氢溴酸普拉格雷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸普拉格雷的制备方法。所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法是先将普拉格雷溶于或悬浮于有机溶剂中，加入质子溶剂后，再滴加酰溴，最后结晶得到氢溴酸普拉格雷。本发明能够方便、快捷地合成氢溴酸普拉格雷，其操作简便、产物纯度较高，适合于工业化大生产。
【专利说明】
氢溴酸普拉格雷的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸普拉格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康。其中血栓或栓塞 导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医 学界面临的重要课题。抑制血小板聚集可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，因此， 抗血小板聚集的药物研究已成为心血管疾病治疗的热点。
[0003] 目前，具有代表性的血小板抑制剂类抗血栓药物为硫酸氢氯吡格雷，为一种血小 板二磷酸腺苷ρ2γ12受体阻断剂，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预 防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，属"重镑炸弹"药品之一。
[0004] 普拉格雷，英文名为Prasugrel，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基）乙酮，由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly 公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷P2Y12受体 阻断剂，结构如式Π 所示：
[0005]
[0006] 普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后 形成活性分子，与血小板ρ2γ 12受体结合而发挥抗血小板聚集的作用。临床试验显示，与氯吡 格雷相比，普拉格雷具有更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的 综合风险降低20%。同时普拉格雷具有良好的耐受性及生物利用度，毒性也较低。国内外的 研究均表明，普拉格雷比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，其比批准剂量的氯吡格雷在 抑制腺苷二磷酸ADP诱导血小板凝聚上的效果更强、起效更快、患者间的个体差异更小。ΒΜ0 资本市场公司分析表示，普拉格雷还存在一个亮点，即糖尿病患者使用该药物并不会遭遇 出血的危险性，对接受支架手术的糖尿病患者来说，普拉格雷可以被成功地当作一种专用 药物来使用。
[0007] 普拉格雷作为一种ADP受体阻断剂，在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑 下，会产生不利于药物制剂的制备以及在药物制剂中不易于溶出等问题。在不改变普拉格 雷的药理性质前提下，需制备此化合物药学上可接受的盐，以改善其水溶性、稳定性和口服 生物利用度。
[0008] 普拉格雷的氢溴酸盐即氢溴酸普拉格雷具有如式I所示结构：
[0009]
[0010] 药物化合物的氢溴酸盐通常使用溴化氢酸化药物化合物的溶液来制备，其中使用 溴化氢的水溶液或气态溴化氢或溴化氢的有机溶液比较常见，采用氢溴酸水溶液制备氢溴 酸盐则是最直接的方法。然而，药物化合物氢溴酸盐在水中均有不同程度的溶解度而导致 药物化合物氢溴酸盐的收率较低。此外，如果需要无水氢溴酸盐的形式，那么使用氢溴酸水 溶液在许多情况中并不可行。如果水干扰固体结晶产物形成和分离，那么可以使用来自钢 瓶的无水溴化氢气体或在无水非质子溶剂中的溴化氢气体。但这些操作明显增加了设备成 本以及增大了气体操作风险。
[0011] 专利恥2011057593六2、10201105759六1、以及0吧01310512460采用向普拉格雷游离 碱的有机溶剂中滴加4 0 %氢溴酸水溶液方法来制备氢溴酸普拉格雷。专利 W02011057593A2、EP2415774A1、以及CN201110356498采用向普拉格雷游离碱的有机溶剂中 滴加氢溴酸的有机溶液方法来制备氢溴酸普拉格雷。上述方法在制备氢溴酸普拉格雷的过 程中，存在产物纯度低、不易析晶、设备腐蚀严重等缺陷。
[0012] 因此，亟需开发一种操作更为简便、产物纯度更高，适合于工业化生产的氢溴酸普 拉格雷的新的制备方法。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种操作更为简便、产物纯度更高，适合于工业化生产的氢 溴酸普拉格雷的制备方法。
[0014] 本发明所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法是，先将普拉格雷溶于或悬浮于有机溶 剂中，加入质子溶剂后，再滴加酰溴，最后结晶得到氢溴酸普拉格雷。
[0015] 其中：
[0016] 所述制备氢溴酸普拉格雷所使用的溶剂没有特别限制，任何能在一定程度上溶解 普拉格雷游离碱并且不抑制反应发生的有机溶剂均可使用。
[0017] 优选酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种；酮类溶剂为丙 酮、丁酮或甲基叔丁基酮中的一种或多种;腈类溶剂为乙腈或丙腈中的一种或多种;酯类溶 剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸乙烯酯中的一种或多种； 醚类溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚或异丙醚中的一种或多种。较优选丙酮、乙腈、乙 酸乙酯、四氢呋喃或1，4-二氧六环，最优选丙酮。
[0018] 所述质子溶剂为含羟基的化合物，包括水、脂肪族或芳香族醇、硅烷醇或能够烯醇 化的酮，优选水、C1~C6的烷基醇。
[0019] 所述酰溴结构式为R1⑶Br，其中，R1为C1~C18烷基或含1~3个卤素原子的C1~ C10卤代烷基，优选乙酰溴或溴乙酰溴，最优选乙酰溴。
[0020] 所述普拉格雷在有机溶剂中的浓度为10~500毫摩尔/升，优选50~400毫摩尔/ 升，最优选100~300毫摩尔/升；
[0021] 所述质子溶剂用量为普拉格雷摩尔质量的0.1~10倍，优选1~3倍，最优选1.2~ 1.5倍；
[0022] 所述酰溴用量为普拉格雷摩尔质量的0.5~5倍，优选1~2倍，最优选1.1~1.2倍。
[0023] 制备氢溴酸普拉格雷的反应温度和反应时间根据试剂、溶剂等的不同而略有变 化。
[0024] 所述反应温度为-20~100°C，优选10~60°C，最优选20~40°C。
[0025] 所述反应时间为lmin~24h，优选30min~5h，最优选2~3h。
[0026] 本发明的反应方程式如下：
[0027]
[0028]本发明的有益效果如下：
[0029] 本发明能够方便、快捷地合成氢溴酸普拉格雷，其操作简便、产物纯度较高，适合 于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0030] 以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0031] 实施例1
[0032]氢溴酸普拉格雷的制备：
[0033] 250mL圆底烧瓶中将10.0g(26 · 8mmol)普拉格雷悬浮于100 · OmL丙酮，20°C下搅拌 完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.6mL(32. lmmol)乙酰溴，滴加完 毕保温30min后，停止加热，自然降温，结晶。3h后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40°C下真空干燥 16h得 12.0g氢溴酸普拉格雷白色固体，HPLC纯度99.1 % ; 1H NMR(400MHz，CDC13)δ 13.38(d， J=109.9Hz，lH)，7.97(d，J = 71.5Hz，lH)，7.55(d，J = 6.0Hz，lH)，7.38(t，J = 7.0Hz，lH)， 7.29-7.21(m,2H),6.38(s,1H),5.67(s,1H),4.63(s,1H),4.01(d,J=179.2Hz,2H),3.55 (s,lH),3.27(s,lH),2.89(s,lH),2.30(s,3H),1.81(s,lH),1.28(d,J=23.0Hz,lH),1.15 (s,1H),1.04(s,1H),0.89(s,1H).
[0034] 实施例2
[0035] 氢溴酸普拉格雷的制备：
[0036] 250mL圆底烧瓶中将10.(^(26.8111111〇1)普拉格雷溶于100.01^乙腈，40°(：下搅拌完 全溶解后加入5. lml (51. Ommol)水，然后缓慢滴加3.3mL(40.2mmol)乙酰溴，滴加完毕保温 30min后，停止加热，自然降温，结晶。2h后过滤，20 . OmL乙腈洗涤，40°C下真空干燥16h得 1 〇. 7g氢溴酸普拉格雷白色固体，HPLC纯度99.0 %。
[0037] 实施例3
[0038]氢溴酸普拉格雷的制备：
[0039] 250mL圆底烧瓶中将5.0g (13.4mmo 1)普拉格雷溶于100.0 mL四氢呋喃，60 °C下搅拌 完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.9mL(32. lmmol)丙酰溴，滴加完 毕保温30min后，停止加热，自然降温，结晶。3h后过滤，20.0 mL四氢呋喃洗涤，40 °C下真空干 燥16h得5. lg氢溴酸普拉格雷白色固体，HPLC纯度99.2%。
[0040] 实施例4
[0041] 氢溴酸普拉格雷的制备：
[0042] 250mL圆底烧瓶中将5.0g( 13.4mmol)普拉格雷溶于100.0 mLl，4_二氧六环，40°C下 搅拌完全溶解后加入2.3ml (40.2mmol)乙醇，然后缓慢滴加1.6mL(20. lmmol)乙酰溴，滴加 完毕保温30min后，停止加热，自然降温，结晶。5h后过滤，20.0 mLl，4-二氧六环洗涤，40°C下 真空干燥16h得5. lg氢溴酸普拉格雷白色固体，HPLC纯度98.8%。
[0043] 实施例5
[0044] 氢溴酸普拉格雷的制备：
[0045] 250mL圆底烧瓶中将10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.011^乙酸乙酯，40°(：下搅 拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)异丙醇，然后缓慢滴加2.6mL(32. lmmol)乙酰溴，滴加 完毕保温30min后，停止加热，自然降温，结晶。5h后过滤，20.0 mL乙酸乙酯洗涤，40 °C下真空 干燥16h得5.7g氢溴酸普拉格雷白色固体，HPLC纯度96.8 %。
[0046] 实施例6
[0047] 氢溴酸普拉格雷的制备：
[0048] 250mL圆底烧瓶中将10.0g(26 · 8mmol)普拉格雷悬浮于100 · OmL丙酮，40°C下搅拌 完全溶解后加入2.7ml (67 . Ommol)甲醇，然后缓慢滴加2.8mL(32. lmmol)溴乙酰溴，滴加完 毕保温30min后，停止加热，自然降温，结晶。lh后过滤，20.0 mL丙酮洗涤，40 °C下真空干燥6h 得10.5g氢溴酸普拉格雷白色固体，HPLC纯度98.7%。
【主权项】
1. 一种氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于：先将普拉格雷溶于或悬浮于有机溶 剂中，加入质子溶剂后，再滴加酰溴，最后结晶得到氢溴酸普拉格雷。2. 根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:有机溶剂为酮类溶 剂、腈类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。3. 根据权利要求2所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于：酮类溶剂为丙酮、 丁酮或甲基叔丁基酮中的一种或多种;腈类溶剂为乙腈或丙腈中的一种或多种;酯类溶剂 为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸乙烯酯中的一种或多种;醚 类溶剂为四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙醚或异丙醚中的一种或多种。4. 根据权利要求3所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:有机溶剂为丙酮、 乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或1，4_二氧六环，优选丙酮。5. 根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:质子溶剂为含羟基 的化合物，包括水、脂肪族或芳香族醇、硅烷醇或能够烯醇化的酮。6. 根据权利要求5所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:质子溶剂为水或C1 ~C6的烷基醇。7. 根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于：酰溴结构式为 RICOBr，其中，R1为C1~C18烷基或含1~3个卤素原子的C1~CIO卤代烷基。8. 根据权利要求7所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:酰溴为乙酰溴或溴 乙酰溴。9. 根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:普拉格雷在有机溶 剂中的浓度为10~500毫摩尔/升，优选50~400毫摩尔/升，最优选100~300毫摩尔/升；质 子溶剂用量为普拉格雷摩尔质量的〇. 1~1 〇倍，优选1~3倍，最优选1.2~1.5倍;酰溴用量 为普拉格雷摩尔质量的0.5~5倍，优选1~2倍，最优选1.1~1.2倍。10. 根据权利要求1所述的氢溴酸普拉格雷的制备方法，其特征在于:反应温度为-20~ l〇〇°C，优选10~60°C，最优选20~40°C ;反应时间为lmin~24h，优选30min~5h，最优选2~ 3h〇
【文档编号】C07D495/04GK106083885SQ201610390528
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月2日 公开号201610390528.3, CN 106083885 A, CN 106083885A, CN 201610390528, CN-A-106083885, CN106083885 A, CN106083885A, CN201610390528, CN201610390528.3
【发明人】颜世强, 王小丹, 张宽, 张冬梅
【申请人】山东鲁抗医药股份有限公司