专利名称：一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法
技术领域：
本发明涉及一种金属支架表面不等厚分层涂层制备方法，具体涉及一种冠状动脉
支架置入术中使用的药物洗脱支架表面的不等厚分层涂层制备方法。
背景技术：
冠状动脉支架置入术是自20世纪80年代中期出现并在近5年内迅速发展起来的 一项冠心病微创介入治疗技术，该技术是在X影像设备的引导及监护下，医生通过操作穿 剌鞘管、造影导丝、造影导管、指引导丝、指引导管、球囊扩张导管等辅助器械，将药物洗脱 支架最终送达冠状动脉中的病变狭窄位置，通过对支架输送系统进行加压扩张网格状结构 的金属支架，使支架支撑起狭窄的病变动脉，从而达到恢复管腔直径，保证正常血流的治疗 目的。该方法已经成为目前临床治疗冠脉急性闭塞、冠脉血管局限性病变、静脉桥血管局限 性病变、慢性完全闭塞病变、急性心肌梗死等缺血性心脏病的主要治疗手段之一。药物洗脱 支架近年来在临床大量使用，国外药物洗脱支架已经上市5年，已销售了 500万条以上，占 国内外市场的70%左右，已成为冠心病的主要治疗产品。目前国内的PCI(经动脉穿剌冠状 动脉成形术)介入治疗中，药物洗脱支架的使用量占70%以上，对缺血性冠心病的治疗效 果及安全性已经被大量临床证据验证，并对冠心病患者冠状动脉管腔远期再狭窄的防治功 效同样被大量临床证据所验证。 然而传统药物洗脱支架为非降解药物涂层洗脱支架，其植入体内后，因支架表面 涂层不可降解，直接与血管内皮发生炎症反应导致血管内皮化不良或内皮化迟缓，从而导 致亚急性与晚期血栓的发生率较高，由此引发的血栓事件成为冠心病介入治疗的主要致命 因素，这已受到全球介入医生的高度关注。 可降解药物洗脱支架的洗脱涂层在植入人体后可逐渐降解，极大地避免了因涂层 与血管内皮直接作用而导致血栓的发生，因此可降解涂层将会成为药物支架的新发展方 向，但是在传统可降解涂层涂敷过程中，为了提高涂层与支架表面的附着牢固度，需要在支 架金属表面通过真空气相沉积的办法预涂一层parylene (聚对二甲苯，派瑞林)涂层，而这 种涂层是非生物降解的，会永久性遗留在人体内，丧失了降解涂层的意义，因此，研究一种 完全降解涂层同时保持好的牢固度，提高支架表面涂层的韧性及抗张强度，保持涂层完整 性是在药物支架生产领域非常重要的课题和难点。
发明内容
为克服现有技术存在的上述缺陷，本发明提供一种药物洗脱支架涂层的制备方 法，在避免使用非降解成分的前提下，运用不等厚分层涂层来提高涂层与支架表面的附着 牢固度及支架表面涂层的韧性和抗张强度，有利于涂层保持完整。
本发明采用以下技术方案 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤 (1)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层溶液发生雾化，对所述金属支架进行3 5次涂层喷涂，底层喷涂1次，中层喷涂1 3次，外层
喷涂i次，使底层中层外层的厚度达到o. 5 2 : 2.5 5 : i. 5 3的比例； (2)在每次涂层完毕后，用过滤后的纯化的氮气或惰性气体进行喷淋10 30分 钟，其中所述惰性气体的喷射压力为O. 1 0. 15bar，气体流量为1. 0 1. 5毫升/秒，直
至完成支架涂层。采用这样的制备方法使每次涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层及时固 化，增强涂层韧性及机械强度。 所述过滤后的纯化氮气或惰性气体是将氮气或惰性气体通过0. 45 0. 65微米级 过滤装置和0. 1 0. 22微米级过滤装置进行二级过滤使其纯化。 步骤(2)调整超声波雾化喷涂机的气源喷嘴在与支架表面相距0.5 1.2厘米的
位置对准支架表面，喷淋过滤后的纯化氮气或惰性气体使之覆盖支架表面。 步骤(1)中在进行支架涂层喷涂的同时开启过滤后的纯化氮气或惰性气体对支
架表面进行喷淋处理。 所述涂层溶液中的药物为西罗莫司、西罗莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物；涂
层载体为医用可降解聚乳酸；溶剂为四氢呋喃、丙酮或三氯乙烷，其中药物与医用级可降解
聚合物按照重量份数比为0. 2 0. 5份0. 3 1. 0份，溶剂为20 40份。 所述金属支架使用乙醇、丙酮、氢氧化钠或氯仿对金属支架进行预处理。 所述金属支架使用纯化水、注射水对金属支架进行清理，然后用过滤后的纯化氮
气或惰性气体对金属支架进行预处理，包括以下步骤 l)金属支架准备 ①表面清洗 将支架表面用纯化水进行超声波清洗，超声频率20 80KHZ，水温18 65°C ，清 洗时间10 30分钟， 然后支架表面用注射用水进行超声波清洗，超声频率20 80KHZ，水温18 65。C，清洗时间10 20分钟， ②进行去热原处理将支架在温度为180 250°C的恒温下保持2小时 2. 5小 时； 2)氮气或惰性气体的准备 ①进行二级过滤先将氮气或惰性气体通过O. 45 0. 65微米级的过滤装置，再通 过0. 1 0. 22微米级的过滤装置进行二次过滤纯化， ②将纯化的氮气或惰性气体输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整气源装置 的喷射压力为0. 1 0. 15bar，气体流量为1. 0 1. 5毫升/秒，并调整气源装置的喷嘴准 确对准上述支架的表面； 3)用氮气或惰性气体对支架表面进行处理启动超声波雾化喷涂机，在涂层溶液 雾化并对支架进行涂层喷涂的同时，将喷嘴在距支架表面0. 5 1. 2厘米的距离喷射氮气 或惰性气体覆盖支架表面。
本发明具有以下优点 (1)本发明运用不等厚分层涂层，在避免引入对人体有害的添加成分的前提下，大 幅度提高涂层与支架的附着力及涂层的韧性和机械强度。
(2)本发明采用分层涂覆，每层按照不同的厚度和次数进行，且在每次涂层完毕
4后，用过滤后的纯化的氮气或惰性气体进行喷淋10 30分钟，直至完成支架涂层，有利于
使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，增强涂层的韧性和机械强度。
(3)本发明解决了单层涂层后支架拐角应力集中处扩张后出现明显裂痕、易剥脱
的问题，应用多层喷涂技术后支架拐角应力集中处扩张后完整无裂痕。
(4)本发明操作简便，适用于批量化生产，可满足当前社会的需求量。
具体实施方式
实施例1 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤
1)金属支架准备使用乙醇对金属支架进行清理； 2)过滤纯化氮气将氮气通过0. 45微米级过滤装置和0. 1微米级过滤装置进行 二级过滤使其纯化；将纯化的氮气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整气源装置的 喷射压力为O. lbar，气体流量为1. 0毫升/秒，调整超声波雾化喷涂机的气源喷嘴在与支架 表面相距0. 5厘米的位置对准支架表面； 3)涂层溶液准备将重量份数0. 3份的医用可降解聚乳酸加入20份的三氯乙烷 (分析纯烷)中，在室温下用振动培养器在频率为30rpm/min，振幅4 24mm的条件下振摇至 溶解并分散均匀后，加入0. 2份紫杉醇配成一种涂层溶液；并将上述涂层溶液置于超声波 雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层 溶液发生雾化，对所述金属支架进行3次涂层喷涂，使底层中层外层的厚度达到
o. 5 : 2.5 : i. 5的比例 ①底层喷涂1次，用过滤后的纯化氮气对涂层喷淋10分钟，使气流覆盖支架涂层
表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化， ②中层先喷涂1次，用过滤后的纯化氮气对涂层喷淋25分钟，使气流覆盖支架涂 层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化， ③外层喷涂1次，用过滤后的纯化氮气对涂层喷淋30分钟，使气流覆盖支架涂层
表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，完成支架涂层。
实施例2 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤
1)金属支架准备使用丙酮对金属支架进行清理； 2)过滤纯化氤气将氤气通过0. 5微米级过滤装置和0. 12微米级过滤装置进行 二级过滤使其纯化；将纯化的氙气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整气源装置的 喷射压力为0. 12bar，气体流量为1. 1毫升/秒，调整超声波雾化喷涂机的气源喷嘴在与支 架表面相距1. 0厘米的位置对准支架表面； 3)涂层溶液准备将重量份数0. 5份的医用可降解聚乳酸加入30份的丙酮(分 析纯)中，在室温下振摇至溶解并分散均匀后，加入0. 3份紫杉醇配成一种涂层溶液；并将 上述涂层溶液置于超声波雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氙气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行4次涂层喷涂，使底层中层外层的厚度达到i : 3 : i. 5的比例 ①底层喷涂i次，用过滤后的纯化氙气对涂层喷淋20分钟，使气流覆盖支架涂层 表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化， ②中层先喷涂1次，用过滤后的纯化氙气对涂层喷淋25分钟，使气流覆盖支架涂 层表面，使涂层中有机溶剂的快速挥发和涂层的快速固化；再喷涂1次，用过滤后的纯化氙 气对涂层喷淋15分钟，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层 快速固化， ③外层喷涂1次，用过滤后的纯化氙气对涂层喷淋30分钟，使气流覆盖支架涂层
表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，完成支架涂层。
实施例3 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤
1)金属支架准备使用氢氧化钠对金属支架进行清理； 2)过滤纯化氦气将氦气通过0. 55微米级过滤装置和0. 15微米级过滤装置进行 二级过滤使其纯化；将纯化的氦气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整气源装置的 喷射压力为0. 13bar，气体流量为1. 2毫升/秒，调整超声波雾化喷涂机的气源喷嘴在与支 架表面相距0. 7厘米的位置对准支架表面； 3)涂层溶液准备将重量份数1. 0份的医用可降解聚乳酸加入40份的四氢呋喃 (分析纯)中，在室温下振摇至溶解并分散均匀后，加入0. 5份西罗莫司衍生物配成一种涂 层溶液，并将上述涂层溶液置于超声波雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层溶液发 生雾化，同时开启纯化的氦气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行4次涂层喷
涂，底层喷涂i次，中层喷涂3次，外层喷涂i次，使底层中层外层的厚度达到2 :5:3
的比例；且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氦气对涂层喷淋20分钟，使气流覆盖支架
涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，直至完成支架涂层。 实施例4 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤
1)金属支架准备使用氯仿对金属支架进行清理； 2)过滤纯化氖气将氖气通过0. 65微米级过滤装置和0. 22微米级过滤装置进行 二级过滤使其纯化；将纯化的氖气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整气源装置的 喷射压力为0. 15bar，气体流量为1. 5毫升/秒，调整超声波雾化喷涂机的气源喷嘴在与支 架表面相距1. 2厘米的位置对准支架表面； 3)涂层溶液准备将重量份数0. 3份的医用可降解聚乳酸加入20份的三氯乙烷 (分析纯烷)中，在室温下用振动培养器在频率为30rpm/min，振幅4 24mm的条件下振摇至 溶解并分散均匀后，加入0. 4份紫杉醇衍生物配成一种涂层溶液；并将上述涂层溶液置于 超声波雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层溶液发 生雾化，对所述金属支架进行3次涂层喷涂，底层喷涂1次，中层喷涂1次，外层喷涂1次，
使底层中层外层的厚度达到1.5 : 4 : 2的比例；且在每次涂层完毕时，开启超声波
雾化喷涂机的气源喷嘴，用过滤后的纯化氖气对涂层喷淋30分钟，使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，直至完成支架涂层。
实施例5 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤 1)金属支架准备先进行表面清洗将支架表面用纯化水进行超声波清洗，超声 频率20KHZ，水温18°C ，清洗30分钟，然后支架表面用注射用水进行超声波清洗，超声频率 80KHZ，水温65°C，清洗10分钟，最后进行去热原处理将支架在温度为180°C的恒温下保持 2. 5小时； 2)氩气的准备进行二级过滤先将氩气通过0. 45微米级的过滤装置，再通过 0. 1微米级的过滤装置进行纯化，将纯化的氩气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整 气源装置的喷射压力为O. lbar，气体流量为1.0毫升/秒，并调整气源装置的喷嘴准确对准 上述支架的表面； 3)涂层溶液准备将重量份数0. 4份的医用可降解聚乳酸加入25份的三氯乙烷 (分析纯烷)中，在室温下用振动培养器在频率为50rpm/min，振幅4 40mm的条件下振摇至 溶解并分散均匀后，加入0. 25份西罗莫司衍生物配成一种涂层溶液；并将上述涂层溶液置 于超声波雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层 溶液发生雾化，同时开启纯化的氩气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行4次 涂层喷涂，底层喷涂1次，中层喷涂3次，外层喷涂1次，使底层中层外层的厚度达到
2:4: 3的比例；且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氩气对涂层喷淋20分钟，使气流
覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，直至完成支架涂层。 实施例6 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤 1)金属支架准备先将支架表面用纯化水进行超声波清洗，超声频率80KHZ，水温 65°C ，清洗10分钟，然后支架表面用注射用水进行超声波清洗，超声频率20KHZ，水温18°C ， 清洗20分钟，最后进行去热原处理将支架在温度为25(TC的恒温下保持2小时；
2)氡气的准备进行二级过滤先将氡气通过0. 65微米级的过滤装置，再通过 0. 22微米级的过滤装置进行纯化，将纯化的氡气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调 整气源装置的喷射压力为O. 15bar，气体流量为1.5毫升/秒，并调整气源装置的喷嘴在距 支架表面1. 2厘米的距离的位置对准上述支架的表面； 3)涂层溶液准备将重量份数0. 6份的医用可降解聚乳酸加入35份的四氢呋喃 (分析纯)中，在室温下振摇至溶解并分散均匀后，加入0. 35份西罗莫司配成一种涂层溶 液并将上述涂层溶液置于超声波雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层 溶液发生雾化，同时开启纯化的氡气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行4次 涂层喷涂，底层喷涂1次，中层喷涂3次，外层喷涂1次，使底层中层外层的厚度达到
2:4: 3的比例；且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氡气对涂层喷淋20分钟，使气流
覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，直至完成支架涂层。 实施例7 —种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，包括以下步骤
7
1)金属支架准备先将支架表面用纯化水进行超声波清洗，在超声频率70KHZ， 水温55t:的条件下清洗18分钟，然后支架表面用注射用水进行超声波清洗，在超声频率 60KHZ，水温45t:的条件下清洗15分钟；最后进行去热原处理将支架在温度为20(TC的恒 温下保持2小时； 2)氪气的准备进行二级过滤先将氪气通过0.5微米级的过滤装置，再通过 0. 18微米级的过滤装置进行纯化，将纯化的氪气输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调 整气源装置的喷射压力为0. 14bar，气体流量为1. 3毫升/秒，并调整气源装置的喷嘴在距 支架表面0. 8厘米的距离的位置对准上述支架的表面； 3)涂层溶液准备将重量份数0. 8份的医用可降解聚乳酸加入38份的丙酮(分 析纯)中，在室温下振摇至溶解并分散均匀后，加入0. 4份西罗莫司配成一种涂层溶液，并 将上述涂层溶液置于超声波雾化喷涂机中； 4)在预处理的金属支架上进行分次分层涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层 溶液发生雾化，同时开启纯化的氪气对支架表面进行喷淋处理，对所述金属支架进行4次 涂层喷涂，底层喷涂1次，中层喷涂5次，外层喷涂1次，使底层中层外层的厚度达到 1.8 : 3.5 : 1.8的比例；且在每次涂层完毕时，用过滤后的纯化氪气对涂层喷淋25分钟， 使气流覆盖支架涂层表面，使涂层中的有机溶剂快速挥发并使涂层快速固化，直至完成支 架涂层。
权利要求
一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)在预处理的金属支架上进行分次涂层启动超声波雾化喷涂机，使涂层溶液发生雾化，对所述金属支架进行3～5次涂层喷涂，底层喷涂1次，中层喷涂1～3次，外层喷涂1次，使底层∶中层∶外层的厚度达到0.5～2∶2.5～5∶1.5～3的比例；(2)在每次涂层完毕后，用过滤后的纯化氮气或惰性气体进行喷淋10～30分钟，其中所述气体的喷射压力为0.1～0.15bar，气体流量为1.0～1.5毫升/秒，直至完成支架涂层。
2. 根据权利要求1所述的一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于，步 骤(1)调整超声波雾化喷涂机的气源喷嘴在与支架表面相距0. 5 1. 2厘米的位置对准支 架表面，喷淋氮气或惰性气体使之覆盖支架表面。
3. 根据权利要求1或2所述的一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于， 步骤(1)中在进行支架涂层喷涂的同时开启氮气或惰性气体对支架表面进行喷淋处理。
4. 根据权利要求1所述的一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于，所 述过滤后的纯净惰性气体是将惰性气体通过0. 45 0. 65微米级过滤装置和0. 1 0. 22 微米级过滤装置进行二级过滤使其纯化。
5. 根据权利要求1所述的一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于，步 骤(1)所述涂层溶液中的药物为西罗莫司、西罗莫司衍生物、紫杉醇或紫杉醇衍生物；涂层 载体为医用可降解聚乳酸；溶剂为四氢呋喃、丙酮或三氯乙烷，其中药物与医用级可降解聚 合物按照重量份数比为0. 2 0. 5份0. 3 1. 0份，溶剂为20 40份。
6. 根据权利要求1所述的一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于，步 骤(1)所述金属支架使用乙醇、丙酮、氢氧化钠或氯仿对金属支架进行预处理。
7. 根据权利要求1所述的一种金属支架表面不等厚分层涂层的方法，其特征在于，所 述金属支架使用纯化水、注射水对金属支架进行清理，然后用氮气或惰性气体对金属支架 进行预处理，包括以下步骤1) 金属支架处理① 表面清洗将支架表面用纯化水进行超声波清洗，超声频率20 80KHZ，水温18 65t:，清洗时间10 30分钟，然后支架表面用注射用水进行超声波清洗，超声频率20 80KHZ，水温18 65。C，清洗时间10 20分钟，② 进行去热原处理将支架在温度为180 25(TC的恒温下保持2小时 2. 5小时；2) 氮气或惰性气体的准备① 进行二级过滤先将氮气或惰性气体通过0. 45 0. 65微米级的过滤装置，再通过 0. 1 0. 22微米级的过滤装置进行二次过滤纯化，② 将纯化的氮气或惰性气体输入超声波雾化喷涂机的气源装置内，调整气源装置的喷 射压力为0. 1 0. 15bar，气体流量为1. 0 1. 5毫升/秒，并调整气源装置的喷嘴准确对 准上述支架的表面；3) 用氮气或惰性气体对支架表面进行处理启动超声波雾化喷涂机，在涂层溶液雾化 并对支架进行涂层喷涂的同时，将喷嘴在距支架表面0. 5 1. 2厘米的距离喷射氮气或惰 性气体覆盖支架表面。
全文摘要
本发明涉及一种金属支架表面不等厚分层涂层制备方法，在预处理的金属支架上进行分次涂层底层喷涂1次，中层喷涂1～3次，外层喷涂1次，使底层∶中层∶外层的厚度达到0.5～2∶2.5～5∶1.5～3的比例；且在每次涂层完毕后，用过滤后的纯化氮气或惰性气体进行喷淋10～30分钟，其中所述气体的喷射压力为0.1～0.15bar，气体流量为1.0～1.5毫升/秒，直至完成支架涂层。本发明在避免使用非降解成分的前提下，运用不等厚分层涂层来提高涂层与支架表面的附着牢固度及支架表面涂层的韧性和抗张强度，有利于涂层保持完整；本发明操作简便，适用于批量化生产。
文档编号B05D1/38GK101757694SQ20091024448
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者王昊飞, 王海军, 田飞, 赵九安 申请人:万瑞飞鸿(北京)医疗器材有限公司