通过反应喷雾干燥的无机/有机复合材料的制备
【专利说明】通过反应喷雾干燥的无机/有机复合材料的制备
[0001] 描述
[0002] 本发明涉及通过反应喷雾干燥制备无机-有机复合材料的方法，其中复合材料中 的有机相构成至少一种有机活性成分，并且无机相构成在标准条件下微溶的无机盐。此外， 本发明涉及相应的复合材料及其用途。
[0003] 基于生物分子可以包埋的碳酸钙的无机-有机材料是本身已知的，其中所述材料 通过沉淀方法得到，并且包埋在碳酸钙基质中的活性成分是水溶性物质。例如，A.Elabbadi 等人，JournalofMicroencapsulation, 2011 ;28 (1):1-9描述了将绿茶提取物微囊化至碳 酸I丐和磷酸I丐微粒中。M.Fujiwara等人，ChemicalEngineeringJournal137(2008) 14-22 描述了将水溶性生物分子例如牛血清白蛋白胶囊化至碳酸钙微囊中。A.I.Petrov等 人.，Biotechnol.Prog. 2005, 21，918-925还描述了通过共沉淀将水溶性生物分子例如牛 血清白蛋白包埋或吸附至碳酸钙中。
[0004] US2009/0104275描述了微囊化的胰岛素的制备，其中微囊化可以通过共沉淀进 行。
[0005] US 2009029902描述了碳酸钙和蛋白质与碳酸钙结合域的复合物。所述复合物可 以通过从水性浆液沉淀获得。
[0006] WO 2008000042描述了微溶于水的活性成分的纳米颗粒制剂，其中所述制剂通过 将活性成分与水溶性无机盐一起研磨获得。
[0007] 在WO0105731中，将通过融化无机盐混合物得到的无定形玻璃样产物与活性成 分机械混合并且制粒。
[0008] WO 2009077147描述了通过将活性成分与颗粒碱性固体混合得到的药物制剂，其 中所述碱性颗粒固体是碱金属或碱土金属盐。
[0009] EP-A1905427描述了将活性成分包埋至无机基质中，其中仅描述了易溶于水的无 机盐例如碳酸钠作为无机基质。
[0010] WO2012/027378描述了颗粒活性成分制剂的制备，其中将无机载体物质例如碳酸 钙与疏水性药物活性成分在混合室中一起沉淀。
[0011] 但是，混合室中的沉淀方法的一个缺点是混合室有快速堵塞的倾向。此外，共沉淀 物具有活性成分重结晶的趋势，其导致活性成分的释放更差，并且因此导致生物利用度的 下降。
[0012] 本发明的一个目的是提供简单的和经济上可行的制备包含生物活性成分的无 机-有机复合材料的方法，其避免了现有技术的缺点。
[0013] 因此，已经发现了通过反应喷雾干燥制备复合材料的方法，其中使用多物质喷嘴 将包含无机阳离子的液相A和包含阴离子（与无机阳离子形成不溶于液相混合物的盐）的 液相B-起喷雾，并且其中至少一种液相中存在至少一种溶解形式的疏水性活性成分，并 且相A的阳离子和相B的阴离子形成的盐在中性水性介质中具有低于0. 02mol/L的溶解 度。中性水性介质表示7+/-0. 5的pH。水性介质优选表示不存在另外溶剂的纯的水性介 质。溶解度是指在标准条件下（在20°C和0. 101325MPa)的溶解度。
[0014] 疏水性活性成分可以以溶解的形式存在于液相A或B之一中或者可以以溶解于另 一种液相中的形式被引入所述方法中。
[0015] 在本发明的上下文中，复合材料是其中将一种组分包埋在另一种组分基质中的那 些材料。在通过本发明的方法得到的复合材料中，疏水性有机活性成分以包埋形式存在于 无机阳离子的盐的基质（"盐基质"）中，所述盐基质以无定形形式存在。疏水性活性成分 还优选为无定形状态。无定形状态在这种情况下表示不超过5%重量的活性成分或盐基质 以结晶形式存在，该状态通过XRD(X-射线衍射）方式测定。
[0016] 本发明的适合的盐基质是可以在某些条件下通过将至少两种液相接触得到的盐， 其中一种相包含无机阳离子，并且第二种或另一种相包含与其它液相的阳离子形成微溶于 水的盐的阴离子。如所定义的，得到的盐仅微溶于水，但易溶于酸性介质，有时会分解。
[0017] 根据本发明，盐基质的无机阳离子是优选生理学耐受良好的金属阳离子。特别的 是，适合的阳离子为钙离子、镁离子或锌离子或其混合物。特别优选的是钙离子。
[0018] 当本发明用于得到的所述不溶于中性水性介质中的盐时，盐基质的适合的抗衡离 子是无机和有机阴离子二者。适合的阴离子还受阳离子的类型影响。因此，例如，一些钙盐 微溶于水，而相应的镁盐易溶于水。因此，对于所有下文指定的阴离子，应当确定可能的盐 的溶解度。由于这些在文献中是已知的，所以本领域技术人员采用简单方式是可能的。
[0019] 适合的得到的微溶于水的盐基质的无机阴离子选自碳酸根、磷酸根、硫酸根或混 合阴离子，例如，羟基磷灰石。
[0020] 根据一个实施方案，适合的微溶于水的盐基质的有机阴离子是生理学相容的有机 一元-或多元酸的阴离子。该实施方案涉及包含作为微溶于水的盐的钙盐的盐基质。适合 的钙盐选自柠檬酸钙、乳酸钙和草酸钙。
[0021] 通过将相应的易溶解的盐溶于选择的介质中得到液相A，其包含待形成的微溶于 水的盐基质的阳离子。适合的盐是氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、氯化镁、硝酸镁、乙酸镁、柠檬酸 镁、乳酸镁、氯化锌、硝酸锌或乙酸锌。如适用，所述盐还可以用于形成它们的单_、二-或半 水合物。
[0022] 与在液相A中待形成的微溶于水的盐基质的阳离子一起作为溶液引入所述方法 中的盐是如下的盐：优选易溶于水的或易溶于有机溶剂或有机-水混合物的盐。
[0023] 与在液相A中待形成微溶于水的盐基质的阴离子一起作为溶液引入所述方法中 的盐是易溶于水的或易溶于亲水性有机溶剂的或易溶于水-有机混合物的铵盐或碱金属 盐。此外，还适合的是相对易溶的镁盐。适合的盐特别是易溶于水的碳酸盐、碳酸氢盐、硫 酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。此外，有机盐例如柠檬酸、乳酸或草酸的铵、碱金属或镁盐是适合 的。液相B(通过其引入微溶于水的盐基质的阴离子组分）优选是纯水性的。任选地，相B 还可以包含有机溶剂。
[0024] 液相A和B的盐组分如何组合取决于所需的微溶于水的盐基质的类型。显而易见 的是，对于微溶于水的盐基质，作为提供阳离子的组分引入液相A的阳离子不能同时用作 溶于液相B中的提供阴离子组分的阳离子。
[0025] 液相A的阳离子必须能在任何情况下与液相B的阴离子形成微溶于水的溶解度小 于 0? 02mol/L(在 20°C和 0?IMPa)的盐。
[0026] 因此，例如，镁盐例如氯化镁可以作为相A的提供阳离子的盐与溶于相B中的碳酸 铵或碱金属碳酸盐反应，得到相应的微溶的碳酸镁。类似的，例如，钙盐例如氯化钙可以作 为相A的提供阳离子的盐与溶于相B中的镁盐例如柠檬酸镁反应，得到相应的微溶的柠檬 酸钙。
[0027] 用于不同的液相喷雾的适合的溶剂除水之外，还是与水的溶混性不受限的亲水性 有机溶剂，例如甲醇、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、低分子量聚乙二醇，例如PEG200、PEG300、 PEG600或丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲氧基乙醇或四氢呋 喃。使用的亲水性有机溶剂优选是乙醇。
[0028] 溶剂中各给料物质的浓度是案例特异性的，并且取决于所使用组分的特定溶解 度。然而，在液相中，对于所使用的盐组分优选为0. 1至l〇mol/L的浓度、特别优选为0. 5 至2mol/L的浓度。液相中疏水性活性成分的浓度可以是1至100g/L、优选10至40g/L。
[0029] 作为反应喷雾干燥的靶物质的盐基质不再可溶于液相的溶剂混合物中，并且还微 溶于水中（低于〇.〇2mol/L)。
[0030] 根据一个实施方案，将疏水性活性成分组分通过有机溶液引入所述方法中，并且 所有液相的混合物构成水-有机溶剂混合物。
[0031] 对于所有下文指定的实施方案，当使用有机溶剂时，优选为使用乙醇。
[0032] 根据一个实施方案，相A包含水和有机溶剂的混合物，并且还包含疏水性活性成 分，并且相B是不包含另外的溶剂的纯水相。根据进一步的实施方案，相A和B是纯水相， 并且将疏水性活性成分在另外的溶于有机溶剂的液相中引入喷雾方法。根据另一种实施方 案，相是纯水相，并且相B是还包含疏水性活性成分的水-有机相。
[0033] 根据进一步的实施方案，还可以将不同的疏水性活性成分引入所述方法中。这些 成分还可以一起溶于一种相中或通过不同的相引入。
[0034] 根据本发明的进一步优选的实施方案，将至少一种表面活性剂加入至液相A或B 之一或任选加入至另外的液相。根据本发明的一个实施方案，因此通过还包含至少一种表 面活性剂的水相或水-有机相将疏水性活性成分组分引入喷雾方法中。根据本发明的进一 步的实施方案，疏水性活性成分组分与表面活性剂一起存在于相A中。根据本发明的一个 实施方案，疏水性活性成分组分与表面活性剂一起存在于相B中。根据本发明的进一步的 实施方案，疏水性活性成分组分与表面活性剂一起存在于另外的液相中。根据特别优选的 实施方案，包含表面活性剂和疏水性活性成分的液相是纯水相。
[0035] 适合的表面活性剂选自阴离子、阳离子、非离子和两亲的表面活性剂。
[0036] 适合的阴离子表面活性剂特别是脂肪酸和食物脂肪酸的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。 适合的阴离子表面活性剂是例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸