一种(2’r)?2’?脱氧?2’?氟?2’?甲基脲苷的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种(2’R)?2’?脱氧?2’?氟?2’?甲基脲苷的制备方法，以2?C?甲基?D核糖酸?1,4?内酯为起始原料，经硅烷化、氟代、还原、醚化、对接、水解反应步骤制得(2’R)?2’?脱氧?2’?氟?2’?甲基脲苷。本发明的优点是：路线简短，避免使用氯化钡等剧毒有害物质，避免产生如三苯基氧膦等大量固体废弃物；采用催化量的酸进行脱保护反应，避免使用大量的氨气甲醇进行脱酯保护基，减少溶媒使用量及工业废弃物的生产量，且目标产品的α异构体可回收利用，最大限度的减少固体废弃物的生成；该路线总体收率高，中间体易精制纯化，适合于规模化工业生产。
【专利说明】
一种(2 ' R) -2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种索非布韦重要的中间体的制备方法，具体地说，涉及一种（2'R)_ 2 脱氧-2 氣-2 ' -甲基脈苷的制备方法。
【背景技术】
[0002] (2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基脲苷是合成索非布韦的重要中间体，CAS登记号： 863329-66-2，如式 IV所示。
[0003] 目前合成（2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基脲苷的工艺路线复杂，需要使用氯化钡 等剧毒物质，并生产大量的固体废弃物，不适于规模化工业生产。因此，需要一种新的技术 方案来解决上述技术问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了解决上述技术问题，提供一种工艺路线简短、避免氯化钡等 有毒物质的使用，避免固体废弃物的产生的（2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基脲苷的制备方 法。
[0005] 本发明采用的技术方案是： 一种(2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，其以2-C-甲基-D核糖酸-1，4-内 酯为起始原料，经硅烷化、氟代、还原、醚化、对接、水解反应步骤制得(2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2 ' -甲基脲苷。具体步骤如下： a、 中间体式I的制备 在无水无氧条件下，以2-C-甲基-D核糖酸-1，4-内酯为原料，在有机碱催化下，经与羟 基保护剂在15-20Γ的条件下进行反应，反应完毕后经过蒸馏、静置、洗涤、抽滤、浓缩制得 粗品，粗品经用异丙醇精制制得中间体式I，所述2-C-甲基-D核糖酸-1，4-内酯与羟基保护 剂的摩尔比为1:2~2.2; b、 中间体式Π 的制备中间体式I在碱试剂作用下，经与氟代试剂反应，将醇羟基进行 氟取代，所述中间体式I与氟代试剂以及碱试剂的摩尔比为1:1.05:2~1:1.8:2.5; c、 中间体式m的制备 在无水无氧条件下，中间体式Π 经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基后，经路易斯酸 催化与甲醇反应得到中间体式m粗品，无需纯化直接进行下一步反应;所述中间体式π与 强还原剂以及甲醇的摩尔比为1:1.2:1.5~1: 2.5:3; d、 （ 2 ' R) -2 ' -脱氧-2 ' -氣-2 ' -甲基脈苷的制备 尿嘧啶与硅烷类羟基保护剂反应制得尿嘧啶衍生物，中间体式m与所述尿嘧啶衍生物 在路易斯酸催化剂作用下进行对接反应，对接反应产物在相转移催化剂作用下进行水解反 应得到目标产品； e、 a异构体回收 (2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基脲苷a异构体在三氟甲基磺酸三甲基硅酯作用下发生 反应，a异构体的构型翻转为(2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基脲苷； 所述中间体式I、中间体式π和中间体式m的结构式分别如下：
[0006] 反应方程式为：
本发明的优点是： 1) 路线简短，避免使用氯化钡等剧毒有害物质，避免产生如三苯基氧膦等大量固体废 弃物； 2) 采用催化量的酸进行脱保护反应，避免使用大量的氨气甲醇进行脱酯保护基，减少 溶媒使用量及工业废弃物的生产量，且目标产品的a异构体可回收利用，最大限度的减少固 体废弃物的生成； 3) 该路线总体收率高，中间体易精制纯化，适合于规模化工业生产。
【具体实施方式】
[0007] 实施例1 1.中间体I的制备 在无水无氧条件下，在反应瓶中加入80g 2-C-甲基-D核糖酸-1,4-内酯、4g 4-二甲氨 基吡啶、187g 1,3-二氯-1，1，3,3-四异丙基二甲硅氧醚和1500mL乙腈，搅拌，降温至15-20 °C反应，TLC监控反应;反应完毕，减压蒸除乙腈，加入1000mL乙酸乙酯和300mL饱和碳酸氢 钠溶液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯（800mLX2)萃取，合并有机相，用氯化钠溶液洗 涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得棕黄色固体粗品。该粗品用5倍量异丙醇精制， 得169g淡黄色固体产品。收率:85%。
[0008] 2.中间体Π 的制备 在反应瓶中分别加入169g中间体I，93g三乙胺、71g氢氟酸三乙胺盐，1500mL四氢呋喃、 搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应；原料反应完毕，降至室温，减压蒸除四氢呋喃，加入 1 OOOmL乙酸乙酯和300mL 1N盐酸溶液，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯（500mL X 2)萃取， 合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得155g淡黄色固体 产品。收率:91%。
[0009] 3.中间体m的制备 在反应瓶中，无水无氧条件下，加入155g中间体Π 和1000mL四氢咲喃，搅拌溶解，降温 至-20°C，滴加三叔丁氧基氢化铝锂的四氢呋喃溶液（120g/500mL)，搅拌反应30min，然后升 温至〇°C反应，TLC检测反应;反应完毕，加入1000mL饱和氯化铵溶液进行淬灭，然后减压蒸 除四氢呋喃，加入l〇〇〇mL乙酸乙酯，静置分液，水层用乙酸乙酯（500mL X 2)萃取，合并有机 相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得油状中间体， 然后加入1500mL甲醇和15g对甲苯磺酸，搅拌均匀，保持室温反应，TLC监控反应;反应完毕， 反应液用饱和碳酸氢钠溶液(500mL X 2)洗涤，饱和氯化钠溶液(500mL X 2)洗涤，无水硫酸 钠干燥，40°C以下减压浓缩，得固体粗品。该粗品无需纯化，直接进行下一步反应。
[0010] 4 · (2 ' R)-2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制备 在反应瓶中加入168g六甲基二硅胺烷，1 OOOmL氯苯，5g硫酸铵，和71 g尿嘧啶，搅拌，升 温至回流反应，TLC监控反应;反应完毕，降至室温，然后加入上一步反应中间体m，搅拌，加 入163g四氯化锡，升温至50 °C反应，TLC监控反应:反应完毕，冷却至室温，加入105g碳酸氢 钠和100g娃藻土，搅拌，抽滤，滤饼再用氯苯(500mL X 3)打衆，合并有机相，用饱和氯化钠溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体。将该中间体置于6倍量四氢呋喃中，搅 拌溶解，加入20g四丁基氟化铵，升温至55-60°C，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸 干溶剂，得粗品。该粗品用5倍量异丙醇精制，得72g白色固体产品。精制母液待用。收率： 72%。
[0011] 5. α异构体回收 在反应瓶中，加入精制母液和3倍量甲醇，升温，搅拌溶解，1小时后，冷却至室温，有固 体析出，抽滤，得23g类白色固体。将该类白色固体置于150mL乙腈中，搅拌，加入9g三氟甲基 磺酸三甲基硅酯，升温至回流反应，TLC监控反应:反应完毕，冷却至室温，减压浓缩至干，加 入2倍量甲醇打浆，抽滤，烘干，得12g白色固体产品。
[0012] 实施例2 1.中间体I的制备 在无水无氧条件下，在反应瓶中加入65g 2-C-甲基-D核糖酸-1,4-内酯、8g N，N-二异 丙基乙胺、150g 1,3-二氯-1，1,3,3-四异丙基二甲娃氧醚和1000mL四氢咲喃，搅拌，降温至 15-20 °C反应，TLC监控反应;反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，加入600mL甲苯和100mL饱和碳 酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，水层用甲苯(400mLX2)萃取，合并有机相，用氯化钠溶液洗 涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得棕黄色固体粗品。该粗品用5倍量异丙醇精制， 得137g淡黄色固体产品。收率:86%。
[0013] 2.中间体Π 的制备 在反应瓶中分别加入137g中间体I，69g哌啶、74g二乙胺基三氟化硫，1200mL二氯甲烷、 搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应;原料反应完毕，降至室温，加入100mL 1N盐酸溶液，搅 拌，静置分液，水层用二氯甲烷(300mLX2)萃取，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得127g淡黄色固体产品。收率:93%。
[0014] 3.中间体m的制备 在反应瓶中，无水无氧条件下，加入127g中间体Π 和800mL乙醚，搅拌，降温至-20°C，滴 加二氢双（2-甲氧乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液（110g/300mL)，搅拌反应30min，然后升温至0 °C反应，TLC检测反应;反应完毕，加入800mL饱和氯化铵溶液进行淬灭，静置分液，水层用甲 苯(300mLX2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，抽 滤，减压浓缩，得油状中间体，然后加入l〇〇〇mL甲醇和20g三氟化硼乙醚，搅拌均匀，保持室 温反应，TLC监控反应;反应完毕，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(300mL X 2)洗涤，饱和氯化钠 溶液(300mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥，40°C以下减压浓缩，得固体粗品。该粗品无需纯化， 直接进行下一步反应。
[0015] 4 · (2 ' R)-2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制备 在反应瓶中加入85g三甲基氯硅烷，600mL醋酸异丙酯，5g硫酸铵，和56g尿嘧啶，搅拌， 升温至回流反应，TLC监控反应;反应完毕，降至室温，然后加入上一步反应中间体m，搅拌， 加入83g三氟甲基磺酸三甲基硅酯，升温至50°C反应，TLC监控反应:反应完毕，冷却至室温， 加入76g碳酸氢钠和100g娃藻土，搅拌，抽滤，滤饼再用二氯甲烧(300mL X 3)打衆，合并有机 相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体。将该中间体置于6 倍量乙腈中，搅拌溶解，加入15g四丁基溴化铵，升温至55-60°C，保温反应，TLC监控反应。反 应完毕，减压蒸干溶剂，得粗品。该粗品用5倍量甲醇精制，得56g白色固体产品。精制母液待 用。收率:70%。
[0016] 5. α异构体回收 在反应瓶中，加入精制母液和3倍量甲醇，升温，搅拌溶解，1小时后，冷却至室温，有固 体析出，抽滤，得18g类白色固体。将该类白色固体置于150mL乙腈中，搅拌，加入7g三氟甲基 磺酸三甲基硅酯，升温至回流反应，TLC监控反应:反应完毕，冷却至室温，减压浓缩至干，加 入2倍量甲醇打浆，抽滤，烘干，得9.5g白色固体产品。
[0017] 实施例3 1.中间体I的制备 在无水无氧条件下，在反应瓶中加入48g 2-C-甲基-D核糖酸-1,4-内酯、8g哌啶、112g 1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二甲硅氧醚和800mL乙腈，搅拌，降温至15-20°C反应，TLC监控 反应;反应完毕，减压蒸除乙腈，加入800mL乙酸乙酯和200mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置 分液，水层用乙酸乙酯(300mL X 2)萃取，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 抽滤，减压浓缩至干，得棕黄色固体粗品。该粗品用5倍量异丙醇精制，得101g淡黄色固体产 品。收率:85%。
[0018] 2.中间体Π 的制备 在反应瓶中分别加入101 g中间体I，41 g吡啶、38g氢氟酸吡啶盐，1 OOOmL醋酸异丙酯、搅 拌，升温至回流反应，TLC监控反应;原料反应完毕，降至室温，200mL 1N盐酸溶液，搅拌，静 置分液，水层用醋酸异丙酯(500mL X 2)萃取，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，抽滤，减压浓缩至干，得93g淡黄色固体产品。收率:90%。
[0019] 3.中间体m的制备 在反应瓶中，无水无氧条件下，加入93g中间体Π 和600mL四氢咲喃，搅拌溶解，降温至-20°C，滴加二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(42g/500mL)，搅拌反应30min，然后升温至0°C 反应，TLC检测反应;反应完毕，加入600mL饱和氯化铵溶液进行淬灭，然后减压蒸除四氢呋 喃，加入600mL乙酸乙酯，静置分液，水层用乙酸乙酯（300mL X 2)萃取，合并有机相，用饱和 氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得油状中间体，然后加入 800mL甲醇和8g对甲苯磺酸，搅拌均匀，保持室温反应，TLC监控反应;反应完毕，反应液用饱 和碳酸氢钠溶液(300mL X 2 )洗涤，饱和氯化钠溶液(300mL X 2 )洗涤，无水硫酸钠干燥，40 °C 以下减压浓缩，得固体粗品。该粗品无需纯化，直接进行下一步反应。
[0020] 4 · (2 ' R)-2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制备 在反应瓶中加入116gN，0-双(三甲基硅基）乙酰胺，800mL 1，2-二氯乙烷，3g硫酸铵，和 42g尿嘧啶，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应;反应完毕，降至室温，然后加入上一步反 应中间体ΙΠ ，搅拌，加入98g四氯化锡，升温至50°C反应，TLC监控反应:反应完毕，冷却至室 温，加入60g碳酸氢钠和80g娃藻土，搅拌，抽滤，滤饼再用二氯甲烧(300mL X 3)打衆，合并有 机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体。将该中间体置于 6倍量异丙醚中，搅拌溶解，加入10g四丁基碘化铵，升温至55-60°C，保温反应，TLC监控反 应。反应完毕，减压蒸干溶剂，得粗品。该粗品用5倍量甲醇精制，得43g白色固体产品。精制 母液待用。收率:71%。
[0021 ] 5 ·α异构体回收 在反应瓶中，加入精制母液和3倍量甲醇，升温，搅拌溶解，1小时后，冷却至室温，有固 体析出，抽滤，得13g类白色固体。将该类白色固体置于150mL乙腈中，搅拌，加入6g三氟甲基 磺酸三甲基硅酯，升温至回流反应，TLC监控反应:反应完毕，冷却至室温，减压浓缩至干，加 入2倍量甲醇打浆，抽滤，烘干，得8g白色固体产品。
【主权项】
1. 一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征在于：W2-C-甲基-D核 糖酸-1,4-内醋为起始原料，经硅烷化、氣代、还原、酸化、对接、水解反应步骤制得(Slip? s' -脱氧-2 氣-2 ' - 甲基脈巧。2. 根据权利要求1所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征 在于:具体步骤如下： 曰、中间体式I的制备 在无水无氧条件下，W2-C-甲基-D核糖酸-1,4-内醋为原料，在有机碱催化下，经与径 基保护剂在15-20°C的条件下进行反应，反应完毕后经过蒸馈、静置、洗涂、抽滤、浓缩制得 粗品，粗品经用异丙醇精制制得中间体式I，所述2-C-甲基-D核糖酸-1,4-内醋与径基保护 剂的摩尔比为1:2~2.2; b、中间体式Π 的制备 中间体式I在碱试剂作用下，经与氣代试剂反应，将醇径基进行氣取代，所述中间体式I 与氣代试剂W及碱试剂的摩尔比为1:1.05:2~1:1.8:2.5; C、中间体式m的制备 在无水无氧条件下，中间体式Π 经强还原剂作用将幾基还原为醇径基后，经路易斯酸 催化与甲醇反应得到中间体式m粗品，无需纯化直接进行下一步反应;所述中间体式Π 与 强还原剂W及甲醇的摩尔比为1:1.2:1.5~1: 2.5:3; d、 （ 2 ' R) -2 ' -脱氧-2 ' -氣-2 ' -甲基脈巧的制备 尿喀晚与硅烷类径基保护剂反应制得尿喀晚衍生物，中间体式虹与所述尿喀晚衍生物 在路易斯酸催化剂作用下进行对接反应，对接反应产物在相转移催化剂作用下进行水解反 应得到目标产品； e、 a异构体回收 (2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧α异构体在Ξ氣甲基横酸Ξ甲基娃醋作用下发生 反应，α异构体的构型翻转为(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧； 所述中间体式I、中间体式Π 和中间体式m的结构式分别如下：3. 根据权利要求2所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征 在于:所述a步骤中，所述径基保护剂为1,3-二氯-1,1，3,3-四异丙基二甲娃氧酸，所述有机 碱为4-二甲氨基化晚、赃晚、N，N-二异丙基乙胺或Ξ乙胺，所用反应溶剂为四氨巧喃、乙腊、 甲苯、异丙酸或二甲基亚讽。4. 根据权利要求2所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征 在于:所述b步骤中，所述氣化试剂为氨氣酸Ξ乙胺盐、氨氣酸化晚盐或二乙胺基Ξ氣化硫， 所述碱试剂为赃晚、Ξ乙胺或化晚;所用反应溶剂为四氨巧喃、乙腊、醋酸异丙醋或二氯甲 烧。5. 根据权利要求2所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征 在于:所述c步骤中，所述强还原剂为Ξ叔下氧基氨化侣裡、二氨双（2-甲氧乙氧基)侣酸钢 或二异下基氨化侣;所述路易斯酸催化剂为Ξ氣化棚乙酸或对甲苯横酸，所述反应溫度为- 20 - 25°C，所用反应溶剂为二氯甲烧、四氨巧喃、乙酸、甲苯或异丙酸。6. 根据权利要求2所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征 在于:所述d骤中，所述径基保护剂为六甲基二娃胺烧、N，0-双(Ξ甲基娃基）乙酷胺或Ξ甲 基氯硅烷，所述路易斯酸催化剂为四氯化锡或Ξ氣甲横酸Ξ甲基娃醋;所述反应溫度为-20 -10(TC;所述相转移催化剂为四下基氣化锭、四下基漠化锭或四下基舰化锭;所用反应溶 剂为二氯甲烧、1,2-二氯乙烧、乙腊、氯苯、甲苯、醋酸异丙醋或异丙酸。7. 根据权利要求2或6所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其 特征在于:所述d骤中，所述中间体式虹与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:1.1~2.2。8. 根据权利要求2所述的一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制备方法，其特征 在于:所述e骤中，所述反应溫度为25 - 100°C;所用反应溶剂为乙腊、四氨巧喃、甲苯或氯 苯。
【文档编号】C07H1/00GK106083961SQ201610546211
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月13日
【发明人】李泽标, 张兆国, 林燕峰, 张磊, 丁海明, 严军
【申请人】南通常佑药业科技有限公司