一种制造组织工程微模块的微流控芯片的制作方法

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一种制造组织工程微模块的微流控芯片的制作方法
【技术领域】
[0001]本实用新型涉及组织工程微模块领域,特别涉及一种制造组织工程微模块的微流控芯片。
【背景技术】
[0002]当前组织工程微模块面临着细胞损失大、活性低等问题,特别是其中的3D生物打印技术领域。
[0003]基于微模块打印是组织工程的一个新兴的方法,这种方法在凝胶(如海藻酸钠)液滴的内部注入细胞,再将凝胶液滴固化为一个微模块,这样的壳/核(凝胶/细胞)结构避免了内部的活性细胞受到外部环境的影响,大大提高了生物打印过程中细胞的活性和稳定性,这种微模块的方式也广泛应用于细胞培养、药物输运和释放等。
[0004]传统的制造方法,如喷雾法,对细胞有很大的损伤,而且不能保证微模块的形状和尺寸,更不能控制壳/核厚度比。
[0005]另一方面,微流控芯片也称为芯片实验室。它利用微米尺度下流体的层流和低雷诺数等特点,对流体中的物质,如细胞、颗粒,或化学样品等进行合成、分离、包裹、培养、检测及筛选等操作。利用两相不相容的特点,可以在微流控芯片内高通量地制造微液滴。其原理为:将两种互不相溶的液体(或液体和气体)同时注入微通道,其中一种为连续相(一般为油相或气体),另一种为分散相(细胞溶液)。两相相遇时,在剪切力和表面张力的作用下,分散相断裂成微液滴。
[0006]目前,主要采用T型或流动聚焦型的微流控芯片结构来产生微液滴,通过芯片通道的走向,和两相压力的调节,可以精确的控制微液滴的尺寸和形状。
[0007]但是,这两种结构产生的微液滴,细胞和凝胶是混合在一起的,即细胞均匀分布在凝胶中,最终固化后的微模块是一颗颗实体的球体,而并非是满足需求的壳/核结构。微模块表面的细胞,则会因为接触油相而死亡。微模块内部的细胞,由于细胞与细胞之间间隔有凝胶,细胞被隔绝在一系列小空间里,不能有效增殖和迀徙并且连续的油相会对细胞活性产生不可逆的损伤,必须让细胞尽可能的不和油相接触。因此,为了满足3D生物打印、细胞培养、药物输运和释放的需求,需要一种可靠的、简易的、高效的实现壳/核结构微模块的方法和芯片。
【实用新型内容】
[0008]本实用新型的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足,提供一种产生组织工程微模块的预处理液并最终生成高活性微模块的制造组织工程微模块的微流控芯片,所述预处理液为以鞘液为外圈层流包裹以细胞溶液为中心层流的液体。
[0009]为了实现上述实用新型目的,本实用新型提供了以下技术方案:
[0010]一种制造组织工程微模块的微流控芯片,其包括:
[0011 ]第一通道,用于输送细胞溶液;
[0012]第二通道,用于输送鞘液;
[0013]第三通道;
[0014]微液滴制造模块,所述微液滴制造模块连通所述第三通道;
[0015]所述第一通道、第二通道在一处交汇,在交汇处形成以所述鞘液包裹在细胞溶液外部的所述预处理液,从第三通道流入所述微液滴制造模块,通过所述微液滴制造模块内的连续相把所述预处理液挤压为单分散相的微液滴。
[0016]通过本申请的第一通道、第二通道、第三通道配合的方式,可以形成一种预处理液,其内部流体为细胞溶液,外层包裹的流体为鞘液,然后这种流体再通过所述微液滴制造模块把所述预处理液制成微液滴,固化后形成微模块;
[0017]我们的方案所形成的微模块即为满足组织工程需求的所述壳/核结构,内部是细胞溶液,而外部为固化的凝胶壳体,对细胞给予很好的保护,相比较现有技术中的直接混合的方式,细胞活性非常高,是一个质的飞越。
[0018]作为本实用新型的优选方案,所述交汇处为一腔体,所述第一通道在所述腔体处的入口被腔体内部空间包围,控制鞘液先流入腔体,填满腔体后,细胞溶液再进入,因为入口被腔体内部空间包围,就自然形成了包裹的结构,再由第三通道流出。
[0019]作为本实用新型的优选方案,所述第三通道与所述腔体处的入口口径大于所述第一通道在所述腔体处的入口口径,其可以使形成的预处理液不用被压缩,不易产生湍流,这种结构的层流较稳定。
[0020]作为本实用新型的优选方案,所述第一通道分为第一段通道和第二段通道,所述第一段通道为恒径段,且轴线为直线,所述第二段通道上设有弯曲部,所述第一段通道的一端连接所述交汇处,所述第一段通道的另一端与所述第二段通道相连,使进入所述腔体的细胞溶液更稳定,便于形成所述预处理液的结构,而流出的预处理液也更稳定,而后续的微液滴制造模块对其进行的断裂,形成的微液滴也更好,后续固化后,所形成的微模块效果也更好,形状更统一,方便组织工程的应用,比如3D打印,更易堆砌形成立体的组织结构。
[0021]作为本实用新型的优选方案,所述第二通道包括第一段通道和第二段通道;所述第一段通道为恒径段,且轴线为直线;所述第二段通道上设有弯曲部;所述第一段通道的一端连接所述交汇处,第一段通道的另一端与所述第二段通道相连,使流入腔体的所述鞘液也更稳定,也方便调节压力,形成的预处理液结构更完美。
[0022]作为本实用新型的优选方案,所述第一通道上的第一段通道的轴线和所述第三通道上的第一段通道的轴线重合,使得样液趋于鞘液的中心,形成共轴的预处理液。
[0023]作为本实用新型的优选方案,所述第二通道的第一段通道与所述第一通道上的第一段通道夹角大于0°,小于等于90°,减小鞘液流入所带来的阻力,防止细胞溶液的逆流,同时也使预处理液的内外层结构更稳定。
[0024]作为本实用新型的优选方案,所述第一通道、第二通道、第三通道的均为恒径通道,即单个通道的横截面面积保持不变,方便压力控制,同时各个通道内的液体流速也更稳定。
[0025]作为本实用新型的优选方案,所述第二通道数量等于或大于两个,对称地分布在所述第一通道的第一段通道的两侧,从腔体的两侧持续灌入鞘液,更易形成预处理液的内外层结构,且结构对称,方便压力源控制压力,使预处理液的形成效果更好。
[0026]作为本实用新型的优选方案,所述第二通道为偶数个,且对称分布在所述第一通道的两侧,从腔体两侧灌入鞘液时,因为两侧的第二通道数量相同,所以更易控制流量、压力等参数。
[0027]作为本实用新型的优选方案,所述第一通道、第二通道、第三通道的横截面均为矩形,方便加工,比如进行光刻工艺。
[0028]作为本实用新型的优选方案,制造结构由两块芯片键合而成,单独的芯片上设置有对应所述第一通道、第二通道、第三通道的组合槽,两块所述芯片键合后,所述组合槽配合构成所述第一通道、第二通道、第三通道,以及在所述第一通道、第二通道和第三通道的交汇处形成腔体,因为这个制造结构是非常小的一个结构,所以采用键合的方式加工,会简单很多,加工快,成本更低,分开两部分,单独的芯片上用光刻技术进行光刻所述组合槽。
[0029]作为本实用新型的优选方案,所述第一通道、第二通道、第三通道分别的第一段通道的轴线均位于同一平面内,使本实用新型由两块芯片键合形成通道时,降低光刻的难度,同时更容易得到鞘液包裹样液的结构。
[0030]作为本实用新型的优选方案,所述第一通道、第二通道、第三通道的横截面均为圆形。
[0031]作为本实用新型的优选方案,所述第二通道与所述第一通道在所述交汇处的夹角大于0°,小于等于90°,相比较于直角设置的方式,更易产生稳定的内外层流的预处理液的结构,且防止逆流、湍流的产生,也更易控制压力。
[0032]作为本实用新型的优选方案,所述第二通道输送的鞘液为凝胶溶液,方便和后续的含钙离子的油相产生固化作
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