一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，具体来说就是3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑[3,4?d]嘧啶?4?胺与(s)?1?叔丁氧羰基?3?羟基哌啶、三苯基膦、DIAD通过Mitsunobu反应、脱Boc过程得到中间体混合样，用溶剂结晶得到中间体粗品，再将粗品用混合溶剂法重结晶得到纯度大于97％的依鲁替尼中间体的过程。本发明采用“一锅法”得到依鲁替尼中间体，反应过程简单，收率高，同时还提供了一种高效的精制方法。
【专利说明】
一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺
技术领域
[0001 ]本发明属于医药合成领域，具体来说就是3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧 啶-4-胺与（s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、三苯基膦、DIAD通过Mitsunobu反应、脱Boc过程 得到依鲁替尼中间体及其重结晶得过程。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼是pharmacyclics公司和强生公司联合开发的治疗套细胞淋巴瘤(MCL) 的药物，商品名为Imbruvi ca，于2013年10月经FDA批准上市。具体结构如下：
[0003]
[0004] 原研专利US7514444公开了一种依鲁替尼的合成方法，具体合成路线如下：
[0005] U ，
<
[0006] 专利CN104557945A公开了另外一种依鲁替尼的合成方法，具体合成路线如下：
[0007]
[0008] 上述两种合成依鲁替尼的方法都经历了中间体B，其中原研专利US7514444中采用 的是柱层析的方法纯化中间体，纯化过程耗时且不适合大规模生产；专利CN104557945A并 未涉及到明确的中间体纯化方法，而且在反应过程中需要自制格氏试剂，同时还需要价格 昂贵的钯、镍类的催化剂，反应过程难以控制且成本高。所以，开发一种高效易操作的中间 体B的纯化方法有很好的市场前景。
【发明内容】
[0009] 为了克服现有技术中的缺陷，本申请提供了一种新的依鲁替尼中间体的合成与纯 化工艺，本申请采用"一锅法"制备中间体B的粗品，可以避免纯化前一步中间体，可以省工 时，降成本。另外，采用混合溶剂法重结晶，实验过程简单、高效，反应条件相对温和，适合大 规模生产。
[0010] -种依鲁替尼中间体的合成与纯化丁艺，击碟加下，
[0011]
[0012] -种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，具体步骤如下：
[0013] (1)依鲁替尼中间体粗品的制备
[0014] 将三苯基膦溶解于的THF中，冷于0°C下，加入(s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将DIAD逐滴滴加到反应液体系 中，保持〇°C下反应20小时，浓缩料液至粘稠状，加入的0.5M盐酸二氧六环溶液，在20°C下反 应4小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分层，水相中加入溶剂，再用碱液调成碱性，养晶30min， 过滤得粗品；
[0015] 所述的三苯基膦与THF的质量体积比为lg/10ml;
[0016] 所述的三苯基膦与盐酸二氧六环溶液的质量体积比为lg/30~50ml;
[0017] 所述的三苯基膦与水或乙酸乙酯的质量体积比均为lg/lOml;
[0018] 所述的三苯基膦、（s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物质的量之比为1:1:1:1;
[0019] (2)依鲁替尼中间体精品的制备
[0020] 将步骤（1)所得粗品悬溶于混合溶剂中，加热回流至溶清，自然冷于20°C下搅拌12 小时，过滤得到精品。
[0021]由于粗品中的杂质主要是原料残留，混合溶剂通过对原料很好的溶解性来达到纯 化的目的。
[0022]步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种，且三苯基膦与溶剂的 质量体积比为lg/o. 5~2.0ml。
[0023] 步骤(1)中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾，且浓度为10 %~25 %。
[0024]步骤(2)中所述的混合溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的两种，且 中间体粗品与混合溶剂的质量体积比为lg/5.0~15ml。
[0025] 关于本发明的创新点，可以通过下述方面阐述：
[0026] (1) "一锅法"制备中间体B的粗品，可以避免纯化前一步中间体，可以省工时，降成 本。原研专利把中间体B之前的中间体通过柱层析的方法分离出来，本发明直接用"一锅法" 得到中间体B粗品，不仅省了很多分离工作，还能够大规模生产。
[0027] (2)采用混合溶剂法重结晶，实验过程简单、高效，反应条件相对温和，适合大规模 生产。
【具体实施方式】：
[0028] 实施例一：
[0029] 将l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羟基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反应液体系中，保持0°C下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二 氧六环溶液，在20°C下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入 20ml甲醇，再用10 %的氢氧化钠水溶液调至pH= 10-11，养晶30min，过滤得粗品8.85g，收率 60% 〇
[0030] 将8.0g粗品悬溶80ml混合溶剂中（甲醇：乙酸乙酯=1: 3 )，加热回流至溶清，自然 冷于20 °C下搅拌12小时，过滤得到中间体精品5.65，收率63.8 %。
[0031] 实施例二：
[0032] 将l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羟基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反应液体系中，保持0°C下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二 氧六环溶液，在20°C下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入 l〇ml乙醇，再用20 %的氢氧化钠水溶液调至pH = 10-11，养晶30min，过滤得粗品9.13g，收率 61.9%〇
[0033] 将8. Og粗品悬溶64ml混合溶剂中（甲醇：乙腈=1: 2)，加热回流至溶清，自然冷于 20 °C下搅拌12小时，过滤得到中间体精品6.11，收率76.3 %。
[0034] 实施例三：
[0035]将 10.0g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羟基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反应液体系中，保持0°C下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二 氧六环溶液，在20°C下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入 15ml丙酮，再用15 %的氢氧化钾水溶液调至pH = 10-11，养晶30min，过滤得粗品8.66g，收率 58.7%〇
[0036] 将8. Og粗品悬溶56ml混合溶剂中（甲醇：乙醇=1:1 )，加热回流至溶清，自然冷于 20 °C下搅拌12小时，过滤得到中间体精品5.94，收率74.3 %。
[0037] 实施例四：
[0038]将l〇.〇g(38.2mmol l.Oeq)三苯基膦溶解于 100ml THF中，冷于0°C下，加入7.67g (38.2mmol 1.0eq)(s)-1-叔丁氧幾基-3-羟基哌啶和 11.5g(38.2mmol 1.0eq)3-(4-苯氧基 苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将7.67g(38.2mmol 1.0eq)DIAD逐滴滴加 到反应液体系中，保持0°C下反应20小时。然后浓缩料液至粘稠状，加入380ml 0.5M盐酸二 氧六环溶液，在20°C下反应4小时，浓缩，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水相中加入 20ml异丙醇，再用20 %的氢氧化钾水溶液调至pH = 10-11，养晶30mi η，过滤得粗品8.12g，收 率 55.0%。
[0039] 将8. Og粗品悬溶40ml混合溶剂中（乙腈：乙酸乙酯=3:1 )，加热回流至溶清，自然 冷于20 °C下搅拌12小时，过滤得到中间体精品6.02，收率75.2 %。
【主权项】
1. 一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，具体步骤如下： (1) 依鲁替尼中间体粗品的制备 将三苯基膦溶解于的THF中，冷于0°C下，加入（s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶和3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，搅拌20分钟后将DIAD逐滴滴加到反应液体系中， 保持〇 °C下反应20小时，浓缩料液至粘稠状，加入的0.5M盐酸二氧六环溶液，在20 °C下反应4 小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分层，水相中加入溶剂，再用碱液调成碱性，养晶30min，过 滤得粗品； 所述的三苯基膦与THF的质量体积比为lg/10ml; 所述的三苯基膦与盐酸二氧六环溶液的质量体积比为lg/30~50ml; 所述的三苯基膦与水或乙酸乙酯的质量体积比均为lg/l〇ml; 所述的三苯基膦、（s)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑[3，4-d]嘧啶-4-胺和DIAD的物质的量之比为1:1:1:1; (2) 依鲁替尼中间体精品的制备 将步骤（1)所得粗品悬溶于混合溶剂中，加热回流至溶清，自然冷于20°C下搅拌12小 时，过滤得到精品。2. 如权利要求1中所述的依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，步骤（1)中 所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种，且三苯基膦与溶剂的质量体积比为lg/ 0 · 5~2·0ml〇3. 如权利要求1中所述的一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，步骤 (1) 中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾，且浓度为10%~25%。4. 如权利要求1中所述的一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，步骤 (2) 中所述的混合溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的两种，且中间体粗品与 混合溶剂的质量体积比为lg/5.0~15ml。
【文档编号】C07D487/04GK106083860SQ201610460713
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】陈伟, 陈强, 公文涛, 李建国, 王玲
【申请人】艾美科健（中国）生物医药有限公司