\护1是気。
[0022] 作为本发明的进一步改进，Ri\R22是気。
[0023] 作为本发明的进一步改进，r23、r24、r25、r26、r 27、r28、r29、rw、r3i、r32、r 33、r33、r34、 R35、R36、R37、R38、R39、R 40、於1、R42、R43、R44、R45、R 46、R47 和 R48 各自独立地为気或氨。
[0024] 在另一优选例中，R23、r24、r25、r26、r27、r28、r29、r30、r31、r32、r33、r33、r34、r35、r36、r37、 r38、r39、r40、r41、r42、r43、r44、r45、r46、r47、r4墙気。
[0025] 作为本发明的进一步改进，r23、r24、r25、r26、r 27、r28、r29、rw、r3i、r32、r 36、r37、r38、 r39、r40、r41、r42、r43、r44、r45是気。
[0026] 作为本发明的进一步改进，护3、护4、护5、於6、於 7、於墙気。
[0027] 作为本发明的进一步改进，於9、护<\护1、护2、护哺护 4各自独立地为気或氨。
[002引在另一优选例中，於9、护°、护1、护2、护3、护墙気。
[0029] 作为本发明的进一步改进，护5、护6、护7、护 8、护哺护嗜自独立地为気或氨。
[0030] 在另一优选例中，1?55、1?56、1?57、1?58、1?5 9、护〇是気。
[0031] 作为本发明的进一步改进，RS1、R62、R63、R 64、R65、R66、R6哺R68各自独立地为気或氨。
[0032] 在另一优选例中，护1、护2、护3、护4、护5、护 6、护7、护8是気。
[0033] 作为本发明的进一步改进，所述化合物选自下述化合物或其药学上可接受的盐：
[0034]
[0035]
[0036] 在另一优选例中，所述化合物不包括非気代化合物。
[0037] 本发明还公开了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和如上所述的所述 的丙型肝炎病毒抑制剂，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前 药或同位素变体的药物组合物。
[0038] 作为本发明的进一步改进，所述药学上可接受的载体包括助流剂、增甜剂、稀释 剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定 剂、等渗剂、溶剂或乳化剂中的至少一种。
[0039] 作为本发明的进一步改进，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、 膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球或气溶胶。
[0040] 给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药， 或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。 优选口服给药或注射给药。
[0041] 本发明的药物组合物可W采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、 制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0042] 作为本发明的进一步改进，其还包含其他活性化合物，所述活性化合物为免疫调 节剂或抗病毒药物化合物。
[0043] 作为本发明的进一步改进，所述免疫调节剂为干扰素类药物化合物。
[0044] 作为本发明的进一步改进，所述抗病毒药物化合物为利己韦林、金刚烧胺、NS5A的 其他抑制剂、HCV生命周期中的解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点 祀标的抑制剂，其中，所述NS5A的其他抑制剂为雷迪帕韦或达卡他伟中至少一种。
[0045] 本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤:将药学上可接受的载体 与如上所述的丙型肝炎病毒抑制剂，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行 混合，形成药物组合物。
[0046] 本发明还公开了一种如上所述的丙型肝炎病毒抑制剂的用途，其特征在于：用于 制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
[0047] 所述的HCV包括其多种基因型W及多种基因亚型，例如laUb、2a、2b、3a、3b、4a、 5a、6a。
[0048] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
[0049] 本文中，如无特别说明，"面素"指。、0、8'、和1。更佳地，面原子选自。、(：1和化。
[0050] 本文中，如无特别说明，"気代"指化合物或基团中的一个或多个氨被気所取代;気 代可W是一取代、二取代、多取代或全取代。术语"一个或多个気代的"与"一次或多次気代" 可互换使用。
[0051] 本文中，如无特别说明，"非気代的化合物"是指含気原子比例不高于天然気同位 素含量(0.015%)的化合物。
[0052] 药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成 的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氨漠酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、憐酸等无机酸； 甲酸、乙酸、Ξ氣乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、班巧酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、 巧樣酸、苦味酸、苯甲酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、苯横酸、糞横酸等有机酸；W及脯氨 酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐， 例如碱金属盐(例如钢盐或钟盐）、碱±金属盐(例如儀盐或巧盐）、锭盐(如低级的烧醇锭盐 W及其它药学上可接受的胺盐），例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、；甲基胺盐、二 乙基胺盐、Ξ乙基胺盐、叔下基胺盐、乙二胺盐、径乙胺盐、二径乙胺盐、Ξ径乙胺盐，W及分 别由吗嘟、赃嗦、赖氨酸形成的胺盐。
[0053] 术语"溶剂合物"指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。"水合 物"是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
[0054] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0055] 第一，本发明的化合物对丙型肝炎病毒蛋白NS5A具有优异的抑制性。
[0056] 第二，通过気化运一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药 代动力学参数特性。在运种情况下，可W改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。
[0057] 第Ξ，用気取代化合物中的氨原子，由于其気同位素效应，提高化合物在动物体内 的药物浓度，提高了药物疗效。
[0058] 第四，用気取代化合物中的氨原子，可W抑制某些代谢产物，提高了化合物的安全 性。
【具体实施方式】
[0059] 下面更具体地描述本发明式（I)结构化合物的制备方法，但运些具体方法不对本 发明构成任何限制。本发明化合物还可W任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种 合成方法组合起来而方便地制得，运样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进 行。
[0060] 通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室溫至回流溫度(如0°C~100 °C，优选0°C~80°C)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-24小时。
[0061] 实施例1
[0062] 一种丙型肝炎病毒抑制剂，化学名为二-d3-甲基（（2S，2'S)-((2S，2'S，3aS，3a'S， 7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十六-4,6，10，12，13，15-己締-5，11-二基）二 (1氨-苯并咪挫-5,2-二基））二(八氨-1氨-吗I噪-2,1-二基））二(3-甲基-1-氧代下烧-2,1- 二基)二氨基甲酸醋，即化合物T-1，分子式如下：
[0063]
[0064] 采用W下路线进行合成：
[00 化]
[0066] 包括W下步骤：
[0067] 1、（23,3曰5,7曰5)-1-(叔下氧幾基)八氨-1氨-吗|噪-2-簇酸(化合物1)的合成；
[006引在反应瓶中加入心八氨吗I噪-2-簇酸（1.69g，1 Ommo 1)，加入30mL THF和30mL蒸馈 水揽拌溶解，冰浴下滴加化0H(0.68g，17mmo 1)的7mL水溶液，加毕，揽拌反应1 Omin。滴加 (Boc)20(2.84g，13mmol)，升至室溫反应12h。化C检测反应完毕后，加入水稀释，用甲基叔了 基酸萃取除杂，水相用巧樣酸调PH至酸性，乙酸乙醋萃取Ξ遍，合并有机相，饱和食盐水洗 涂，Na2S04干燥，过滤浓缩得到3.2Ig化合物 1，收率 100%。LC-MS(APCI):m/z = 268.3(M-1)-。
[0069] 2、（23,3曰5,7曰5)-叔下基-2-((2-氨基-4-漠苯基)氨甲酯)八氨-1氨-吗|噪-1-簇酸 醋(化合物2)的合成；
[0070] 在反应瓶中加入化合物1 (2.69g，lOmmo 1)和4-漠邻苯二胺(2.244g，12mmo 1)，加入 60mL乙腊溶解，加入缩合剂抓CI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）（2.3g， 12mmol)，0°C下滴加 N，N-二异丙基乙胺（1.68g，13mmol)，加毕，升至室溫揽拌反应1小时，点 板检测反应完毕后，浓缩除去一半乙腊，加入120mL水，室溫下揽拌过夜。过滤，滤饼用水洗 涂，真空干燥得产物3.6g，收率82.2% eLC-MS(APCI) :m/z = 439.1 (M+1 ) +。
[0071] 3、（23,3日5,7日5)-叔下基-2-(6-漠-1氨-苯并咪挫-2-基)八氨-1氨-吗|噪-1簇酸醋 (化合物3)的合成；
[0072] 将化合物2 (2.19g，5mmol)用lOmL乙酸溶解，加热至65°C揽拌反应3小时，TLC检测 反应完毕后浓缩除去溶剂，加入乙酸乙醋稀释，揽拌下加入2mL氨水，调PH至弱碱性，水洗， 水相用乙酸乙醋萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涂，浓缩，柱层析纯化得到2.1?化合物3， 收率 100% dLC-MS(APCI) :m/z = 421.1(Μ+1Γ。
[0073] 4、（2R，3aS，7aS)-叔下基-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧棚烧-2-基）-1 氨- 苯并咪挫-2-基)八氨-1氨-吗I噪-1簇酸醋(化合物4)的合成；
[0074]在干燥的反应瓶中加入化合物3(2. Ig，5mmol)、联棚酸频那醇醋（1.9g，7.5mmol)、 Pd(dppf )Cl2(0.366g，l .5mmol)和乙酸钟（1.47g，15mmol)，氮气保护下加入21mL无水二氧 六环，加热至85°C揽拌反应4小时，TLC检测反应完毕后加入乙酸乙醋稀释，加入活性炭脱色 1小时，过滤，浓缩得油状液体，柱层析纯化得到3. Ig化合物4,收率100% dLC-MS(APCI) :m/z = 468.7(M+l)"〇
[00巧]5、4,16-二漠[2.2]聚二甲苯(化合物5)的合成；
[0076] 在反应瓶中加入漠素 (0.863g，20.3mmol)和铁粉(48mg，1.86mmol)，加入16ml二氯 甲烧，室溫下揽拌反应1小时。加入原料二聚对二甲苯(2.08g，lOmmo 1)的3mL二氯甲烧溶液， 加热至回流，缓慢滴加2.4g漠素的5ml二氯甲烧溶液，加毕，回流反应3小时，降至室溫反应 过夜。加入二氯甲烧稀释，依次用5%的硫代硫酸钢、水、饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥， 过滤浓缩，甲苯重结晶得到1.56g化合物5，收率42.6 %。1h醒R(300MHz，CDCb): δ(ppm): 2.79-3.00(m,4H),3.10-3.21(m,2H),3.44-3.54(m,2H),6.44(d J = 8.0Hz,2H),6.51(d J =2. OHz，2H)，7.14(dd，J = 8. OHz，2. OHz，2H)。
[0077] 6、（25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-二叔下基-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十 六-4,6,10,12,13，15-己締 -5,11-二基)二（1氨-苯并咪挫-5，2-二基)二(八氨-1氨-吗I噪- 1-簇酸醋）（化合物6)的合成；
[0078] 在反应瓶中加入化合物4(2.3旨，4.92111111〇1)、化合物5(0.72旨，1.97111111〇1)、碳酸飽 (1.61旨，4.92111111〇1巧阳(1。?}13)4(1.115旨，0.1111111〇1)，氮气保护下加入18血01。和11111水，加入 至130°C反应3小时，点板检测反应完毕后过滤除去催化剂，加入蒸馈水，析出白色固体，过 滤干燥得粗品，柱层析纯化后得到460mg化合物6，收率26.3 %。LC-MS(APCI):m/z = 888.7(M +1) +。
[00 巧]7、（25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十六-4,6，10， 12,13,15-己締-5,11-二基仁（1氨-苯并咪挫-5,2-二基)二(八氨-1氨-吗I噪）（化合物7)的 合成；
[0080] 将化合物6 (460mg，0.518mmo 1)溶于4mL二氯甲烧和ImL甲醇的混合溶剂，0°C下加 入2.33ml氯化氨二氧六环，升至室溫反应1小时，TLC检测完毕后，浓缩除去溶剂，得化合物7 粗品，不需纯化直接投入到下一步。
[0081] 8、氯甲酸-d3-甲醋(化合物8)的合成；
[0082] 将Ξ光气(2.67g，9mmol)溶于20ml甲苯中，0°C下滴加気代甲醇（1.08g，30mmol)和 Ξ乙胺(3.34g，33mmol)的20ml甲苯溶液，加毕，升至室溫反应1小时。将反应液用冰水洗涂 Ξ次，无水硫酸钢干燥，过滤得化合物8的甲苯溶液，直接投入到下一步反应。
[0083] 9、d3-甲氧幾基-k鄉氨酸(化合物9)的合成；
[0084] 将1^-鄉氨酸（2.81g，24mmol)溶于20mL二氧六环中，加入1N氨氧化钢（2.9g， 72mmol)水溶液，滴加上步所得化合物8的甲苯溶液，室溫下反应过夜。TLC检测反应完毕后 加入稀盐酸调PH至酸性，用乙酸乙醋萃取Ξ次，合并有机相，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢 干燥，过滤浓缩得到3.56g化合物9，收率83.3%。LC-MS(APCI):m/z = 179.1 (M+1) +。
[00 化]10、二-d3-甲基（（25,2'5)-((25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环 [8.8.2.2气7]十六-4,6,10,12,13,15-己締-5,11-二基）二（1 氨-苯并咪挫-5,2-二基））二 (八氨-1氨-吗I噪-2，1-二基））二（3-甲基-1-氧代下烧-2，1-二基)二氨基甲酸醋，即化合物 Τ-1的合成；
[0086] 在反应瓶中加入化合物9(98.53mg，0.553mmo 1)、册ΒΤ(74.7mg，0.553mmo 1)和邸Cl (106. Img，0.553mmo 1)，用3mL乙腊溶解，室溫下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合物7 (200mg，0.24mmo 1)溶于5mL DMF中，加入DI阳A(223.3mg，1.73mmo 1)得到溶液2。将溶液 1 加 入到溶液2中，室溫下揽拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馈水，析出白色固体，抽 滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到120mg化合物T-1，收率49.8 %。
[0087] 1h NMR(300MHz，CDCl3)Sl0.87(s，2H)，7.94(dd，J = 31.7,9.3Hz，2H)，7.61-7.30 (m,4H),6.82-6.54(m，6H),5.54-5.37(m，4H),4.27(dd，J=20.0,10.細z，4H),3.60-3.23 (m，4H)，3.01(d，J=5.7Hz，2H)，2.95(s，2H)，2.88(s，2H)，2.77(s，4H)，2.51(s，2H)，2.41- 2.28(m，2H)，2.02(ddd，J = 35.3,20.2,9.3Hz，4H)，1.76(s，10H)，0.97(dt，J=11.6,5.7Hz, 6H)，0.85(dd，J = 6.9,3.細z，細）。LC-MS(APCI):m/z = 1008.3(M+l) +。
[0088] 实施例2
[0089] 二甲基（（25,2'5)-((25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环 [8.8.2.24,7]十六-4,6,10，12,13,15-己締-5,11-二基）二（1 氨-苯并咪挫-5,2-二基））二 (八氨-1氨-吗I噪-2,1-二基））二(3-d3-甲基-1-氧代-d5-下烧-2,1-二基)二氨基甲酸醋，即 化合物T-2,其分子式为
[0093 ] 在实施例1的基础上，具体包括W下步骤：
[0094] 1、氯甲酸甲醋(化合物10)的合成；
[0095] 将Ξ光气(0.3g，Immo 1)溶于2mL甲苯中，0°C下滴加甲醇(96.12mg，3mmol)和Ξ乙 胺(334mg，3.3mmol)的2mL甲苯溶液，加毕，升至室溫反应1小时。将反应液用冰水洗涂Ξ次， 无水硫酸钢干燥，过滤得化合物10的甲苯溶液，直接投入到下一步反应。
[0096] 2、甲氧幾基-d8A-鄉氨酸(化合物11)的合成；
[0097] 将気代k鄉氨酸（300mg，2.4mmol)溶于3mL二氧六环中，加入1N氨氧化钢（288mg， 7.2mmol)水溶液，滴加上步所得化合物8的甲苯溶液，室溫下反应过夜。TLC检测反应完毕后 加入稀盐酸调抑至酸性，用乙酸乙醋萃取Ξ次，合并有机相，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢 干燥，过滤浓缩得到280mg化合物 11，收率63.8 %。LC-MS(APCI): m/z = 184.1 (M+1) +。
[009引 3、二甲基（（25,2'5)-((25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环 [8.8.2.2气7]十六-4,6,10,12,13,15-己締-5,11-二基）二（1 氨-苯并咪挫-5,2-二基））二 (八氨-1氨-吗隙-2,1-二基））二(3-d3-甲基-1-氧代-d5-下烧-2,1-二基)二氨基甲酸醋(化 合物T-2)的合成；
[0099] 在反应瓶中加入化合物11 (140mg，0.764mmol)、册BT( 103.2mg，0.764mmol)和邸CI (146. Img，0.764mmo 1)，用2mL乙腊溶解，室溫下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合物7 (276.53mg，0.332mmol)溶于5mL DMF中，加入DI阳A(309mg，2.39mmol)得到溶液2。将溶液 1 加入到溶液2中，室溫下揽拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馈水，析出白色固体，抽 滤，滤饼干燥后柱层析纯化得至IjgOmg化合物T-2，收率26.9 %。1h NMR( 300MHz，CDC13) δ 10.86 (d，J=13.5Hz，2H)，8.02-7.83(m，2H)，7.42(ddd，J = 31.6,25.6,9.6Hz，4H)，6.68(t，J = 18.7Hz，細），5.52(d，J=11.7Hz，2H)，5.46-5.31(m，2H)，4.31(d，J = 5.9Hz，2H)，3.74(d，J =15.1Hz，6H)，3.59-3.25(m，4H)，3.02(s，2H)，2.95(s，2H)，2.88(s，2H)，2.77(s，4H)，2.51 (s，2H)，2.36(s，2H)，1.93(d，J=12.7Hz，2H)，1.85-1.69(m，10H)〇LC-MS(APCI):m/z = 1018.4(M+1)+。
[0100] 实施例3
[0101] 二甲基（（25,2'5)-((25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环 [8.8.2.2气7]十六-4,6,10，12,13,15-己締-5,11-二基)二（1氨-d3-苯并咪挫-5,2-二基）） 二(八氨-1氨-吗I噪-2,1-二基））二(3-甲基-1-氧代-下烧-2,1-二基)二氨基甲酸醋，即化合 物T-3,分子式如下：
[0102]
[0103] 采用W下路线合成得到：
[0104]
[0105] 在实施例1的基础上，包括W下步骤：
[0106] 1、4-漠-3，5，6-Ξ気代邻苯二胺(化合物12)的合成；
[0107] 在反应瓶中加入4-漠邻苯二胺（374mg，2mmo 1)、浓盐酸（0.33mL，4mmo 1)和5mL重 水，揽拌溶解后置于微波反应器中，140°C反应0.5小时，降至室溫后，加 IN氨氧化钢调PH至 碱性，用乙酸乙醋萃取Ξ次，合并有机相，饱和食盐水洗涂，浓缩得粗品，柱层析纯化得 365mg 化合物 12,收率 97.6%DLC-MS(APCI):m/z = 191.4(M+l) +。
[0108] 2、（2R,3aS,7aS)-叔下基-2-( (2-氨基-4-漠-3,5,6-Ξ気代苯基)氨甲酯)八氨-1 氨-吗I噪-1-簇酸醋(化合物13)的合成；
[0109] 在反应瓶中加入化合物1 (1.62g，6mmo 1)和化合物12(1.37g，7.2mmo 1)，加入36mL 乙腊溶解，加入缩合剂抓口（1.38旨，7.2111111〇1)，0°(3下滴加01?64(1.01旨，7.8111111〇1)，加毕，升 至室溫揽拌反应1小时，TLC检测反应完毕后，浓缩除去一半乙腊，加入72mL水，室溫下揽拌 过夜。过滤，滤饼用水洗涂，真空干燥得产物2.19g，收率81 %。LC-MS(APCI): m/z = 442.1 (M+ 1) +。
[0110] 3、（2R，3aS，7aS)-叔下基-2-(6-漠-5,7,8-Ξ 気代-1 氨-苯并咪挫-2-基）八氨-1 氨-吗I噪-1簇酸醋(化合物14)的合成；
[0111] 将化合物13 (2.19g，5mmol)用lOmL乙酸溶解，加热至65°C揽拌反应3小时，TLC检测 反应完毕后浓缩除去溶剂，加入乙酸乙醋稀释，揽拌下加入2mL氨水，调PH至弱碱性，水洗， 水相用乙酸乙醋萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涂，浓缩，柱层析纯化得到2.18g化合物 14,收率 100%DLC-MS(APCI):m/z = 424.2(M+l) +。
[0112] 4、（2R，3aS，7aS)-叔下基-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧棚烧-2-基）-5，7， 8-立気代-1氨-苯并咪挫-2-基)八氨-1氨-吗隙-1簇酸醋(化合物15)的合成；
[011引在干燥的反应瓶中加入化合物14(2.1g，5mmol)、联棚酸频那醇醋（1.9g， 7.5mmo 1)、Pd(dppf)C12(0.366g，1.5mmo 1)和乙酸钟（1.47g，15mmo 1)，氮气保护下加入2ImL 无水二氧六环，加热至85°C揽拌反应4小时，TLC检测反应完毕后加入乙酸乙醋稀释，加入活 性炭脱色1小时，过滤，浓缩得油状液体，柱层析纯化得到3. Ig化合物15,收率100% "LC-MS (APCI):m/z = 471.2(M+l)"0
[0114] 5、（25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-二叔下基-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十 六-4，6，10，12，13，15-己締-5，11-二基)二巧，7，8-Ξ 気代-1 氨-苯并咪挫-5，2-二基)二(八 氨-1氨-吗I噪-1-簇酸醋）（化合物16)的合成；
[0115] 在反应瓶中加入化合物15(1.85旨，3.93111111〇1)、化合物5(0.58旨，1.57111111〇1)、碳酸飽 (1.28g，3.92mmo 1)和Pd(PI%3)4(90.7mg，0.08mmo 1)，氮气保护下加入 15mL DMF和 1 血水，加 入至130°C反应3小时，TLC检测反应完毕后过滤除去催化剂，加入蒸馈水，析出白色固体，过 滤干燥得粗品，柱层析纯化后得到480mg化合物16，收率34.3% eLC-MS(APCI) :m/z = 894.5 (Μ+1Γ。
[0116] 6、（25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十六-4,6，10， 12，13，15-己締-5，11-二基)二（5，7，8-Ξ気代-1氨-苯并咪挫-5，2-二基)二(八氨-1氨-吗I 噪）（化合物17)的合成；
[0117] 将化合物16(480mg，0.537mmol)溶于4血二氯甲烧和ImL甲醇的混合溶剂，0°C下加 入2.OmL氯化氨二氧六环，升至室溫反应1小时，TLC检测完毕后，浓缩除去溶剂，得化合物17 粗品，不需纯化直接投入到下一步。
[011 引 7、二甲基（（25,2'5)-((25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环 [8.8.2.24'7]十六-4,6,10,12,13,15-己締-5,11-二基)二（1氨-d3-苯并咪挫-5,2-二基）） 二(八氨-1氨-吗I噪-2,1-二基））二(3-甲基-1-氧代-下烧-2,1-二基)二氨基甲酸醋，即化合 物T-3的合成；
[0119] 在反应瓶中加入Moc-k鄉氨酸（388.9mg，2.22mmol)、H0BT(300mg，2.22mmol)和 EDCI (425.6mg，2.22mmol)，用5mL乙腊溶解，室溫下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化合 物 17(802.2mg，0.965mmol)溶于lOmL DMF中，加入DIPEA(898.3mg，6.95mmol)得到溶液2。将 溶液1加入到溶液2中，室溫下揽拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馈水，析出白色固 体，抽滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到400mg化合物T-3，收率41.2 %。
[0120] 1h NMR(300MHz，CDCl3)Sl0.85(d，J=13.0Hz，2H)，6.77-6.60(m，6H)，5.53-5.37 (m，4H)，4.44-4.13(m，4H)，3.77(d，J = 21.4Hz，7H)，3.45(dd，J = 21.0,8.0Hz，4H)，3.03(s， 2H)，2.96(s，2H)，2.86(d J= 18.3Hz，2H),2.71 (dJ = 42.0Hz，4H) ,2.52(8，2H),2.37(s, 2H),2.08-1.90(m，4H)，l.72(s，12H)，0.98(dt，J=10.6,5.5Hz，6H),0.89-0.83(m，6H)〇LC- MS(APCI):m/z = 1008.3(M+l)"〇
[0121] 实施例4
[0122] 二甲基（（25,2'5)-((25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-2,2'-(5,5'-(^环 [8.8.2.24,7]十六-5,7,8,12,13,15-d6-4,6,10,12,13,15-己締-5,11-二基)二（1氨-d3-苯 并咪挫-5,2-二基））二(八氨-1氨-吗I噪-2,1-二基））二(3-甲基-1-氧代-下烧-2,1-二基)二 氨基甲酸醋，即化合物T-4，分子式如下：
[0123]
[0124] 采用W下路线合成得到：
[0125]
[0126] 包括W下步骤：
[0127] 1、4，16-二漠-5,7,8，12，13，15-(16[2.2]聚二甲苯(化合物18)的合成；
[0128] 在反应瓶中加入原料化合物5( 109.8mg，0.3mmol)、MoCls(8.2mg，0.03mmol)和2mL 気代苯，微波80°C下反应1.5小时，降至室溫后，过滤除去催化剂，浓缩得粗品，柱层析纯化 得化合物100mg化合物18，收率:91.7%。LC-MS(APCI):m/z = 373.3(M+l) +。
[0129] 2、（25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'5)-二叔下基-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十 六-5，7，8，12，13，15-d6-4，6，10，12，13，15-己締-5，11-二基）二（1氨-苯并咪挫-5，2-二基） 二(八氨-1氨-吗I噪-1-簇酸醋）（化合物19)采用的合成；
[0130] 在反应瓶中加入化合物4(1.85旨，3.93111111〇1)、化合物18(0.58旨，1.57111111〇1)、碳酸飽 (1.28邑，3.92111111〇1)和?(1。化3)4(90.7111邑，0.08111111〇1)，氮气保护下加入15111101。和1血水，加 入至130°C反应3小时，TLC检测反应完毕后过滤除去催化剂，加入蒸馈水，析出白色固体，过 滤干燥得粗品，柱层析纯化后得到480mg化合物19，收率34.1 % dLC-MS(APCI ) :m/z = 894.5 (Μ+1Γ。
[0131] 3、（25,2'5,3曰5,3曰'5,7曰5,7曰'8)-2,2'-(5,5'-(^环[8.8.2.24,7]十六-5,7,8， 12，13，15-(16-4,6，10，12，13，15-己締-5，11-二基)二（1氨-苯并咪挫-5,2-二基)二(八氨-1 氨-吗I噪）（化合物20)的合成；
[0132] 将化合物16(480mg，0.537mmol)溶于4血二氯甲烧和ImL甲醇的混合溶剂，0°C下加 入2. OmL氯化氨二氧六环，升至室溫反应1小时，TLC检测完毕后，浓缩除去溶剂，得化合物20 粗品，不需纯化直接投入到下一步。
[0133] 4、二甲基（（2S，2'S)-((2S，2'S，3aS，3a'S，7aS，7a'S)-2,2'-(5,5'-(S 环 [8.8.2.24,7]十六-5,7,8，12，13，15-(16-4,6，10，12，13，15-己締-5，11-二基)二（1氨-(13-苯 并咪挫-5,2-二基））二(八氨-1氨-吗I噪-2,1-二基））二(3-甲基-1-氧代-下烧-2,1-二基)二 氨基甲酸醋，即化合物T-4)的合成；
[0134] 在反应瓶中加入MocA-鄉氨酸（98.53mg，0.553mmo 1)、册BT(74.7mg，0.553mmo 1) 和邸Cl(106. Img，0.553mmol)，用3血乙腊溶解，室溫下反应5分钟得到活化后的溶液1。将化 合物20(200111旨，0.24111111〇1)溶于5血01。中，加入01?64(223.3111旨，1.73臟〇1)得到溶液2。将溶 液1加入到溶液2中，室溫下揽拌反应3小时，TLC检测反应完毕后加入蒸馈水，析出白色固 体，抽滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到78mg化合物T-4，收率32.4 %。
[013引 1h NMR(300MHz，CDCl3)δl0.88(s，2H)，8.00(d，J = 9.細z，lH)，7.88(s，lH)，7.62- 7.33(m，4H)，5.54-5.38(m，4H)，4.41-4.22(m，4H)，3.75(d，J=16.2Hz，6H)，3.44(dd，J= 24.4，10.4Hz，4H)，3.03(s，2H)，2.96(s，2H)，2.87(d，J = 9.3Hz，2H)，2.79(d，J = 6.細z， 4H)，2.52(s，2H)，2.36(d，J= 11.9Hz，2H)，1.94(d，J= 14.3Hz，4H)，1.76(dJ= 10.7Hz, IIH),1.02-0.94(m，6H),0.89-0.81(m,細）0LC-MS(APCI):m/z=1008.7(M+1)+。
[0136] 实施例5
[0137] 对W上实施例的化合物进行生物活性评价。
[0138] 为了验证本文所述的化合物对HCV的作用，发明人采用HCV复制子系统（HCV Replicon System)作为评价模型。自Sciencel999年首次报道W来，肥V复制子系统已经成 为研究HCV RNA复制、致病性和病毒持续性的最重要的工具之一，例如已经利用复制子成功 地证明了肥V RNA复制所必须的5'-NCR最小区域，并且HCV复制子系统已经成功地被用作抗 病毒药物的评价模型。本发明的发明人按照Science ,1999,285(5424) ,110-3，W及 J. Virol，2003，77(5)，3007-19所描述的方法进行验证。
[0139] (1)检测化合物抗HCV la和化基因型复制子活性
[0140] 应用HCV-la和HCV-化稳定转染复制子细胞检测化合物丙型肝炎病毒基因型la和 化复制子的抑制活性。本实验将WNS5A抑制剂BMS-790052作为阳性对照化合物。
[0141] 步骤一:对化合物进行1:3系列稀释8个浓度点，双复孔，加入96孔板中。设置DMS0 为无加化合物对照。细胞培养液中的DMS0最终浓度为0.5 %。
[0142] 步骤二：将HCV-la和化细胞分别悬浮在含10%FBS的培养液中，W每孔8,000个细 胞的密度种到含有化合物的96孔板中。细胞在5%C02、37°C条件下培养3天。
[0143] 步骤用〔日11111日1'斗111〇1'。1'〇111日旨日)测定化合物对61'化复制子细胞毒性。
[0144] 步骤四：用化ight-Glo(Promega)检测巧光素酶测定化合物抗丙型肝炎病毒活性。
[0145] 步骤五:采用GraphPad Prism软件分析数据，拟合曲线并计算EC日日值和CC加值。
[0146] 对实施例1~实施例4的化合物按照如上步骤进行分析计算EC50值和CC50值，结果 如表1所示。
[0147] (2)测定化合物抗感染性病型肝炎病毒(GT2a)活性
[0148] 该感染模型参考已报道文献（A novel luciferase and GFP dual reporter virus for rapid and convenient evaluation of HCV rep 1ication. Virus Res 2011.155:406)。用HCVcc(M0I = 0.2)感染Huh-7.5.1细胞后，化合物处理3天(8个浓度，3倍 稀释，双复孔）。抗病毒活性将W巧光素酶法测定。同时测定化合物对化h7.5.1细胞活性。本 实验将WNS5A抑制剂BMS-790052作为阳性对照化合物。采用GraphPad软件计算ECso。
[0149] 对实施例1~实施例4的化合物按照上述步骤进行分析计算ECso,结果如表1所示。
[0150] 表1实施例1~实施例4的生物活性评价分析表
[0151]
[0152] 如表1所示，证明本发明的化合物可抑制HCV的多个基因型，并通过抑制HCV NS5A 蛋白的机制，发挥了优越的抗丙肝病毒作用。
[0153] (3)代谢稳定性评价
[0154] 微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech ;大鼠肝微粒体：0.5mg/mL， Xenotech;辅酶(NADPH/NADH): lmM，Sigma Life Science;氯化儀:5mM，lOOmM憐酸盐缓冲剂 (抑为7.4)。
[0155] 储备液的配制:精密称取一定量的化合物实施例1-4的粉末，并用DMS0分别溶解至 5mM。
[0156] 憐酸盐缓冲液（100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的0.5M憐酸二氨钟150mL和 700mL的0.5M憐酸氨二钟溶液混合，再用0.5M憐酸氨二钟溶液调节混合液抑值至7.4，使用 前用超纯水稀释5倍，加入氯化儀，得到憐酸盐缓冲液（lOOmM)，其中含lOOmM憐酸钟，3.3mM 氯化儀，pH为7.4。
[0157] 配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM 氯化儀），使用前置于湿冰上。
[0158] 配制终止液:含有50ng/mL盐酸普糞洛尔和2(K)ng/mL甲苯横下脈（内标）的乙腊溶 液。取25057.化L憐酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离屯、管中，分别加入812.化L人肝微粒体，混 匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.化L憐酸盐缓冲液(pH7.4)至 50血离屯、管中，分别加入812.扣L SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝 微粒体稀释液。
[0159] 样品的解育：用含70%乙腊的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM， 作为工作液，备用。分别取39祉L的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔解育板中 (N=2)，分别加入化L 0.25mM的的工作液中，混匀。
[0160] 代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入30化L预冷的终止液，并置于冰 上，作为终止板。将96孔解育板和NADPH再生系统置于37°C水浴箱中，100转/分钟震荡，预解 5min。从解育板每孔取出80化解育液加入终止板，混匀，补充20化NADPH再生系统溶液，作 为Omin样品。再向解育板每孔加入80化的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化 合物的反应浓度为ΙμΜ，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100化反应 液，加入终止板中，满旋3min终止反应。将终止板于5000Xg，4°C条件下离屯、lOmin。取10化1 上清液至预先加入10化L蒸馈水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
[0161 ]数据分析:通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内 标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据W下 公式计算tl/2和化int，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
[0162]
[0163] 对实施例1-4的化合物按照上述步骤进行分析，结果如表2所示。
[0164] 表2实施例1-4的化合物代谢稳定性的测定结果表
[01 化]
[0166] 如表2所示，本发明化合物在人肝微粒体与大鼠肝微粒体实验中都表现出优异的 代谢稳定性。
[0167] (4)大鼠药代动力学实验
[0168] 实验目的:研究大鼠给予Odalasvir、化合物T-1后，考察本发明化合物的药代动力 学行为。
[0169] 实验动物；
[0170] 种类及品系：SD大鼠等级:SPF级
[0171] 性别及数量:雄性，6只
[0172] 体重范围：180~220g(实际体重范围为187~197g)
[0173] 来源:上海西普尔必凯实验动物有限公司
[0174] 实验及动物合格证号:SCXK(沪)2013-0016
[0175] 实验过程：
[0176] 在血样采集之前，预先在抓TA-K2抗凝管中加入20L的2M氣化钢溶液（醋酶抑制 剂），于80度烘箱内烘干后，置于4度冰箱存放。
[0177] 大鼠，雄性，体重187~197g，随机分为2组，于实验前一天下午开始禁食过夜但可 自由饮水，给药后地给食物。A组给予Odalasvir 3mg/kg，B组给予式T-1化合物3mg/kg，分别 于给药后15min、30min、l、2、3、5、8、10h从大鼠眼眶静脉取血100-200L左右，置于经抓TA-K2 抗凝的0.5mL的化pendorf管中，立即混匀，抗凝后，尽快将试管轻轻颠倒混匀5-6次后，血取 好后放置在冰盒中，30min内把血样本在4000巧m，10min，4°C条件下离屯、分离血浆，收集全 部血浆后立即于-20°C保存。所有时间点样品采集后测定每个时间点的血浆中的血药浓度。
[0178] 根据上述所得的给药后平均血药浓度-时间数据，采用Winnonin软件，按非房室统 计矩理论求算雄性SD大鼠分别i . g给予Odalasvir (3mg/kg)、式T-1化合物（3mg/kg)后的药 代动力学相关参数，详见表3。
[0179] 表3大鼠给予Odalasvir及式T-1化合物后药代参数
[0180]
[0181 ] 如表3所示，与Odalasvir相比，本发明人发现化合物T-1具有比Odalasvir更优的 活性，并且具有优异的药代动力学性质，因此更适合作为抑制丙型肝炎病毒蛋白NS5A的化 合物，进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。
[0182] 应理解，运些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未 注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说 明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
[0183] W上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定 本发明的具体实施只局限于运些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在 不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的 保护化围。
【主权项】
1. 一种丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:如式（I)所示的化合物，或其晶型、药学上可 接受的盐、水合物或溶剂化合物，其中，ri、r2、r3、r4、r5、r6、r 7、r8、r9、ri〇、rii、ri2、ri3、ri 4、r15、ri6、ri7、r"、ri9、r2〇、r 2i、r22、 r23、r24、r25、r26、r27、r28、r29、r30、r31、r32、r33、r33、r34、r35、r36、r37、r38、r39、r40、R"、r42、r43、r44、 d4日 d46 d47 d48 n49 n日〇 d日 1 d日2 d日3 d日4 d日日 d日6 d日7 d日8 d日9 n60 n61 n62 n63 n64 n6日 n66 n67 IV >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > R68各自独立地为氨、気、面素或Ξ氣甲基； 附加条件是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、 r21、r22、r23、r24、r25、r 26、r27、r28、r29、r3〇、r 31、r32、r33、r33、r34、r 35、r36、r37、r38、r39、r 4〇、r41、r42、 d43 η44 η4日 η46 η47 η48 η49 η日〇 D日1 d日2 d日3 d日4 η日日 d日6 η日7 η日8 η日9 η60 n61 n62 n63 n64 n6日 IV >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > IV > IV >lv >lv > R66、R67和R68中至少一个是気代的或気。2. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:1?1、护、护、於、护和护各自独 立地为気或氨。3. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:r7、r8、r9、rw、rii、ri 2、ri3、 护、1?15、1?16、护、1?18、1?"、护°、护哺护2各自独立地为気或氨。4. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:r8、r9、rw、rii、ri 2、ri3、ri6、 护、1?18、1?19北。、32堪気。5. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:R23、R24、R25、R 26、R"、R28、 R29、R30、护1、R32、R33、R 33、R34、R35、R36、R37、R 38、R39、R40、於1、R42、R43、R 44、R45、R46、R47和R48各自独 立地为気或氨。6. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:R23、R24、R25、R 26、R"、R28、 r29、r30、r31、r32、r36、r37、r38、r39、r40、r41、r42、r43、r44、r45是気。7. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:於9、护\护1、护2、护哺护4各 自独立地为気或氨。8. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:护5、护6、护7、护 8、护哺护皆 自独立地为気或氨。9. 根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:r6i、r62、r63、r 64、r65、r66、r67 和R68各自独立地为気或氨。10.根据权利要求1所述的丙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于:所述化合物选自下述化 合物或其药学上可接受的盐：11. 一种药物组合物，其特征在于:其含有药学上可接受的载体和如权利要求1~10任 意一项所述的丙型肝炎病毒抑制剂，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立 体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：其还包含其他活性化合物，所述 活性化合物为免疫调节剂或抗病毒药物化合物。13. -种如权利要求1~10任意一项所述的丙型肝炎病毒抑制剂的用途，其特征在于： 用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
【文档编号】A61P31/14GK106083829SQ201610017674
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年1月12日 公开号201610017674.1, CN 106083829 A, CN 106083829A, CN 201610017674, CN-A-106083829, CN106083829 A, CN106083829A, CN201610017674, CN201610017674.1
【发明人】王义汉, 赵九洋
【申请人】深圳市塔吉瑞生物医药有限公司