磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用

磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用【专利摘要】本发明涉及一种磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为FXR和/或TGR5激动剂的用途，该激动剂为式I所示的磺酰基氨基羰基衍生物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化物，水合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗由FXR和/或TGR5介导的疾病和症状，包括：原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪性肝，门静脉高压症，胆汁酸腹泻和胆汁淤积，II型糖尿病和减肥以及其他治疗领域。【专利说明】磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用
技术领域：
[0001]本发明涉及一种磺酰基氨基羰基衍生物以及含有相同组分组合物其异构体、前药或药学上可接受的盐、稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。【
背景技术：
】[0002]法尼酯X受体(FXR)是核激素受体超级家族中的一员，属于由配体激活的转录因子之一，这个家族包括类固醇受体，视黄醇受体，和甲状腺荷尔蒙受体。FXR广泛存在于肝脏，肠道，肾脏，肾上腺和其他胆酸存在的组织中。胆酸或其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是已知的FXR内源性配体，包括鹅去氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，他们可以在生理浓度下与FXR结合并激活FXR受体。FXR在胆汁平衡、糖代谢和脂类代谢中起到重要的调控作用。[0003]胆酸是胆固醇的代谢产物，在肝脏合成后分泌到十二指肠里，它们的作用是增加膳食中的脂类和维生素溶解度和帮助吸收。大部分的胆酸随后在回肠里通过肠肝循环再度回到肝脏。在肝脏，胆固醇转化成胆酸是通过反馈机制来调节的。胆酸降低细胞色素P450CYP7A的转录，后者编码一种用来催化限速步骤中胆汁酸的合成的蛋白酶。在回肠里，胆酸诱导肠胆酸结合蛋白（IBABP)的产生。IBABP是一种细胞质蛋白，通过其与胆酸很高的结合能力，可能起到参与胆酸的细胞摄取和运输的作用。总之，在胆汁酸和胆固醇体内平衡中，FXR同时刺激IBABP产生和抑制靶基因（CYP7A)的表达。[0004]FXR参与许多生理过程，在控制肝脏的脂质，胆固醇和碳水化合物的代谢方面起到至关重要的作用（InflammRes.2015，64，9-20)，包括肝胆汁淤积，胆石病，葡萄糖代谢，肠上皮的保护，肝细胞再生，肠道和肝脏肿瘤的形成，糖尿病所性引发的肾病，改善阴茎勃起功能障碍，血管反应调节，抑制肺部炎症感染等等。由于这些不同的生理功能，FXR是一个有价值的潜在药物革E标。有许多合成的配体激动剂已经开发出来（CurrentTopicsinMedicinalChemistry，2014，14，2188-2205)AXR激动剂似乎有特定的保肝作用，可以防止脂肪在肝脏的累积和降低肝脏的纤维化和炎症。FXR激动剂目前在临床开发上主要是用于治疗严重肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化(PBC，一种由于胆汁淤积所造成的肝脏慢性炎症），非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精肝炎(NASH)，肝脏再生和炎性肠病（IBD)等等。[0005]除了调节肠肝循环，甘油三酯，胆固醇等肝特异性功能外，胆酸还能调节能源和葡萄糖稳态。FXR被发现控制着肠道中（回肠）一个关键的细胞因子FGF-15/19的表达（CellMetab.2005,2,217)JGF-15/19具有胰岛素增敏，体重降低和血脂降低的作用，从而进一步将FXR激动剂的作用延伸至其它所有响应于FGF15/19的组织中。[0006]除了激活FXR，胆酸和二次胆酸（比如LCA)还可以激活四个其它的核激素受体(PXR，CAR，VDR，和FXRS)和一个重要的G蛋白偶联受体TGR5(也称为GPBAR1或者M-BAR)。TGR5的表达因器官而异，存在于内分泌腺体，脂肪，肌肉，免疫器官，脊髓，和肠神经系统。TGR5促进cAMP的合成和胰高血糖素样肽(GLP-1)和分泌，从而来达到调节脂质，葡萄糖和能量代谢等若干代谢功能(BrJPharmacol，2012,165:414-423.)，从而提示了它一系列的细胞和生理活性。它的激活可以控制血糖，调节血脂平衡，提高能量消耗，并发挥抗炎作用及抗癌作用等，进而有望成为治疗一系列代谢性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物靶点。[0007]TGR5在胆汁酸代谢的作用已经在灭活TGR5鼠上得到证实。相比野生型小鼠，TGR5灭活鼠的胆汁酸池容量显著降低21%~25%，表明TGR5促进胆汁酸的动态平衡。TGR5的激活也增加了内皮一氧化氮酶的表达(TrendsPharmacolSci，2009,30:139-159.)，它可能限制了胆汁酸的肝毒性和脂质过氧化作用。另外，TGR5还和糖及能量的代谢相关，使得TGR5激动剂及其衍生物有望用于潜在治疗二型糖尿病和肥胖症(AnimalCellsandSystems，2014,18,359-364)。此外，TGR5还发现可以调节单核细胞的炎症细胞因子，证明TGR5紧密参与调节人类疾病中的免疫及炎性反应。[0008]近年研究表明，FXR及TGR5在糖代谢、脂代谢、能量代谢及胆汁调节等方面发挥重要作用，这使它们成为代谢综合症、糖尿病、异常血脂症、动脉粥样硬化和胆汁淤积肝病等疾病的潜在靶标。尽管，对这两个靶点的研究还在不断深入，但目前还没有针对这两个靶点的药物上市，因此还有很大的开发空间。【
发明内容】[0009]本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种对于法尼酯衍生物X受体(FXR)和/或G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)具有调节作用的磺酰基氨基羰基类衍生物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。[0010]一方面，本发明提供了一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；[0011][0012]其中，A2选自-C(0)N(R12)S(0)2-、或者-S(0)2N(R12)C(0)-;[0013]Ai选自连接键、或者-(CH2)n-;n为1、2、3或4;[0014]L选自连接键、或者-CHR9-;[0015]R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者1?选自_NR10R1()a;并且，当A2为-S(0)2N(R12)C(0)-时，R不选自-NR1()R10a;[0016]Ri选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、或卤素；[0017]R2选自氢、取代或未取代的烷基、或羟基；[0018]R3选自氢、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或卤素；[0019]R4和Rs分别独立的选自氢、羟基、-0C(0)CH3，-0S(0)3H，-0P(0)3H，-P(0)3H2,或-OC6H8〇6H;或者，R4和R5共同形成羰基；[0020]R6和R6'分别独立地选自氢或羟基；[0021]R?选自氢、羟基、烷氧基或卤素；[0022]Rs选自氢、或取代或未取代的烷基；[0023]R9选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；[0024]或者，R8和R9通过碳原子相互连接形成3-6元环烷基；[0025]当所述的心、1?2、1?3、1?8、或1?9分别独立地为取代的烷基时，可被1-3个选自卤素、羟基、烷基或环烷基的取代基取代在任意位置。[0026]当所述的R为取代或的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基时，可被1-3个Rn取代在任意位置。[0027]当所述A2为-C(0)N(R12)S(0)2、或者-S(0)2N(R12)C(0)-时，所述R优选为取代或未取代的烷基、取代或未取代的C3-1Q环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的(：3-10环烷基Ch烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基Ch烷基、取代或未取代的苯基(^-3烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基&-3烷基;所述的R为取代的&-6烷基、取代的C3-1Q环烷基、取代的3-10元杂环烷基、取代的苯基、取代的萘基、取代的5-10杂芳基、取代的C3-1Q环烷基烷基、取代的3-10元杂环烷基Ch烷基、取代的苯基Ch烷基或者取代的5-10杂芳基Q-3烷基时，可被1-3个Rn取代在任意位置。[0028]Rn选自卤素、羟基、氣基、駿基、硝基、氛基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烧氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氣基烷基、羟基烷基、横醜基、-C(0)0Ri3、-s(0)。-2R13、-s(0)。-2NRi3Ri3a、-oc(0)Ri3、-oc(0)NRi3Ri3a、-NRi3Ri3a、-NHC(0)Ri3、-NHC(0)的Rn为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可被1-3个选自卤素、羟基、氣基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、卤代Cl-3烷基或卤代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。[0029]所述Rn优选为卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、&-6烷基、卤代&-6烷基、&-6烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基(^-6烷基、5-6元杂芳基(^-3烷基、3-8元杂环烷基Ci-3烷氧基、C3-8环烷基Ci-3烷氧基、苯基&一3烷氧基、5-6元杂芳基(^-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基Ci-6烷基、羟基Ci-6烷基、-C(0)0Ri3、-s(0)。-2Ri3、-s(0)。-2NRi3Ri3a、-oc(0)Ri3、-oc(0)NRi3Ri3a、-NRi3Ri3a、-NHC(0)Ri3、-NHC(0)的Rn为取代的C3-8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的苯基或取代的5-6元杂芳基时，可被1-3个选自卤素、羟基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、卤代Cl-3烷基或卤代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。[0030]R13和R13a分别独立的选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基;或者，所述的心3和R13a与它们所连接的N原子一起形成4-8元的单杂环烷基。[0031]所述R13或R13a优选为氢、&-3烷基、卤代&-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基;或者，所述的Ri3和Ri3a与它们所连接的N原子一起形成4-8元的单杂环烷基。[0032]所述A2为-C(0)N(R12)S(0)2-时，所述R优选为-NR1()R10a;[0033]所述R中，所述R1Q和R1Qa分别独立的选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基或杂环烷基烷基;或者，所述的Rio和Ri〇a与它们所连接的氮原子一起形成4-8元的杂环烷基。[0034]所述R1Q或R1(U尤选为氢、Ch烷基、C3-1Q环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基3烷基或3-8元杂环烷基3烷基;或者，所述的R1Q和R1Qa与它们所连接的氮原子一起形成4-8元的单杂环烷基。[0035]所述A2中，所述Rl2选自氢或烷基;所述Rl2优选为氢或Cl-6烷基。[0036]所述心优选为连接键、-CH2-、或-CH2CH2_〇[0037]所述L优选为连接键、-CH(CH3)_[0038]所述办优选为氢、羟基、取代或未取代的烷基、或卤素。[0039]所述办优选为氢、取代或未取代的烷基、或羟基；[0040]所述R3优选为氢、取代或未取代的烷基、2-丙烯基、或卤素。[0041]所述R7优选为氢、羟基、Ci-3烷氧基或卤素。[0042]所述R8优选为氢、或取代或未取代的烷基。[0043]所述R9优选为氢、取代或未取代的&-3烷基、苯基或5-6元杂芳基;或者，R8和R9通过碳原子相互连接形成3-6元环烷基。[0044]当所述的心上^^或抱分别独立地为取代的心-淚基时河被^个选自卤素、羟基、烷基或C3-8环烷基的取代基取代在任意位置。[0045]所述的式I所示的化合物优选为式1-1;[0046][0047]其中，办^^上^^^和厶:^均如前所述。[0048]本发明中，所述的如式1-1所示的化合物，其中，R6为羟基时，可以是α_羟基或β_羟基。所述的α_或β_的立体化学构型如下：[0049][0050]1?6优选为α-羟基或氢。[0051]所述的式I所示的化合物优选为式ΙΑ或ΙΒ;[0052][0053]其中，^^^'^、^、尺兄和厶丨均如前所述。[0054]所述的式I所示的化合物优选为式ΙΑ-1或ΙΒ-1;[0055][0056]其中，R3、R6、R6'上^仏尺丄和厶淑如前所述。[0057]所述的式I所示的化合物优选为式IA-2、IA_3或IA-4;[0058][0059]其中，^、^^、尺丄和厶:均如前所述。[0060]所述的式I所示的化合物优选为式IB-2、IB-3或IB-4;[0061][0062]其中，1?3、1?7、1?8、1?12、1?、1^和厶1均如前所述。[0063]所述的式I所示的化合物更优选为式IA-5或IB-5;[0064][0065]其中，均如前所述。[0066]所述的如式I所示的化合物为以下化合物：[0067][0068][0069][0070][0071][0072]第二方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括所述的如式I、1-1、IA、IB、IA-1~IA-5、IB-1~IB-5所示的化合物、同位素取代衍生物、其药学上可接受的盐和/或前药，以及药学上可接受的辅料。[0073]所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。[0074]为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸1丐、高岭土、结晶纤维素和硅酸等;粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油;吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等;润湿剂，如甘油、淀粉等;吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。[0075]为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等;粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等;崩解剂，如琼脂和海带粉等。[0076]为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。[0077]为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等），制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。[0078]本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的10~90%，较佳的为质量百分比30~80%。[0079]本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药;针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射;栓剂为给药到直肠。[0080]本发明还提供了药物组合物，该组合物包括如式I、I-1、IA、IB、IA-1~IA-5、IB-1~IB-5所示的化合物，用于治疗由FXR和/或TGR5介导的疾病。[0081]所述的药物组合物可进一步含有其它种类的治疗胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、高血压、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、炎性肠道疾病的药物或其它种类的治疗剂。所述的辅料可为药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂等。所述其它种类的治疗剂可以和上述药物组合物制成单一剂型，也可以和上述药物组合物分别制成不同剂型，同时或顺序给药。[0082]体外测试表明，如式I所示化合物及其药学上可接受的盐或组合物具有有价值的药理学特性，因此可用作药物，具体而言，本发明化合物为法尼酯衍生物X受体(FXR)和/或G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)的调节剂，可以调节FXR和/或TGR5的活性，用作治疗FXR和/或TGR5介导的疾病，也可用于制备用于治疗FXR和/或TGR5介导的疾病的药物。所述FXR和/或TGR5调节剂包括但不限于:FXR和/或TGR5激动剂和FXR和/或TGR5部分激动剂。所述疾病是由于糖类代谢、脂类代谢、能量代谢、胆汁酸代谢等代谢紊乱性疾病引起或者是免疫性疾病、炎性反应或癌症等疾病，具体而言，所述疾病包括但不限于：[0083]代谢性疾病包括但不限于:胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症、胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病。[0084]免疫性疾病和/或炎性反应包括但不限于:过敏症、关节炎、阑尾炎、支气管哮喘、急性胰腺炎、过敏性皮疹、牛皮癣等炎症性疾病，或自发炎性肠道疾病(克罗恩病、溃疡性结肠炎）、短肠综合征(后辐射结肠炎）、微观性结肠炎、肠易激综合症、细菌过度生长的消化道疾病，及类风湿性关节炎、多发性硬化症、I型糖尿病、纤维化等自身免疫性疾病。[0085]癌症包括但不限于:大肠癌、肝癌、肝细胞癌、胆道癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌等癌症。[0086]上述疾病涉及FXR受体调节和/或TGR5受体调节。一方面，该化合物是选择性的FXR激动剂。一方面，该化合物是选择性的TGR5激动剂。一方面，该化合物是FXR和TGR5的共同激动剂。一方面，该化合物是FXR部分激动剂或部分调节剂。[0087]第三方面，本发明还提供了所述的如式I所示的磺酰基氨基羰基类衍生物的制备方法:所述方法为以下任一方法：[0088]方法1，所述的制备方法包括如下步骤:溶剂中，如式1A所示化合物在缩合剂及碱存在的情况下和相应的磺酰胺缩合生成酰胺键得到如式IA所示化合物；[0089][0090]所述的成酰胺反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件:所述的溶剂优选二氯甲烷;所述的缩合剂优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI);所述的碱优选N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，所述的反应的温度优选〇~30°C;所述的反应时间优选0~24小时，上述条件还可加入催化量的4-二甲氨基吡啶催化反应。上述合成方法中，所述的化合物1还可以和草酰氯或二氯亚砜反应得到相应的酰氯化合物，再和相应的磺酰胺在碱(例如:三乙胺或N，N-二异丙基乙胺）性条件下，在非质子溶剂(例如:二氯甲烷)中反应得到IA。[0091]方法2,所述的制备方法包括如下步骤:溶剂中，如式1B所示化合物在缩合剂及碱存在的情况下和相应的酸缩合生成酰胺键得到如式IB所示化合物，或者如式1B所示化合物在在碱存在的情况下和相应的酰氯反应生成酰胺键得到如式IB所示化合物；[0092][0093]所述的成酰胺反应的条件和步骤可为本领域常规的反应条件和步骤。[0094]在上述方法1或2中，如果1A、1B或R基团中包含有其它羟基、羧基或氨基基团时，该羟基、羧基或氨基基团均应通过保护基保护，才能避免有任何副反应。如果存在上述氨基保护基团或羟基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后，得到如式IA或IB所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如:叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以用于保护氨基基团。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行;任何合适的羧基保护基团，例如：形成羧酸甲酯或乙酯，均可以用于保护羧基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在四氢呋喃、水、甲醇、或乙醇中或者上述溶剂形成的混合溶剂中进行脱保护反应，得到相应的羧酸;任何合适的羟基保护基团，例如:形成乙酰基、苯甲酰基等，均可以用于保护羟基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在四氢呋喃、水、甲醇、或乙醇中或者上述溶剂形成的混合溶剂中进行脱保护反应，得到相应的羟基。[0095]除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：[0096]术语"烷基"是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1~8个碳原子，更优选1~6个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4_二甲基戊基、2,2,4_三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。当"烷基"作为其它基团的链接基团时，如-(CH2)r-，它可以是支链或直链;r为1-6的整数，r优选为1、2或3,例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-。[0097]术语"环烷基"是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键）的单环或多环基团。优选3-10元环烷基。"单环环烷基"优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。"多环环烷基"包括"桥环基"、"并环环烷基"和"螺环烷基"，"桥环基"是指单环环烷基上任意两个不相链接的碳原子被1-3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接（即，_(CH2)t_形式的桥接基团，其中t是1、2或3)。桥环基的代表性例子包括但不限于:冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基等。"并环环烷基"包含稠合到苯基、环烷基、或杂芳基上的环烷基环，并环环烷基包括但不限于:苯并环丁烯、苯并环丁烷、苯并环己烷、苯并环庚烷、吡啶并环丁烷、吡啶并环戊烷、吡啶并环己烷、2,3_二氢-1-H-茚、2,3_环戊烯并吡啶、5,6_二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。"螺环烷基"是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：螺[2.4]庚烷基、螺[4.5]癸烷基等。多环环烷基优选6-12元。所述的多环环烷基优选双环环烷基。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。术语"C3-1Q环烷基"是指包含3-10个碳原子的环烷基，包括单环环烷基、桥环基、螺环基和并环环烷基。术语"取代或未取代的环烷基"是指所述的环烷基可以为未取代，或者被一个或多个取代基取代在任意位置。[0098]术语"杂环烷基"指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选的被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。优选3-10元杂环烷基，更优选3-8元杂环烷基。"单环杂环烷基"优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如:氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烧_2_基、N-烷基P比略烧_2_基、哌嘆-1-基、4_烷基哌嘆_1_、四氛-2H-P比喃基等。"多环杂环烷基"包括"桥杂环基"、"并环杂环烷基"和"螺杂环基"，"桥杂环基"是指单环杂环烷基任意两个不相链接的环原子被1-3个额外的碳原子和杂原子/1-3个额外的碳原子/1个额外的杂原子形成的直链基团桥连结（所述的直链基团选自但不限于：-(^2-、-0-、-冊-、-5-、-CH2CH2-、-CH2〇-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2_)，桥杂环基的代表性例子包括但不限于:2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氧杂双环[3.2.1]壬烷基、8-氮杂双环[3.2.1]壬烷基等。"并环杂环烷基"包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的杂环烷基环，并环杂环烷基包括但不限于:2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基.。"螺杂环基"是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于I等。多环环烷基为6-15元，优选6-12元。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。术语"3-10元杂环烷基"是指包含3-10个碳原子和杂原子的单环杂环基、桥杂环基、并环杂环烷基或螺杂环基。术语"取代或未取代的杂环烷基"是指所述的杂环烷基可以为未取代，或者被一个或多个取代基取代在任意位置。[0099]术语"环烷基烷基"是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，"环烷基烷基"包含上述烷基和环烷基的定义。[0100]术语"杂环烷基烷基"是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，"杂环烷基烷基"包含上述烷基和杂环烷基的定义。[0101]术语"烷氧基"指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，"烷氧基包含上述烷基、杂环烷基和环烧基的定义。[0102]术语"环烷基烷氧基"是指环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，"环烷基烷氧基"包含上述环烷基和烷氧基的定义。[0103]术语"杂环烷基烷氧基"是指杂环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，"杂环烷基烷氧基"包含上述杂环烷基和烷氧基的定义。[0104]术语"烯基"指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基、2_丙烯基（)和环己烯基。所述的烯基可以被取代。术语"C2-4烯基"是指具有2-4个碳原子的烯基。[0105]术语"炔基"是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。术语"C2-4炔基"是指具有2-4个碳原子的炔基。[0106]术语"芳基"是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如:苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基等。术语"C6芳基"是指苯基[0107]术语"杂芳基"是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环杂芳基或7-12元双环杂芳基，优选5-6元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡咯基、咪唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。[0108]术语"芳基烷基"是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，"芳基烷基"包含上述烷基和芳基的定义。[0109]术语"杂芳基烷基"是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，"杂芳基烷基"包含上述烷基和杂芳基的定义。[0110]术语"芳基烷氧基"是指芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，"芳基烷氧基"包含上述芳基和烷氧基的定义。[0111]术语"杂芳基烷氧基"是指杂芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，"杂芳基烷氧基"包含上述杂芳基和烷氧基的定义。[0112]术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘。[0113]术语"卤代烷基"是指被卤素任意取代的烷基，包括但不限于:-CF3、-CHF2。由此，"卤代烷基"包含以上卤素和烷基的定义。[0114]术语"卤代烷氧基"是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，"卤代烷氧基"包含以上卤素和烷氧基的定义。[0115]术语"氨基"是指-懸。[0116]术语"氨基烷基"是指烷基上一个氢原子被氨基所取代。由此，"烧氨基"和"氨基烷基"包含上述烷基和氨基的定义。[0117]术语"羟基，，是指-OH。[0118]术语"羟基烷基"是指烷基上一个氢原子被羟基所取代。由此，"羟基烷基"包含上述烷基和羟基的定乂。[0119]术语"磺酰基"是指-S(0)2_，所述的磺酰基包括烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，是指烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基通过-S(0)2_与母体结构连接，上述不同磺酰基包含以上烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和磺酰基的定义。[0120]术语"磺酰基氨基羰基"是?丨实中R和R12定义如上所述，磺酰基氨基羰基基可通过羰基上的碳原子或通过磺酰基上的硫原子连接到母体分子上。[0121]结构"-oc6H8〇6H"表示六碳糖醛酸通过氧苷键与母体分子相互连接。例如：[0122]符号"="表示双键。[0123]本发明所述"室温"是指15_30°C。[0124]所述的同位素取代衍生物包括:式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。[0125]所述的"前药"是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性的讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。[0126]本发明所述的"药学上可接受的盐"在Berge，etal·，"Pharmaceuticallyacceptablesalts"，J.Pharm.Sci·,66，1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。[0127]本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。[0128]-般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。[0129]本发明所述的"溶剂化物"是指包含化学计量或非化学计量溶剂的溶剂添加形式。一些化合物在结晶固体状态下倾向于捕捉固定摩尔比例的溶剂分子，因此形成了溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物即为"水合物"，如果溶剂是乙醇时，形成的溶剂化物即为乙醇化物。水合物是由一个或一个以上水分子与该物质结合形成水合物，其中，水分子的状态为H20,这样的结合能够形成包含一个或多个水分子的水合物。[0130]本发明所述"异构体"是指本发明的式（I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体）以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括:立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。【具体实施方式】[0131]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。[0132]本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(?NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。[0133]4NMR化学位移（δ)以PPM记录（10-6)。匪1?通过BrukerAVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(⑶C13)，氘代甲醇(⑶3〇D)，氘代二甲亚砜(DMS〇-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。[0134]低分辨率质谱(MS)由Agilent1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridgeC18,4.6X50mm，3.5μπι，梯度洗脱条件一:80-5%溶剂AjP20-95%溶剂出（1.8分钟），然后95%溶剂Βι和5%溶剂Αι(3分钟以上），百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂Αι:0.01%三氟乙酸(TFA)的水溶液;溶剂B1:0.01%三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二:80-5%溶剂A#P20-95%溶剂B2(1.5分钟），然后95%溶剂B2和5%溶剂A2(2分钟以上），百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2:10mM的碳酸氢铵的水溶液;溶剂B2:乙腈。[0135]本发明化合物的纯化可以使用常规的硅胶板、柱色谱或使用快速分离机进行分离纯化，洗脱体系可以是乙酸乙酯/石油醚体系或二氯甲烷/甲醇体系。[0136]快速分离机（flash柱层析）（flashsystem/Cheetah?)使用的是AgelaTechnologiesMP200,配套使用的分离柱为FlashcolummSilica_CS(80g)，CatNo.CS140080-0〇[0137]薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱色谱一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。[0138]实施例1:化合物1.7的合成[0139][0140]步骤1:化合物1.1的制备[0141]在51^四口圆底烧瓶中加入鹅去氧胆酸（19(^，0.474111〇1)，溴化钠（2.58，0.024mol)，四丁基溴化铵(0.5g，1.55mmol)，甲醇（616mL)，乙酸（200mL)，水(49mL)，和四氢呋喃（1330mL)。反应液室温搅拌15分钟直至溶液澄清，冷却至0°C。次氯酸钠（~5%，756g，0.531mol)缓慢滴加入反应体系，控制内温1-2°C(放热），滴加完毕后继续搅拌30分钟，缓慢升温到5°C。在此温度下搅拌3小时，直至TLC跟踪原料消失。加入饱和亚硫酸氢钠（3.3%，838,0.0135!11〇1)淬灭反应，直至淀粉碘化钾检测无过氧化物。再加入水(21^搅拌半小时后冷却至10°C静置分层，除去水相，有机相过滤，得到滤饼用冰水洗涤(200mL)。固体为产品，干燥后得到化合物1.1(149g，产率:79.2%)为白色粉末。[0142]m/z:[M-H]-389[0143]步骤2:化合物1.2的制备[0144]将化合物1.1(20g，51.2mmol)溶于甲醇（100mL)中，再加入浓硫酸（lg)，反应液加热回流过夜。TLC跟踪原料消失后，减压除去溶剂，加入水（1OOmL)和乙酸乙酯(200mL)，有机相分离后用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压除去溶剂后得到粗品，粗品通过Flash柱层析纯化(DCM/Me0H=95:5)得到化合物1.2(16g，产率:77%)为浅黄色油状物。[0145]m/z:[M+H]+405[0146]步骤3:中间体1.3的制备[0147]在100mL三口瓶里在氮气保护下加入无水四氢咲喃（10mL)和二异丙胺（1.5g，14.9mmol)，并在干冰丙酮浴下，将内温冷至-78°C。氮气保护下，将正丁基锂(6mL，15mmol，2.5M的正己烷溶液)缓慢滴入，并在-78°C搅拌0.5小时。氮气保护下，缓慢滴加三甲基氯硅烧(2.15g，19.9mmol)，搅拌10分钟后，将化合物1?2(]^，2.51111]1〇1)溶在无水四氢咲喃（51111^)中，并在氮气下，缓慢滴入反应体系中，-78°C搅拌0.5小时，氮气保护下加入三乙胺(3.75g，37mmo1)，在-78°C搅拌1小时，反应液内温逐渐升到-20°C，往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（10mL)，待反应液升至室温，静置分层，并用乙酸乙酯（3X20mL)萃取水相。将有机相合并起来，分别用饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干得到粗品1.3。粗品用氮气保护放入冰箱留待下一步使用。[0148]4NMR(400MHz，CDCl3):S4.75(dd，J=1.8，6.0Hz，lH)，3.69(s，3H)，3·53(ι?，1H)，2.33-2.41(m,lH),2.15-2.28(m,lH),1.02-2.02(m,22H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.84(s,3H)，0.70(s，3H)，0.13-0.18(m，18H)。[0149]步骤4:化合物1.4的制备[0150]在250mL的三口瓶在氮气保护下加入中间体1.3(5.5g，10mmol)，无水二氯甲烷(30mL)，和乙醛（1.lmL，25mmo1)，并在干冰丙酮浴下，将内温冷至-60°C。接着将三氟化硼乙醚(5.22g，37mmol)溶在无水二氯甲烷（15mL)中，在氮气下缓慢滴入反应瓶中，-60°C搅拌2小时。然后将反应液缓慢升至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)萃灭反应，并用二氯甲烷(3X40mL)萃取水相。将有机相合并起来，用饱和盐水洗，水硫酸钠干燥，滤液减压蒸干得到粗品。粗品用硅胶柱色谱（石油醚/乙酸乙酯=7:3)纯化得到化合物1.4(3.0g，产率：69%)为类白色固体。[0151]4NMR(400MHz，αχη3):δ6·14-6.18(m，lH),3.56-3.69(m，4H),2.55-2.58(m，lH)，2.20-2.44(m,4H),1.62-2.06(m,9H),1.68(d,J=7.2Hz,3H),1.07-1.51(m,10H),1.00(s,3H)，0.92(d，J=6.2Hz，3H)，0.63(s，3H)。[0152]m/z:[M+H]+431[0153]步骤5:化合物1.5的制备[0154]将化合物1.4(1.38,3.02!11111〇1)溶于甲醇（501^)中，加入10%钯碳（13011^)。在1个大气压的氢气下，室温搅拌反应48小时，直至原料反应消失。过滤除去钯碳，减压除去溶剂，得到中间体1.5(1.lg,产率:95%)为类白色固体。[0155]4NMR(400MHz，CDC13):S3.67(s，3H)，3.57(m，lH)，2.57(t，J=11.6Hz，lH)，2.37(m,lH),2.24(dd,J=6.6,9.6Ηζ,1Η),2.20(m,lH),1.22(s,3H),1.01-1.98(m,23H),0.93(d,J=6.2Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H),0.67(s,3H)〇[0156]m/z:[M+H]+433[0157]步骤6:化合物1.6的制备[0158]将化合物1.5(1.238,2.84111111〇1)溶于甲醇（1〇11^)和!120(11^)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(284mg，7.lmmo1)。反应液加热回流过夜。冷却后减压除去溶剂，用水稀释后，6.0M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取水相（3X50mL)。有机相合并干燥，过滤旋干得到中间体1.6(l.lg，产率:92%)为类白色固体。[0159]iHNMRHOOMHz.CDCh):δ3·46(ι?，1H)，2.83(dd，J=13.0,5.5Hz，lH)，2.50(t，J=11.2Hz,lH),2.34(m,lH),2.20(m,1H),1.22(s,3H),0.99-1.88(m,23H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)，0.81(t,J=7.3Hz，3H)，0.71(s，3H)。[0160]m/z:[M-H]-417[0161]步骤7:化合物1.7的制备[0162]将中间体1.6(1.lg，2.63mmo1)溶解在四氢呋喃和水混合溶剂里（12mL，5/1)冷却至〇°C，分批加入硼氢化钠(495mg,13.lmmol)。反应1小时后，加入甲醇（10mL)淬灭反应。减压蒸馏除去溶剂后，残渣溶解于水中，用1M盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残渣经过Flash柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇=9:1)，得到化合物1.7(600mg，产率:54%)为白色粉末。[0163]4NMR(400MHz，CD30D):S3.60(br，s，lH)，3.32(m，lH)，2.33(m，lH)，2.20(m，lH)，1.01-2.04(m,25H),0.97(d,J=6.2Hz,3H),0.91(s,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),0.69(s,3H)〇[0164]m/z:[M_H]-419[0165]实施例2:化合物2.5的合成[0166][0167]步骤1:化合物2.1的合成[0168]将化合物1.7(10g，24mmo1)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(300mg，2.4mmo1)溶于乙酸酐(50mL)和甲苯（100mL)的混合溶液中，该反应体系在110°C下反应2天后冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂后，残渣溶解于乙酸乙酯（200mL)中，有机相用冷水(3X50mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥后，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=〇~50%)，得到化合物2.1(10.4g，产率:86%)为白色固体。[0169]m/z:[M-H]-503[0170]步骤2:化合物2.2的合成[0171]冰浴条件下，将化合物2.1(1.0g，2.Ommo1)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液（1.〇M，5.OmL)，加毕，反应体系在10°C下搅拌4小时，然后用冷的盐酸溶液（1.0M，10mL)淬灭反应。混合物搅拌30分钟后用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（25mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥后，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~40%)，得到化合物2.2(780mg，产率:80%)为白色固体。[0172]步骤3:化合物2.3的合成[0173]将化合物2.2(1.38,2.65111111〇1)、碘（1.358,5.30111111〇1)、咪唑（27011^，3.98111111〇1)和三苯基膦（1.04g，3.98mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，反应体系在室温下搅拌5小时，然后用饱和的硫代硫酸钠水溶液（50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯（2X50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥后，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~10%)，得到化合物2.3(1.3g，产率:82%)为白色固体。[0174]4NMR(400MHz，CDC13):S5.12(s，lH)，4.54-4.63(m，lH)，3.n-3.25(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.05-2.02(m，27H)，0.88-0.96(m，9H)，0.66(s，3H)。[0175]步骤4:化合物2.4的合成[0176]将化合物2.3(1.(^，1.66111111〇1)、三甲基氰硅烷碘（1.658，16.7111111〇1)、和四丁基氟化铵(2.63g，8.33mm〇l)溶于乙腈(60mL)中，反应体系在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩除去溶剂。残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~10%)，得到化合物2.4(800mg，产率:96%)为白色固体。[0177]4匪R(400MHz，CDCl3-d):δ5·12(s，lH),4.56-4.59(m，lH),2.31-2.34(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.12-2.10(m，27H)，0.82-0.96(m，9H)，0.64(s，3H)。[0178]步骤5:化合物2.5的合成[0179]将化合物2.4(300mg，0.60mmol)加入到氢氧化钠的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反应体系在70°C下搅拌过夜，然后将该反应体系冷却至室温，用盐酸溶液(2.0M)调节pH=5~6,并搅拌30分钟后用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~80%)，得到化合物2.5(260mg，产率:98%)为白色固体。[0180]4^^(4001^,0)(:13):33.73(8,110,3.42-3.44(111,110,2.31-2.35(111,210,0.98-1.98(m,27H),0.90-0.95(m,9H),0.68(s,3H)〇[0181]m/z:[M-H]-433[0182]实施例3:化合物3.2的合成[0183][0184]步骤1:化合物3.1的合成[0185]冰浴条件下，将化合物2.1(3.65g，7.24mmol)加入到三氟乙酸(6.6mL)和三氟乙酸酐（11.4g，54.3mmol)中，搅拌至溶解后分批加入亚硝酸钠（1.5g，21.7mmol)，加毕，反应体系在冰浴下继续搅拌1小时后，再在40°C下搅拌2小时。反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥后，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~20%)，得到化合物3.1(2.4g，产率:70%)为淡黄色油状物。[0186]4NMR(400MHz，CDC13):S5.11(s，lH)，4.54-4.62(m，lH)，2.22-2.38(m，2H)，2.10(s，3H)，2.05(s，3H)，1.16-1.98(m，26H)，0.95(s，3H)，0.89(t，J=7.2Hz，3H)，0.68(s，3H)。[0187]步骤2:化合物3.2的合成[0188]将化合物3.1(317mg，0.67mmol)加入到氢氧化钠的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反应体系在l〇〇°C下搅拌过夜，然后将该反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。残渣溶于冷水中（20mL)，用盐酸溶液(3.0M)调节pH=6~7，并搅拌30分钟后用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机相，并用饱和食盐水(20mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷=0~3%)，得到化合物3.2(175mg，产率：64%)为白色固体。[0189]m/z:[M-H]-405[0190]实施例4:化合物4.3的合成[0191][0192]步骤1:化合物4.1的合成[0193]将化合物2.1(1.0g，1.90mmo1)和对甲苯磺酸（20mg，0.12mmol)溶于甲醇（60mL)中，缓慢滴加氯甲酸乙酯（7.2mL，6.32mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时后，缓慢加入硼氢化钠水溶液(96mL，0.1g/mL)。反应体系在室温下继续搅拌3小时，用水(300mL)淬灭反应，并用盐酸溶液（1.0M)调节pH至中性。混合物用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣经过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=5:1)，得到化合物4.l(700mg，产率:68%)为类白色固体。[0194]步骤2:化合物4.2的合成[0195]将化合物4.1(500mg，0.96mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)在-78°C下冷却15分钟后滴加二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液（1.44mL，1.0M)，加毕，反应体系在-78°C下搅拌1小时，向反应体系中滴加碘甲烷(203mg，1.44mmol)。反应体系继续在-78°C下搅拌2小时后用饱和氯化铵水溶液（10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=〇~10%)，得到化合物4.2(350mg，产率:68%)为白色固体。[0196]m/z:[M-H]-531[0197]步骤3:化合物4.3的合成[0198]冰浴条件下，向化合物4.2(320mg，0.60mmol)的甲醇（10mL)溶液中加入到氢氧化钠的甲醇溶液(15mL，10%，w/w)中，将反应体系加热回流搅拌过夜，然后将该反应体系冷却至室温，用盐酸溶液(2.0M)调节pH=5~6,并搅拌30分钟后用二氯甲烷萃取(3X20mL)。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣经过硅胶柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷=1~10%)，得到化合物4.3(200mg，产率:76%)为类白色固体。[0199]m/z:[M-H]-433[0200]实施例5:化合物5.3的合成[0201][0202]步骤1:化合物5.1的合成[0203]将化合物2.3(1.0g，1.66mmol)溶于乙醇（10mL)中，加入亚硫酸纳水溶液（150mL，5%，w/w)。反应体系在100°C下搅拌24小时后冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，剩余溶液通过大孔吸附树脂MCI-GelHP-20(以聚苯乙烯-二乙烯基苯为基体），先用水冲淋除去无机离子后再用甲醇水溶液(70%)冲淋，收集洗脱液，减压浓缩得到化合5.1(1.0g，产率：100%)为类白色固体。[0204]m/z:[M-Na]-553[0205]步骤2:化合物5.2的合成[0206]将化合物5.1(18，1.73!11111〇1)溶于二氯亚砜(51^)和甲苯(2〇1^)中，将反应体系加热回流并搅拌5小时，之后将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。残渣溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化铵水溶液(50mL，10%)。反应体系在室温下搅拌过夜，减压浓缩除去溶剂。残渣经过Flash柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)，得到化合物5.2(550mg，产率：39%)为白色固体。[0207]m/z:[M-H]-552[0208]步骤3:化合物5.3的合成[0209]将化合物5.2(400mg，0.72mmol)加入到氢氧化钠的甲醇溶液（15mL，10%，w/w)中，反应体系在70°C下搅拌过夜，然后将该反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。残渣溶于冷水中（20mL)，用盐酸溶液（3.0M)调节pH=5~6，并搅拌30分钟后用乙酸乙酯萃取（3X30mL)。合并有机相，并用饱和食盐水(25mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)，得到化合物5.3(260mg，产率：77%)为白色固体。[0210]m/z:[M-H]-468[0211]实施例6:化合物6.1的合成[0212]化合物6.1利用实施例2化合物2.3的合成方法，用化合物3.2为起始原料合成化合物6.1。[0213][0214]m/z:[M-H]-585[0215]实施例7:化合物7.1和7.2的合成[0216]化合物7.1和7.2利用实施例5化合物5.2和5.3的合成方法，用化合物6.1为起始原料合成化合物7.1和7.2。[0217]123456化合物7.2:m/z:[M-H]-4542窀施例8，化合物8.1~8.Π的合成3[0220]4步骤1:2，6-二甲基吡啶-3-磺酰氯的合成5将二氯亚砜(2mL)滴加入水(5mL)中，室温下搅拌过夜，冰浴下，向上述溶液中加入6氯化亚铜（1.lg，8.2mmol)。冰浴条件下，将2，6-二甲基吡啶-3-胺（lg，8.2mmol)溶于浓盐酸(lmL)和水（lOmL)的中，加入亚硝酸钠水溶液(5mL，Ο·82mol)，搅拌Ο·5小时，将上述氯化亚铜的溶液滴入此反应体系中，继续搅拌1小时，用二氯甲烷(3X20mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2,6-二甲基吡啶-3-磺酰氯(500mg，产率:30%)为黄色油状物。[0223]步骤2:化合物8.1的合成：[0224]将2,6-二甲基吡啶-3-磺酰氯（500mg，2.4mmol)溶于1,4-二氧六环（5mL)中，室温搅拌下加入氨水(2mL)，反应体系搅拌过夜，将反应液减压浓缩后，残渣用硅胶层析柱(二氯甲烷/甲醇=30:1)纯化得到2,6_二甲基吡啶-3-磺酰胺(8.1)(100mg，产率:26%)为白色固体。[0225]m/z:[M+H]+187[0226]利用化合物8.1的合成方法，用相应的胺或磺酰氯反应得到化合物吡啶-3-磺酰胺(8.2)、噻吩-3-磺酰胺(8.3)、5_磺酰胺基吡啶甲酸甲酯(8.4)、6_三氟甲基吡啶-3-磺酰胺(8.5)、6_甲氧基吡啶-3-磺酰胺(8.6)、6_苯基吡啶-3-磺酰胺（8.7)、2_异丙基苯磺酰胺(8.8)、2-叔丁基苯磺酰胺(8.9)、2，4-二(三氟甲基)苯磺酰胺(8.10)、2-氟-6-三氟甲基苯磺酰胺(8.11)、2_甲基-6-三氟甲基苯磺酰胺(8.12)、和4-磺酰胺基苯甲酸甲酯(8.13)。[0227]实施例9:化合物9.4的合成[0228]12345678少鄉丄口狀」》·丄〇、」，口P乂2[0230]冰浴条件下，将N-乙酰基-3-甲苯胺（3.Og，20.lmmo1)溶于N，N-二甲基甲酰胺(01^)(301^)中，氮气保护下，分批加入纳氢(0.978,24.1111111〇1，60%)，反应体系在0°(：下搅拌20分钟后滴加碘乙烷(3.45g，22.lmmol)，加毕，反应体系升至室温并搅拌1小时。加入冰水（100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（3X50mL)。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣经过Flash柱层析纯化（乙酸乙酯/石油醚=0~100%)，得到化合物9.1(2.86g，产率:80%)为淡黄色油状物。3m/z:[M+H]+1784步骤2:化合物9.2的合成5化合物9.1(2.86g，16.lmmol)的氯磺酸（10mL)溶液在60°C下搅拌2小时。将反应体系冷却至室温后倒入冰水中（200mL)，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物9.2(3.77g，产率:85%)为黄色油状物。6步骤3:化合物9.3的合成7将化合物9.2(3.77g，13.7mmol)的氨水(40mL)溶液在20°C下搅拌过夜。将反应体系过滤，滤饼用甲基叔丁基醚滤洗(3XIOmL)。滤饼真空干燥后得到中间体9.3(2.46g，产率:70%)为淡黄色固体。8m/z:[M-H]-255[0237]步骤4:化合物9.4的合成[0238]向化合物9.3(1.0g，3.90mmo1)的乙醇（1OmL)混悬液中加入盐酸溶液（6.0M，10mL)。反应体系加热回流搅拌3小时后冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，将剩余残渣过滤，滤饼分别用甲基叔丁基醚（1OmL)和石油醚/乙酸乙酯混合溶液（10/1，2X20mL)滤洗。滤饼真空干燥后得到化合物9.4(307mg，产率:37%)为白色固体。[0239]m/z:[M+H]+215[0240]实施例10:化合物1-1的合成[0241][0242]在一个50mL单口烧瓶里，加入化合物1.7(117mg，0.28mml)，二氯甲烷（1OmL)和苯磺酰胺(65mg，0.42mmol)，冰水浴冷至0°C。然后搅拌下依次加入4-二甲氨基吡啶(4mg)，N，N-二异丙基乙胺（144mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(134mg)。反应液在室温下搅拌过夜，分别用1M盐酸和饱和食盐水洗。有机相减压蒸干后，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=1:3)纯化，得H(62mg，产率:40%)为白色固体。[0243]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.06(s,lH),7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.70-7.74(m,1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),4.31(d,J=4.4Hz,lH),4.05(d,J=4.8Hz,1H),3.49(s,1H),3.10-3.17(m,lH),2.19-2.26(m,lH),2.09-2.17(m,lH),1.65-1.87(m,6H),0.89-1.50(m,19H),0.79-0.85(m,9H),0.52(s,3H)〇[0244]m/z:[M-H]-558[0245]实施例11:化合物1-2~1-53的合成[0246]化合物1-2~1-53的合成是根据实施例10化合物1-1的合成方法，把其中的苯磺酰胺用相应的磺酰胺代替得到化合物1-2~1-53:[0247][0248][0249][0250][0251][0252][0253][0254][0255][0256][0257][0258][0259][0260][0261][0262][0265]实施例12:化合物2-1的合成[0266]12将化合物1-12(80mg，0.13mmol)加入氢氧化钠水溶液（2.0M，10mL)和甲醇（5mL)中，该体系在室温下搅拌过夜。加盐酸溶液（1.0M)调节反应液至pH=3,用乙酸乙酯（60mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=1:2)得化合物2-1(65mg，产率:83%)为白色固体。2^MffiHOOMHzJMSO-cU):Sl2.86(s，2H),8.10(d，J=8.4Hz，lH)，7.97(d，J=8·8Ηζ，2H)，4·31(s，lH)，4.05(d，J=4.8Hz，lH)，3.48(s，lH),3.09-3.17(m，lH),2.04-2.22(m，2H)，1.68-1.86(m，6H)，0.92-1.58(m，19H)，0.78-0.82(m，9H)，0.50(s，3H)。[0269]m/z:[M-H]-602[0270]实施例13:化合物2-2的合成[0271][0272]化合物2-2的合成是根据实施例12化合物2-1的合成方法，用化合物1-50为起始原料得到化合物2-2。[0273]4NMR(400MHz，CDC13):δ9·15-9·18(m，1H)，8·23-8·51(m，1H)，8·23-8·24(m，1H)，3.71(br，s，lH),3.32-3.48(m，lH),2.06-2.28(m，2H),0.99-1.96(m，25H)，0.89-0.94(m，9H),0.64(s,3H)〇[0274]m/z:[M-H]-603[0275]实施例14:化合物3-1的合成[0276][0277]化合物3-1的合成是根据实施例10化合物1-1的合成方法，用化合物1.7和相应的磺酰胺为起始原料得到化合物3-1。[0278]ΧΗNMR(400MHz,DMS0-d6)：5l2.05(s,lH),7.91(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.73(m,1H),7.60-7.64(m,2H),4.34(dJ=4.4Hz,lH),4.12(d,J=3.6Hz,lH),3.61(s,lH),3.15-3.22(m,lH),2.09-2.26(m,3H),1.55-1.87(m,7H),1.32-1.48(m,6H),0.90-1.26(m,10H),0.78-0.83(m,6H),0.52(s,3H)〇[0279]m/z:[M-H]-530[0280]实施例15:化合物4-1和4-2的合成[0281]化合物4-1和4-2的合成是根据实施例10化合物1-1的合成方法，用化合物2.5和相应的横酰胺为起始原料得到化合物4-1和4_2。[0282][0283]4NMR(400MHz，CDC13):S8.55(s，1H)，8.23((1,J=8.4Hz，2H)，7.84((1,J=8.4Hz，2H)，3.72(s，1H),3.44-3.46(m，lH),2.22-2.24(m，2H),0.96-1.83(m，27H),0.89-0.94(m，9H),0.64(s,3H)〇[0284]m/z:[M-H]-640[0285][0286]咕NMR(400MHz，CDCl3):S9.27(d，J=1.6Hz，lH),8.67-9.09(m，lH)，8.50(dd，J=2·4,8·8Ηζ，1Η)，8.08-8.ll(m，2H)，7.93(d，J=8.8Hz，lH)，7.53-7.57(m，3H)，3.66(s，lH)，3.42-3.50(m，lH)，2.21-2.30(m，2H),0.98-1.94(m，27H)，0.87-0.94(m，9H)，0.61(s，3H)。[0287]m/z:[M_H]-649[0288]实施例16:化合物5-1~5-3的合成[0289]化合物5-1~5-3的合成是根据实施例10化合物1-1的合成方法，用化合物3.2和相应的磺酰胺为起始原料得到化合物5-1~5-3。[0290][0291]4NMR(400MHz，CDC13):S9.17(s，1H)，8.23((1,J=8.4Hz，2H)，7.83((1,J=8.8Hz，2H)，3.71(s，lH)，3.48(s，lH)，2.37-2.40(m，lH),0.99-1.96(m，24H),0.92-0.99(m，9H)，0.66(s,3H)〇[0292]m/z:[M-H]-612[0293][0294]咕NMR(400MHz，CDC13):S9.27(s，1H)，9.08(s，lH)，8.49(dd，J=2.4,8.4Hz，lH),8.08-8.10(m,2H),7.92(d,J=8.4Hz,lH),7.53-7.56(m,3H),3.68(s,lH),3.45(s,lH),2·35-2·47(m，1H)，0·96-1·98(m，24H)，0·87-0·94(m，9H)，0·65(s，3H)。[0295]m/z:[M-H]-621[0296][0297]4NMR(400MHz，CDC13):S9.15(s，1H)，8.27(t，J=7·6Ηζ，1Η)，7.64((1,J=8.4Hz，1H),7.51(d,J=10.0Hz,ΙΗ),3.72(s,lH),3.47-3.52(m,lH),2.44(d,J=11.6Hz,1H),1.00-1.97(m,24H),0.91-0.95(m,9H),0.66(s,3H)〇[0298]m/z:[M-H]-630[0299]实施例17:化合物6-1~6-3的合成[0300][0301]化合物6-1的合成是根据实施例10化合物1-1的合成方法，用化合物4.3和相应的磺酰胺为起始原料得到化合物6-1。[0302]将化合物6-1用Flash柱层析纯化得到两个立体异构体，先收集到极性较小的化合物6-2，后收集到极性较大的化合物6-3。[0303]6-2:?NMR(400MHz，CDCl3):S8.93(br，s，lH)，8.31(d，J=8.4Hz，2H)，8.14(d，J=8.4Hz,2H),3.71(br,s,lH),3.43-3.53(m,lH),3.12(s,3H),2.43-2.49(m,lH),1.26-1.92(m,22H),1.12(d,J=7.2,3H),0.99-1.07(m,3H),0.85-0.95(m,9H),0.51(s,3H)〇[0304]6-3:?NMR(400MHz，CDCl3):S9.55(br，s，lH)，8.34(d，J=8.4Hz，2H)，8.16(d，J=8.4Hz,2H),3.71(br,s,lH),3.44-3.52(m,lH),3.14(s,3H),2.37-2.45(m,lH),1.27-1.95(m,22H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),1.02-1.18(m,3H),0.86-0.94(m,9H),0.64(s,3H)〇[0305]m/z:[M-H]-650[0306]实施例18:化合物7-1的合成[0307][0316][0317]冰浴条件下，将化合物5·3(50mg，0·1lmmol)、三乙胺（32mg，0·32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，缓慢滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(21mg，0.1Ommo1)。反应体系在室温下搅拌3小时，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用Flash柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷=0~5%)得化合物7-2(15mg，产率:22%)为白色固体。[0318]4NMR(400MHz，CDC13+CD3〇D):δ8·10-8.17(m，2H),7.66-7.70(m，2H)，3.68(s，1H)，3·22-3·41(m，3H)，1·10-1·96(m，27H)，0·88-0·99(m，9H)，0·64(s，3H)。[0319]m/z:[M-H]-640[0320]实施例20:化合物7-3的合成[0321][0322]化合物7-3的合成是根据实施例19化合物7-2的合成方法，用化合物5.3和相应的酰氯为起始原料得到化合物7-3。[0323]咕NMR(400MHz，CDCl3):S8.01(d，J=8.8Hz，2H)，7.30(d，J=10.4Hz，2H)，3.69(s，1H),3.52-3.63(m,lH),3.40-3.47(m,2H),1.12-1.96(m,27H),0.86-1,02(m,9H),0.64(s,3H)〇[0324]m/z:[M-H]-656[0325]实施例21:化合物8-1~8-2的合成[0326]化合物8-1~8-2的合成是根据实施例19化合物7-2的合成方法，用化合物7.2和相应的酰氯为起始原料得到化合物8-1~8-2。[0327][0328]4NMR(400MHz，CDC13):S9.03(s，1H)，8.02((1,J=8.0Hz，2H)，7.81((1,J=8.4Hz，2H),3.65-3.71(m,2H),3.41-3.56(m,2H),1.05-2.04(m,25H),0.90-1,03(m,9H),0.67(s,3H)〇[0329]m/z:[M-H]-626[0330][0331]4NMR(400MHz，CD30D):S8.15(d，J=9.2Hz，2H)，7.32((1,J=8.4Hz，2H)，3.66(s，1H)，3·14-3·40(m，3H)，1·08-2·23(m，25H)，0·92-1·02(m，9H)，0·68(s，3H)。[0332]m/z:[M-H]-642[0333]实施例22:化合物8-3的合成[0334][0335]化合物8-3的合成是根据实施例18化合物7-1的合成方法，用化合物7.1和相应的酰氯为起始原料得到化合物8-3。[0336]4NMR(400MHz，CDC13):S8.36((1,J=14.8Hz，lH)，3.72(s，1H),3.33-3.56(m，3H)，2·36-2·42(m，2H)，1·18-1·98(m，28H)，0·90-1·07(m，9H)，0·68(s，3H)。[0337]m/z:[M-H]-510[0338]生物测试实施例：[0339]实施例1:FXRTR-FRET试验[0340]FXR激动剂的筛选是利用TR-FRET(Time_resolvedfluorescenceresonanceenergytransfer时间分辨焚光共振能量转移)方法进行生物活性测定。该方法测量化合物调节FXR配体结合域蛋白（ligandbindingdomain，LBD)与生物素标记的多肽（SRC-1)之间的相互作用的能力。当配体结合到FXR配体结合域时会促使此区域的构象发生变化，从而产生高亲和性募集其辅酶多肽(SRC-1)。当两者靠得很近时，光子能从一个受激发的荧光团转移到另一个荧光团，并诱导后者产生荧光从而可以进行检测。与FXR亲和力越高的化合物，诱导的荧光信号越强。[0341]测试是在384孔测试板中进行，将N-末端GST-标记的FXR配体结合域蛋白FXR-LBD(3nM，LifeTechnology)和铕标记的抗-GST抗体(50nl，Cisbio)在ρΗ7·5的Tris-HCl缓冲液中混合，再将生物素标记的SRC1肽(500nM，GL)和APC标记的链霉(50nl，Cisbio)在缓冲液中混合，然后将上述两种混合液按照1:1混合后每孔加20ul到384孔测试板中，所述实施例化合物100%DMS0溶液，使得DMS0在最终体积为20mL的混合液里面的浓度为1%。并在室温下孵育3小时。信号的检测是用EnVisionMuti-Label读数器(PerkinElmer公司）读取，测量波长为615nm处和665nm的相对荧光单位（RFU)。信号用RFU665nm/RFU615nm来计算。化合物的活性表示为％活化=[化合物信号-基底信号]/[最大信号-基底信号]X100%。化合物如果能够促进FXR和其配体结合域蛋白复合物的形成，将会诱导荧光信号随着化合物浓度的增加而增强。使用GraphPadPrism5将剂量响应数据点用标准回归模型曲线拟合计算出EC50值。[0342]实施例2:FXRReporter试验[0343]化合物在肝细胞HepG2中GAL4荧光素酶报告基因生物活性测定[0344]将每孔60,000的肝细麻1叩62接种在96孔板中，并用？1^陬转染试剂扣〇111叩&)将pBIND-FXR_LBD(50ng)和pGL5Luc(50ng)共转染近HepG2细胞。在37°C，5%二氧化碳培养箱中孵温育24小时后，将化合物加入到细胞中，DMS0的终浓度为0.6%，在37°C，5%二氧化碳培养箱继续孵育18小时。使用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)，按照供应商的试剂盒的规程进行焚光素酶活性测定。相对光单位（RLU)由EnVisionMuti-Label读数器(PerkinElmer公司）进行测定。化合物的活性表示为％活化=(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)X100%。化合物如果能够激活FXR的活性，发光信号随着化合物浓度的增加而增强。使用GraphPadPrism5将剂量响应数据点用标准回归模型曲线拟合计算出EC50值。[0345]实施例3:TGR5_cAMPReporter生物活性的测定[0346]过表达人类TGR5的HEK293细胞以10,000个细胞的浓度/6以17每孔重悬浮于刺激缓冲液HBSSlX(Invitrogen)，其中含有5mMHEPES(Invitrogen公司），0.1%的BSA(PerkinElmer)，和0.5mMIBMX(Sigma公司）。从LANCEcAMP384试剂盒（PerkinElmer)向细胞悬浮液中添加1%的AlexaFluor647标记的cAMP抗体。化合物的DMS0溶液由一系列3倍稀释，10点曲线拟合（安捷伦）。然后将120nL的化合物溶液转移到384孔的OptiPlate板(PerkinElmer)，6yL的刺激缓冲液，6yL的细胞悬液(含Alexa标记的抗体）。混合物在室温下孵育1小时之后，从LANCEcAMP384试剂盒(PerkinElmer)中添加12yL的检测混合物。平板再在室温下培养1小时。由EnvisionMuti-Label读数器(PerkinElmer公司）读取620nM和665nm的相对光单位(RLU)。化合物的活性表示为％活化=(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)X100%。使用GraphPadPrism5将剂量响应数据点用标准回归模型曲线拟合计算出EC50值。[0347]本发明所述化合物活性测试结果，EC5Q值报告的范围为：+表示1_100μΜ，++表示0·5_lyM，+++表不0·1_0·5yM，++++表不0·05_0·lyM，+++++表不<0·05yM。[0348][0349]【主权项】1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；其中，A2选自-C(0)N(Ri2)S(0)2-、或者-S(0)2N(化2)C(0)-;Al选自连接键、或者-(C出)η-;L选自连接键、或者-CHR9-;R选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、或-NRioRioa;并且，当A2为-S(0)2N(Ri2)C(0)-时，R不选自-NRioRioa;当所述的R为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基时，可被1-3个Rii取代在任意位置；化选自氨、径基、取代或未取代的烷基、或面素；化选自氨、取代或未取代的烷基、或径基；化选自氨、取代或未取代的烷基、2-丙締基、或面素；R4和化分别独立的选自氨、径基、-0C(0)C出，-0S(0)3H，-0P(0)3H，-P(0)3出，或-OCsHsOsH;或者，R4和化共同形成幾基；R6和R6'分别独立地选自氨或径基；化选自氨、径基、烷氧基或面素；Rs选自氨、或取代或未取代的烷基;R9选自氨、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基;或者，1?8和化通过碳原子相互连接形成3-6元环烷基；当所述的扣、1?2、1?3、1?8、或1?9分别独立地为取代的烷基时，可被1-3个选自面素、径基、烧基或环烷基的取代基取代在任意位置；化0和RlOa分别独立地选自氨、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基或杂环烷基烷基;或者，所述的Rio和RlOa与它们所连接的氮原子一起形成4-8元的单杂环烷基；Rii选自面素、径基、氨基、簇基、硝基、氯基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C2-4締基、C2-4烘基、氨基烷基、径基烷基、横酷基、-C(0)0Ri3、-S(O)0-2Rl3、-S(O)0-2NRl3Rl3a、-〇C(O)Rl3、-〇C(O)NRl3Rl3a、-NRl3Rl3a、-NHC(O)Rl3、-NHC(O)NRl浊13a、-NHS(0)2Rl3、-NHS(0)2NRl3Rl3a、-C(0)Rl3、-C(0)NRl浊13a、或-(C出）nNRl3Rl3a;当所述的Rii为取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可被1-3个选自面素、径基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烷基或面代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置；化2选自氨或烷基；化3和Rl3a分别独立地选自氨、烷基、面代烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基;或者，所述的Ri3和Rl3a与它们所连接的N原子一起形成4-8元的单杂环烷基；η为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于:所述R选自取代或未取代的Cl-6烷基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的糞基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-10环烷基Cl-3烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基Cl-3烷基、取代或未取代的苯基Ci-3烷基、或取代或未取代的5-10元杂芳基Ci-3烷基；当所述的R为取代的Cl-6烷基、取代的C3-10环烷基、取代的3-10元杂环烷基、取代的苯基、取代的糞基、取代的δ?ι?杂芳基、取代的C3-10环烷基Cl-3烷基、取代的3-10元杂环烷基Cl-3烷基、取代的苯基Cl-3烧基或者取代的5-10杂芳基Cl-3烷基时，可被1-3个Rii取代在任意位置。3.根据权利要求2所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于:所述Rll选自面素、径基、氨基、簇基、硝基、氛基、Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、Cl-6烧氧基、面代Cl-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、C3-8环烷基Cl-3烷基、3-8元杂环烷基Cl-3烷基、苯基Cl-3烷基、5-6兀杂芳基Cl-3烷基、3-8兀杂环烷基Cl-3烷氧基、C3-8环烷基Cl-3烷氧基、苯基Cl-3烷氧基、5-6兀杂芳基Cl-3烷氧基、C2-4締基、C2-4烘基、氨基Cl-6烷基、径基Cl-6烷基、-C(0)0Ri3、-S(0)0-2虹3、-S(0)0-2NR1浊13a、-0C(0)Ri3、-0C(0)NRl3Rl3a、-NRi3化3a、-畑C(0)Ri3、-N肥（0)NRl浊13a、-NHS(0)2Rl3、-NHS(0)2NRl3Rl3a、-C(0)Rl3、-C(0)NRl浊13a、或-(C出）nNRl3Rl3a;当所述的Rii为取代的C3-8环烷基、取代的3-8元杂环烷基、取代的苯基或取代的5-6元杂芳基时，可被1-3个选自面素、径基、氨基、Cl-3烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3烷基或面代Cl-3烷氧基的取代基取代在任意位置。4.根据权利要求3所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于:所述化3或Rl3a分别独立地选自氨、Cl-3烷基、面代Cl-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基;或者，所述的Ri3和Ri3a与它们所连接的N原子一起形成4-8元的单杂环烷基。5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于：当所述A2为-C(0)N(Ri2)S(0)2-时，R选自-NRioRioa;所述Rl日或RlOa分别独立地选自氨、Cl-6烷基、C3-1D环烷基、3-8兀杂环烷基、苯基、5-6兀杂芳基、C3-8环烷基Cl-3烷基或3-8元杂环烷基Cl-3烷基;或者，所述的化0和RlOa与它们所连接的氮原子一起形成4-8元的单杂环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐；其特征在于:所述A2中，所述化2为氨或Cl-6烷基；和/或，Ai为连接键、-C出-、或-C出C出-;和/或，L为连接键、-CH(C出)-和/或，Ri为氨、径基、取代或未取代的Ci-3烷基、或面素；和/或，R2为氨、取代或未取代的Cl-3烷基、或径基；和/或，化为氨、取代或未取代的Ci-3烷基、2-丙締基、或面素和/或，化为氨、径基、Cl-3烷氧基或面素；和/或，Rs为氨、或取代或未取代的Cl-3烷基；和/或，R9为氨、取代或未取代的Cl-3烷基、苯基或5-6元杂芳基;或者，1?8和R9通过碳原子相互连接形成3-6元环烷基；当所述的扣、32、1?3、1?8、或1?9分别独立的为取代的(：1-3烷基时，可被1-3个选自面素、径基、Cl-3烷基或C3-8环烷基的取代基取代在任意位置。7.如权利要求1~6任一项所述的如式I所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐;其特征在于:所述的如式I所示的化合物为式1-1:其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8、1?9、1?、41和42的定义如权利要求1~6任一项所述。8.如权利要求1~6任一项所述的如式I所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐;其特征在于:所述的如式I所示的化合物为式IA或IB:其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?6'、1?7、1?8、1?12、1?、1和41的定义如权利要求1~6任一项所述。9.如权利要求1~6任一项所述的如式I所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐;其特征在于:所述的如式I所示的化合物为式IA-1或IB-1:其中，R3、R6、R6'、R7、Rs、Ri2、R、L、和Ai的定义如权利要求1~6任一项所述。10.如权利要求1~6任一项所述的如式I所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐;其特征在于:所述的如式I所示的化合物为式IA-2、IA-3、IA-4、IB-2、IB-3或IB-4:其中，1?3、1?7、1?8、町2、1?心和心的定义如权利要求1~6任一项所述。11.如权利要求10所述的如式I所述的化合物、其异构体、溶剂化物、水合物、及药学上可接受的盐;其特征在于:所述的如式I所示的化合物为式IA-5或IB-5:其中，R、Ri2、L、和Ai均如权利要求10所述。12.如权利要求1所述的如式I所示的化合物为W下化合物：13.-种药物组合物，其包括如权利要求1~12任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐和/或前药，W及药学上可接受的辅料。14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于:所述的药物组合物进一步含有其它种类的用于治疗胆汁渺积、肝内胆汁渺积、雌激素诱导的胆汁渺积、药物诱导的胆汁渺积、妊娠性胆汁渺积、与肠胃营养相关的胆汁渺积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁渺积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄痘、核黄痘的预防、静脉阻塞病、Π静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、炎性肠道疾病的药物或其它种类的治疗剂;所述的药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。15.如权利要求1~12任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药，或如权利要求13~14任一项所述的药物组合物在制备FXR和/或TGR5调节剂中的应用。16.如权利要求1~12任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药，或如权利要求13~14任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗F邸和/或TGR5介导的相关疾病的药物中的应用。17.如权利要求16所述的应用，其中所述的疾病包括:胆汁渺积、肝内胆汁渺积、雌激素诱导的胆汁渺积、药物诱导的胆汁渺积、妊娠性胆汁渺积、与肠胃营养相关的胆汁渺积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁渺积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄痘、核黄痘的预防、静脉阻塞病、Π静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、和/或炎性肠道疾病。【文档编号】A61P13/12GK106083978SQ201610268274【公开日】2016年11月9日【申请日】2016年4月27日公开号201610268274.8,CN106083978A,CN106083978A,CN201610268274,CN-A-106083978,CN106083978A,CN106083978A,CN201610268274,CN201610268274.8【发明人】利群,高大新【申请人】上海迪诺医药科技有限公司