落新妇苷衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及落新妇苷衍生物及其制备方法，属于精细化工技术领域。以落新妇苷为原料，通过控制苄溴与落新妇苷的摩尔比分别制得C?5位羟基裸露的单羟基中间体AB?S以及C?5位和C?3’位羟基均裸露的双羟基中间体AB?D。将中间体AB?S和AB?D分别与卤代糖反应，经脱保护基分别制得落新妇苷糖苷衍生物AB?S?X和AB?D?X。本发明提供的落新妇苷衍生物及其制备方法，通过对落新妇苷的酚羟基和鼠李糖羟基进行选择性保护和脱保护，在二氢黄酮母核的C?5位引入单糖或双糖，以及在C?5位和C?3’位同时引入单糖或双糖，以提高落新妇苷的生物利用度。
【专利说明】
落新妇苷衍生物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于精细化工领域，具体涉及落新妇苷衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 落新妇苷(AB)是二氢黄酮类化合物，具有多酚和鼠李糖两类羟基结构，是土茯苓、 水红花子等中药的有效成分。研究表明落新妇苷具有多种生物学活性，包括抑制辅酶A还原 酶、抑制醛糖还原酶、抗水肿以及选择性免疫抑制作用等。落新妇苷易溶于甲醇、乙醇等有 机溶剂，在水中极微溶解，25 °C水溶解度为250ug/mL;落新妇苷在大鼠体内生物利用度仅为 0.066%，属于口服吸收较差的化合物。目前以药剂学方法改善落新妇苷生物利用度，其效 果仍然十分有限。落新妇苷结构中的羟基和羰基形成分子内氢键是导致其水溶性差的原因 之一，通过半合成化学修饰能够改善落新妇苷的生物利用度，可以实现对其有效开发和利 用。
【发明内容】
[0003] 针对上述问题，本发明的目的旨在提供一种落新妇苷衍生物及其制备方法。
[0004] 本发明采用以下技术方案：
[0005] 落新妇苷衍生物，所述的衍生物为AB-S-X和AB-D-X，其中AB-S-X的通用化学式为：
[0006]
[0007] AB-D-X的通用化学式为：
[0008]
[0009] 其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤维二糖或D- 麦芽糖。
[0010] AB-S-X的制备过程为：
[0011]
[0012] C-5位化学反应活性最低，在无水碳酸钾、DMF体系中使用苄溴对落新妇苷AB进行 部分苄基化保护，苄溴与AB摩尔比控制在8:1~10:1范围内，裸露C-5位羟基，获得关键中间 体AB-S;裸露的C-5位羟基通过与卤代糖反应，最后脱去羟基保护基获得目标化合物AB-S-X。上述所指的单糖或双糖包括:D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤 维二糖或D-麦芽糖。
[0013] 其中，AB-S的化学式为：
[0014]
[0015] 其中Bn结构为苯甲基。
[0016] AB-D-X的制备过程为：
[0017]
[0018] 利用C-5位和C-3'位羟基反应活性较低，控制苄溴与原料反应的摩尔比6:1~8:1， 对化合物AB进行部分苄基化保护，裸露C-5位和C-3 '位羟基，获得关键中间体AB-D;再与相 应的卤代糖中间体进行反应，经钯碳催化氢化脱去苄基获得目标化合物AB-D-X。上述所指 的单糖或双糖包括:D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤维二糖或D- 麦芽糖。
[0019] 其中，AB-D的化学式为：
[0020]
[0021] 其中Bn结构为苯甲基。
[0022]由于落新妇苷分子中二氢黄酮结构中C-5位羟基与C-4羰基氧原子之间形成内氢 键，落新妇苷分子中酚羟基的化学反应活性顺序为:C-7>C-4 ' >C-3 ' >C-5，落新妇苷化学结 构为：
[0023]
[0024] 因此根据落新妇苷分子中酚羟基化学反应活性差异，利用C-5位和C-3'位羟基化 学反应活性较低的特点进行对其化学修饰。
[0025] 本发明提供的落新妇苷衍生物及其制备方法，通过对落新妇苷的酚羟基和鼠李糖 羟基进行选择性保护和脱保护，在二氢黄酮母核的C-5位引入单糖或双糖，以及在C-5位和 C-3 '位同时引入单糖或双糖，以提高落新妇苷的生物利用度。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】进行详细描述。
[0027]实施例1:化合物AB-S的制备
[0028]向单口瓶中加入原料AB 1.0g，3mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入2.37mL卞溴， 2.7g无水K2C03,45°C搅拌反应3h。反应结束后向体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取（20mLX 3)，即每次20mL萃取3次;有机相用稀盐酸洗涤（15mL X 3)，水洗(20mL X 3)，减压浓缩至干， 得淡黄色固体〇.65g。
[0029]实施例2:化合物AB-D的制备
[0030]向单口瓶中加入原料AB 1.0g，4mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入1.85mL卞溴， 2.1g无水K2C03,25°C搅拌反应3h。反应结束后向体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取（20mLX 3)，有机相用稀盐酸洗涤（15mL X 3)，水洗(20mL X 3)，减压浓缩至干，得淡黄色固体0.53g。 [0031]实施例3:化合物AB-S-1 (葡萄糖衍生物)的制备
[0032]向反应瓶中加入l.Og AB-S，0.31g溴代葡萄糖，10mL CH2C12溶解，加入无水K2⑶3 1.0g，50 °C回流反应4h。反应完全后将反应液旋干，然后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，稀盐酸洗涤（15mL X 3)，减压浓缩至干，得淡黄色固体0.61 g。
[0033]实施例4:化合物AB-D-1 (乳糖衍生物)的制备
[0034] 向反应瓶中加入l.Og AB-D，0.48g氯代乳糖，10mL CH2C12溶解，加入无水K2⑶3 1.0g，60 °C回流反应5h。反应完全后将反应液旋干，然后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，稀盐酸洗涤（15mL X 3)，减压浓缩至干，得淡黄色固体0.68g。
【主权项】
1. 落新妇巧衍生物，其特征在于:包括衍生物AB-S-X和AB-D-X，其中AB-S-X的通用化学 式为：其中R表示D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-阿拉伯糖、D-乳糖、D-纤维二糖或D-麦芽 糖。2. 根据权利要求1所述的落新妇巧衍生物的制备方法，其特征在于，所述AB-S-X制备方 法为：W落新妇巧为原料，节漠与原料的摩尔比为8:1~10:1，并在45°C~55°C条件下进行 反应，制得C-5位径基裸露的单径基中间体AB-S;再与面代糖进行取代反应，最后脱去苄基 保护基获得目标化合物AB-S-X。3. 根据权利要求1所述的落新妇巧衍生物的制备方法，其特征在于，所述AB-D-X制备方 法为：W落新妇巧为原料，节漠与原料的摩尔比为6:1~8:1，并在25°C~35°C条件下进行反 应，制得C-5位和C-3 '位径基均裸露的双径基中间体AB-D;再与面代糖进行取代反应，最后 脱去苄基保护基获得目标化合物AB-D-X。4. 根据权利要求2所述的落新妇巧衍生物的制备方法，其特征在于，所述的AB-S的化学 式为：其中化结构为苯甲基。5. 根据权利要求3所述的落新妇巧衍生物的制备方法，其特征在于，所述的AB-D的化学 式为：其中化结构为苯甲基。
【文档编号】C07H17/07GK106083956SQ201610459223
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】郭晓强, 周闯, 宋芹, 姚倩, 邱露, 赵卫, 徐孝浪, 杨清
【申请人】成都大学