局部药用产品和/或化妆品递送系统的制作方法

专利名称：局部药用产品和/或化妆品递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及局部药用产品及/或化妆品制剂的递送系统，尤其是用于治疗皮肤病的药物制剂如痤疮、红斑痤疮、黑斑病(黄褐斑)、脱发、真菌感染、细菌传染、病毒感染、牛皮癣、湿疹等等，以及治疗如皮肤过早老化(如皱纹)的症状。此体系还可用于递送治疗粘膜感染的制剂，例如生殖器粘膜，如外阴炎、龟头炎等等，以及痔疮。
长久以来，药用产品制剂，典型地采用适于局部给药的乳膏剂或凝胶剂的形式用于对抗由皮脂腺及/或皮肤滤泡炎症引起、并可导致如痤疮和红斑痤疮等症的皮肤病。痤疮是一种最常见的皮肤病，尤其常见于青春期，但可持续多年。促进痤疮发病机理的主要因素是痤疮源、皮脂产物、皮脂腺炎和痤疮棒状杆菌(P.acnes)。
以往此类皮肤病的许多疗法可见于文献中并往往包含可局部给药的有机过氧化物、类视黄醇及/或抗生素。例如，含有过氧化苯甲酰的用于皮肤病治疗的制剂，见描述于美国专利3535422、美国专利4056611、美国专利4318907、美国专利4923900、美国专利4387107和美国专利4228163。
其他专利已经公开的制剂包括用于治疗皮肤病如比如痤疮和红斑痤疮的抗生素。例如，美国专利3969516描述了治疗痤疮的局部给药抗生素氯洁霉素的应用。其他已经用于治疗皮肤病的抗生素包括红霉素和四环素。
更进一步的专利公开了包含互补的而作用机制清楚的活性成份的联合制剂的应用，例如包括治疗皮肤病的有机过氧化物和抗生素的联合用药。例如，英国专利2088717，美国专利4411893，美国专利4692329和英国专利1594314描述了抗生素红霉素同各种有机过氧化物联合用药作为治疗痤疮或其他的皮肤病症的制剂。美国专利4607101公开了一种包括过氧化脲和局部给药的抗生素联合用药治疗寻常痤疮的制剂。
已经发现抗生素同有机过氧化物的联合用药在治疗皮肤病方面可能比单独的抗生素或过氧化物更有效，例示美国专利4497794。
过氧化苯甲酰是一种抗菌的，促角质溶解的和脱皮的药物。象其他的有机过氧化物一样，通过其强氧化性来发挥抗菌的作用。然而，过氧化物的这种化学性质，能减少包含该过氧化物的两种成份制剂的稳定性，因为与第二种成分(如抗生素)的相互氧化作用能导致两者活性成分效价的降低。
必麦森(Dermik Lab.)是一种治疗痤疮的局部给药凝胶，包括3％的红霉素作为局部用抗生素和5％的过氧化苯甲酰作为抗菌的、促角质溶解和脱皮药剂的联合用药。然而，因为上述理由，这种联合用药在室温下不稳定，所以如果存储在室温必麦森会迅速地失效。
为了延长必麦森的药效，必须在需要的时候由药剂师配制，尔后冷冻存储。然而，这限制了产品在药房出售而且也能导致最终混合物的变化。这样需要药剂师首先在酒精中溶解红霉素然后将所得的溶液加到包含过氧化苯甲酰的凝胶中，尔后搅拌混合物直到其外观均一。因此，在用于此目的酒精中的变化可能导致在产品中的可变性；如果混合是不完全的、部分溶解或不溶解的，药物聚集物可能残留，这能导致产品在使用时有砂样的感觉，更重要的是导致一部分药效的丧失。此外，对于患者在冰箱中储存必麦森可能是不切实际的(例如，当患者是在旅行或不使用冰箱时)；冷冻的需要可能同时减少患者的顺应性，因为使用一种冰冷的局部给药制剂可能使人不舒适。
已经进行了各种尝试以克服上述制剂如必麦森的不稳定性。例如，美国专利5446028、美国专利5767098和美国专利6013637公开的制剂进一步地包括一种稳定剂如磺琥二辛酯钠。美国专利5466446公开一种方法，通过控制各活性成分的比例制备一种包含氯洁霉素和过氧化苯甲酰的据报道稳定的制剂。本专利的专利权人上市了一种名为Clindoxyl的产品，其包含比例为5∶1的过氧化苯甲酰和氯洁霉素，其贮藏期限为室温下60天。然而，该产品在给药之前需要冷冻保存，这是不方便又不切实际的。
美国专利6117843公布了组合物，其中有机过氧化物与抗生素的比例是该最终组合物获得稳定性的一个因素。依据这个专利，一种包括过氧化苯甲酰和氯洁霉素的组合物是药剂师通过混合氯洁霉素的水溶液(典型的pH为5到6.5)和过氧化苯甲酰的水悬浮液(典型的pH大约为4至5)制备的。该过氧化苯甲酰悬浮液优选地同时包含一种pH依赖性粘度凝胶剂，以便当两组分混合时增加该产品的粘度。因此得到的凝胶组合物据报道能在室温下稳定大约三个月。
必麦森是唯一的FDA批准的1％磷酸氯洁霉素和5％的过氧化苯甲酰凝胶联用制剂。虽然其能够存储在室温下(最高到25℃)，但仅仅能稳定大约两个月。
克服联用局部给药的抗菌/抗生素制剂稳定性问题的其他尝试包括，使组分作为单独的制剂存在，其可在需要时按可控制的比例混合，例如，在刚施加于皮肤上之前、期间或随后。例如，美国专利6462025公开，单独的抗生素和过氧化苯甲酰组合物能在一个常见的递送系统(dispenser)中如双室存储装置(storage means)内包装并从中递送。这样该活性成分在存储期间是保持隔离的，在施加于皮肤之前，按所需递送和混合；从而能实现长期储存。
然而，美国专利6462025要求至少该抗生素是配制在一种“基本上无水的”组合物中，包括极性溶剂如多元醇和稠化剂如(甲基)丙烯酸聚合物或聚(甲基)丙烯酰胺。除存在于用于配制组合物的各种组分中水合作用的水，组合物中不加入游离水，从而其含水量的重量百分比小于5％。提议过氧化苯甲酰也能存在于“基本上无水”的包含极性溶剂和稠化剂的组合物中；出于“化妆品雅致”的原因，优选地，这与抗生素组合物的粘度相差不超过25％。
然而，上述增稠的基本上无水的凝胶剂和类似的组合物不是治疗皮肤病理想的药剂，因为其使用能导致患者皮肤上的毛孔及/或毛囊根部的堵塞，从而可能加剧病情，如痤疮。
本发明基于以下发现对治疗皮肤病如痤疮的疗效有显著改善的二个或(多个)制剂的局部用药产品，能通过使用每种活性成分单独的水性制剂(即基本上“非-无水”)得到。这种改善是通过将至少一种活性成分结合到能够缓释活性成分的的聚合物给药体系，例如含多孔聚合物粒子的聚合物体系，并利用水性(特别是水)的对每一制剂基本上有相同的亲油性的载体基质得到的。
因此，已发现水性或含水载体的使用优化了聚合物的给药体系的性能，一方面通过确保活性成分从给药体系中的亲脂性的环境里缓慢连续地释放，另一方面通过提高该聚合物给药体系从皮肤吸收余油和皮脂的能力。后者的特性是非常有益的，假使皮肤的过量皮脂含量导致毛孔和毛囊的堵塞，反过来又导致皮肤的炎症和痤疮的发生。
该制剂需要包含具有基本上相同的亲油性的载体基质也是本发明的一个重要的特征，其能特别促进迅速地、均一地、热力学上有利的该制剂的混合。更重要地，它确保活性成分从聚合物给药体系或多个体系稳定地释放。上述体系的释放特性取决于其中分散的载体的物理特性，包括pH和粘度；从而亲油度特别重要，因为它影响活性成分在给药体系的聚合体粒子和载体之间的分配系数，从而控制活性成分从粒子到载体进而到皮肤的释放速率。通过使用基本相同的亲油性的载体，产品可被设计成能保证在制剂已经混合和施加于皮肤后，稳定地获得从聚合物给药体系释放所需的速率。
优良的储藏稳定性(例如六个月或更长，优选的超过12、18甚至24个月)可通过活性成分独立地存在于制剂中来实现，制剂在施加于患者的皮肤之前、期间或随后即时混合。在包括氧化抗菌剂如过氧化苯甲酰和抗生素如氯洁霉素的体系的情况下，保存期限在室温超过两年的高效制剂可这样制备。该原理也能用于任何其他的局部给药的药用产品及/或化妆品的制剂，包括的组分可能潜在地存在配伍禁忌，例如由化学相互作用造成。该原理通常也适用于药用产品和化妆品的二个的和多个的制剂，其中至少一种制剂涉及聚合物给药体系。
因此根据本发明的一个方面，提供了一种药用产品及/或化妆品产品，包含第一和第二种包含活性成分的制剂用于患者的局部给药，其中所述产品包括存储装置，所述制剂在递送之前在此单独地保存，同时还包含递送装置使得所述制剂从所述存储装置递送，特征在于(i)至少一种所述制剂中的活性成分包含在聚合物给药体系中和(ii)所述两种制剂都包含具有基本上相同亲油性的水性的(例如水)载体。
据信本发明也包括含有超过上述定义的两种制剂的产品，如果这些制剂在递送前各自分别地保存在适当的存储装置中，并且都包含具有基本上相同的亲油性的水性(例如水)载体基质，并且有至少一种活性成分被包含在聚合物给药体系中。
本发明产品内的存储装置，例如可包括单独小室或者二个或多个间格的小室，或间格的递送装置(compartment dispense device)，例如带有合适的分配阀(、活塞(piston)和柱塞(plunger)等的并排的软管(collapsible tube)、针筒(syringe barrel)或其他的容器形式。含有两个(或以上)的单独的小室的产品(例如，用聚丙烯制造的)，在单个帽子上配有两个(或以上)固定的剂量单位(fixeddosing units)是尤其适合的。或者，该存储装置采取一种包含一个单位剂量的各种制剂的小袋的形式；上述的单位剂量小袋，例如，能由复合材料如一种金属(例如铝)薄片组成，其含有塑料(例如聚乙烯或聚氯乙烯)内衬，对于每一种制剂该小袋有独立的部分。能递送制剂的合适小袋的例子包括美国专利6007264和WO01/91726中描述的，其所有内容在此引入作为参考。
递送系统优选的是用可控的(如预设的)比例递送制剂，如用与所确定的混合后联合制剂发挥最佳效力的量相等或其他相对量递送。这样，基本可减少或消除混合的产品组合物的变化。因此例如，通过旋转一种适合于啮合和卷起远端的普通旋转开关(winding key)，可将并排的管状容器逐一地排空，否则并排管孔的塞子可能会互相连结在一起。据信，此容器的横截面积可经选择，以确保在相连的递送驱动件(actuator)的给定运动下，能够以所需的比例递送制剂。
就单位剂量的小袋而言，制剂的比例是在装填阶段预定的，所以递送装置要求只包含几个可被切断或扯掉的角或边，以使制剂被挤出。
通常等量地递送本发明产品的制剂是方便的，例如，按容量计算，每次体积在1-5ml范围内，有益的为1.5-3.5ml，优选的为2-3ml。
在本发明优选的产品中，第一和第二制剂分别存在于一种双室的递送系统，如在欧洲专利0644129和美国专利5356040中所述，其内容在此引入作为参考。上述的体系有两个并列的小室，各自配备有一个递送阀；通过相邻的驱动件操作以便按需要同时地或者分别地递送制剂。适合的递送系统，例如含有各自能容纳大约15ml的制剂的小室，可采用Maplast S.l.Via Pasublo 3，Tradate 21049，Italy。选择递送装置(dispense means)的各自尺寸使各自的制剂按预定比例递送。
该产品可包括混合装置(mixing means)使得制剂在递送期间能混合。因此，例如，每一个存储装置端可被连接到单个管及/或喷嘴(orifice)排出口；例如，在其内表面挖成螺旋形凹槽以提高混合的效率。
或者，该制剂可分别地递送并由患者混合。因此，例如一个上述提到的欧洲专利0644129中所述类型的给药体系，装有为递送各种制剂的独立的管/喷嘴排出口。各驱动件的独立操作将传送相对适量的制剂，例如，在手上或直接到受侵袭的皮肤上；然后制剂由患者混合，例如通过涂抹。如果活性成分互相反应至产生毒性或其他不良副产物的程度，而在连续递送操作之间残留的混合剂分担一个共用的导管及/或喷嘴，据信这样的实施方案对于包含混合装置的产品可能是优选的。
在本发明中使用的递送系统可包含在上文中描述的二个或多个的小室递送系统，其装有可拆卸的封闭物(例如帽子)。优选地，在使用中，封闭物防止制剂被意外地排出。例如，对于含有必须被按压后才能释放产品的驱动件(例如柱塞)的系统来说，封闭物可套在驱动件上，从而当不使用给药体系时，如用手提包携带时，直接防止其压下。
当该产品没有被使用时，封闭物也能起防止将递送系统喷嘴暴露到空气中的作用。例如，这可以作为递送产品的单独成分的喷嘴的临时遮盖或密封，从而防止(至少是减少)这些暴露到空气中。在此处所述的水性的或含水的制剂暴露于空气中有汽化和风干倾向的情况下，该封闭物的这些功能是尤其重要的。因为这能够导致该递送系统中所有的乳剂或洗液的表面上形成结块或硬壳，当该产品没有被使用时，应该将其在空气中的暴露降到极小。该递送系统的管及/或表面的喷嘴内的乳剂或洗液的干燥可能同时减小管及/或表面的喷嘴的尺寸。这反过来会影响任何预定操作所递送的产品的量。有时，该产品暴露到空气中甚至可以导致管及/或递送喷嘴的完全堵塞。
本发明中所用的封闭物，例如，配有一个或多个(优选地，多个的)突出物。在数目上这通常与提供于该递送系统的喷嘴的数目相一致。典型地，该封闭物能配有1、2或3个突出部，优选地为2个。当该封闭物放在递送系统位置时，突出部和该递送系统的喷嘴啮合。为了提供暂时密封，这些突出部通常与各个喷嘴精密配合，典型地，突出部被制成和喷嘴相契合的形式。因此，例如，当喷嘴的形状是圆的，突出部将有圆截面，例如，它们通常是圆柱状的。为校整和确定放到递送系统上的位置，封闭物的边上能同时提供一个或多个向下的凸缘(flanges)(例如，啮合齿(teeth))。
在递送产品之前该封闭物能完全地或部分地从递送系统(例如通过旋转)移开，并且一旦产品已经递送，封闭物能容易地复位(例如按扣(snaps))。
该封闭物可用任何适合的材料制成，但通常包括塑料，例如聚丙烯或聚乙烯。
更进一步地看，本发明因此为二个或多个的小室给药体系提供了封闭物，给药体系具有一个或多个喷嘴，优选的为多个的，例如2个，分开存储的制剂能够从其喷出，其中所述封闭物包括一个或多个突出部，优选的为多个的，例如2个，其形状和所述喷嘴契合良好。优选地，该封闭物被更进一步地修改以便使得在使用中防止制剂喷发。例如，可能适合于防止驱动件或塞子被压下。更优选地，该封闭物适合于遮盖，如密封，未使用中的递送系统的一个或多个喷嘴。
在另一个方面，本发明提供一种供递送独立存储的制剂的二个的或多个的小室给药体系，其包括一个导致所述制剂从一个或多个(优选的为多个的，例如2个)喷嘴排出的驱动件，其中所述系统更进一步地配有防止所述的驱动件压下的封闭物。在使用时，该封闭物优选地也起遮盖或密封递送系统的喷嘴的作用。
优选地，根据本发明的递送系统及/或帽子具有一个或多个上述讨论的有利特征。
本发明的这些方面的优选方案参考附图的描述，其中

图1A显示的是一种传统的多个小室递送系统；图1B显示的是按照本发明配有帽子的传统的多个小室递送系统；图2显示的是按照发明制作的帽子；图3显示是按照本发明配有能局部地移动的帽子的传统多个小室递送系统。
关于图1A，含多组分产品的容器1具有主体2，其中有适合于存储第一和第二种制剂的第一和第二小室(未显示)。各个小室配有将其连接到喷嘴3a和3b的管道(未显示)。更进一步地提供了一种递送机构，包含驱动件4连接着一种传统设计的抽吸装置，这里不再展开。按压该驱动件4，经由喷嘴3a和3b递送适量的第一种和第二种制剂到受侵袭的皮肤区。
本发明的产品与本领域的熟知技术相似，但其又配有帽子5，如图2所示，帽子5通常包括带有边框7的环形套筒6。在套筒6的前面，在前部垂挂的是一个新颖的盖子8，其内表面有两个孔(pips)9a和9b。孔9a和9b在形状上与容器的喷嘴3a和3b相契合。帽子另外配有四个悬挂在边框7的啮合构件(engagement members)或啮合齿10。凹槽11也位于套筒6的背面部分。
在使用时，帽子5和容器1的顶端啮合并通常与套在驱动件4上。啮合齿10在驱动件4和容器1的机体2之间形成紧密配合，从而使帽子5紧闭就位。两个孔9a和9b和喷嘴3a和3b相合，其功能不仅防止驱动件4压下而且将喷嘴3a和3b密封于空气。操作中，用大拇指将帽子5后面的凹槽11往上推很容易除去帽子5。压下驱动件4，产品被递送出来。然后帽子5只须放回容器1的原位。
根据本发明优选的一类产品，第一种制剂是水性的(例如水)局部给药乳剂或凝胶载体基质，包含结合到聚合物给药体系的抗菌剂及/或角质软化剂，第二个种是水性的(例如水)载体基质，其具有基本上相同的亲油性并包含局部给药抗生素；如需要，该抗生素也能被包含在聚合物给药体系中。
优选的抗菌剂包括水杨酸和有机过氧化物，尤其过氧化苯甲酰。抗菌剂的联用，如水杨酸和有机过氧化物，例如水杨酸和过氧化苯甲酰也可使用。在治疗痤疮如寻常痤疮时尤其适合使用水杨酸，因为水杨酸既是抗菌剂也是角质软化剂，例如存在于上述第一种制剂中的量可以是0.2-40％w/w，有益的为1-30％w/w，优选的为2-10％w/w。对于治疗寻常痤疮，水杨酸的合适浓度，例如是0.5％w/w或2％w/w。有机过氧化物，例如能以0.2-40％w/w的量存在，有利的为2-30％w/w，优选的为2.5-20％w/w。水杨酸和过氧化苯甲酰的联用可有利地包括2％w/w水杨酸与2.5％或5％w/w过氧化苯甲酰联用。
其他可用的角质软化剂包括类视黄醇如视黄醇或视黄酸及其盐和酯，例如总量为0.01-2％w/w，有利的为0.025-1％w/w，优选的为0.02 0.2％/w。优选的类视黄醇包括视黄酸、异维甲酸、维甲酸、视黄醇、棕榈酸视黄酯、阿达帕林、他佐罗汀和壬二酸。当局部给药时，壬二酸促进正常角质化，减少P.acnes的扩散，而且对非炎性的和炎性的痤疮病变都有效。当和过氧化苯甲酰、氯洁霉素、维甲酸或红霉素/过氧化苯甲酰联用时，能够提高其功效。
存在于第一个制剂中的抗菌剂和角质软化剂的优选的联用是过氧化苯甲酰和视黄酸或视黄醇。
据信应该选择抗菌剂及/或角质软化剂(和所有的其他活性成分)的量，使得当混合制剂之时各成分全部稀释后，达到所需的最终产品浓度。
用于本发明的产品的聚合物给药体系通常包括一种聚合物或几种聚合物，以粒子(例如微粒)、粒子的聚集体(例如微粒的聚集体)、粒子的聚集团(凝聚体)(例如微粒的凝聚体)形式存在，其能够包埋(entrap)用于缓释的任何所需的活性成份。聚合物粒子通常是多孔的((即具有开孔结构)并且典型地是交联的，例如包括多孔性的聚合物基质。本发明中适合聚合物给药体系的例子包括Poly-Trap(Cardinal Health Inc.)和Poly-Pore(Amcol International，Inc.)体系，特别是Microsponge体系(Advanced Polymer Systems，Inc，Inc.)。Poly-Pore是微粒给药体系，包括甲基丙烯酸烯丙酯交联聚合物，例如在美国专利5830960、美国专利5834577和美国专利6248849中所述。它包括大约30μm中等粒度的球状颗粒。Poly-Pore球面内部包括小的球面簇(clusters ofsmall spheres)，这簇聚集在一起形成多孔性的外表面和中空的内部。Poly-Pore具有独特的吸附疏水性和亲水性液体的能力。
Poly-Trap系列复合物的一种制备方法涉及使用过氧化物作为催化剂悬浮聚合甲基丙烯酸月桂酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯。该聚合条件导致非晶形的小颗粒聚集体或聚合物粒子的形成。这些聚集体的尺寸大约为25μm(直径)，结构内部高度交联。该Poly-Trap聚合体是极度地亲脂和疏水的。因此，它们是亲脂性活性成份的理想载体，而且也具有不使皮肤干燥的控制皮肤油质的能力。此处所述的产品中所使用的Poly-Trap聚合物，例如，描述于美国专利4962133和美国专利4962170。
Microsponge给药体系可利用苯乙烯和二乙烯基苯，或者甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯作为起始原料来制造。选择单体和交联剂能制备不同的系列的复合物。虽然两者都是由多孔性的微球体组成，它们的物理化学特性是完全不同的。此外，用于生产Microsponge产品的该生产方法使这些产品具有各种各样的粒度、孔隙度(空隙容积)、孔隙直径(表面上开孔)和表面面积。几乎无限多的变化方式，这使聚合物对于欲包埋的活性成分专门化。特别地，这允许设计和调节所需的释放率和达到对皮肤最大的有效作用。
本发明产品所用的Microsponge体系，例如，可如WO-A 88/10132、美国专利4 873091、美国专利4690825和欧洲专利0306236所述。因此，例如抗菌剂如过氧化苯甲酰，能用在美国销售的商品名为Exact和本发明人在土耳其以Aksil品名字销售的产品的同样方法配制；包含过氧化苯甲酰的Microsponge，如描述于美国专利5879716。在美国专利5955109中描述了包含视黄酸的类似的Microsponge。活性成分的填装可取一步或两步的程序，例如，如美国专利4690825和美国专利5145675的分别描述，随后可将得到的Microsponge悬浮在所需的载体基质中(例如一种含水载体基质)。
此处所述的聚合物给药体系的优势在于抗菌剂及/或角质软化剂能相当缓慢地、方便地从体系释放，通过触发给药及/或用制剂涂抹施加于皮肤上。因此在保持治疗有效浓度的同时，载体基质中药剂的浓度在任何时候能有低的、最小可能的刺激副作用。如果在其本身聚合物给药体系内部的也包含局部给药抗生素，可能会自然产生类似优势。
聚合物给药体系的粒子可由各种各样的原料组成，包括合成的聚合物和天然物质如纤维素或明胶。形成本聚合物给药体系的材料的选择可取决于释放所含有的抗菌剂或其他的药剂的预定方法。这些的方法在J.Microencapsulation 1996)，13(5)，575-588中有所描述，包括但不局限于扩散、压缩、溶解或熔化。
优选地，所包埋的抗菌剂及/或角质软化剂，通过从聚合体的粒子的孔隙扩散到载体里由聚合物给药体系释放。扩散速率取决于抗菌剂及/或角质软化剂(和任何其他包埋的活性成分)在形成聚合物给药体系的聚合物和载体之间的分配系数。
在存储、递送及/或施加期间，包含药剂如过氧化苯甲酰或视黄酸的多孔粒子典型地释放足够的药剂到载体基质中，以便在制剂用于皮肤时提供有效的治疗初始浓度。然而，水杨酸等药剂，因为他们的亲油性不同可以不必经历上述从聚合物给药体系初始备好的释放；因此在载体基质中可能有益地包括一定比例“自由”活性剂(例如最多占所含药剂的25％w/w)，以便提供所需的初始的治疗有效浓度并更进一步地导致药剂从聚合体的粒子(例如Microsponge)的释放。
包括聚合物给药体系的多孔粒子的直径，例如，可以在1到1000微米的范围内，例如4到300微米，如5到100微米。然而，粒度小于30微米是优选的，例如10到25微米，因为比30微米大的粒子能够使制剂具有砂粒状的感觉，这可能减少患者的顺应性。
包括Microsponge给药体系的多孔粉的表面面积，例如可以从1到500m2/g，例如20到200m2/g；总孔隙空间例如可以在0.3到4.0cm3/g的范围内，例如0.6到2.0cm3/g，孔隙直径(即粒子表面上的开孔)可以在0.001到1微米的范围内，例如从0.01到0.1微米。孔隙空间和重要的孔隙直径可对所含的抗菌剂及/或角质软化剂的释放速率有显著的影响，而且可能影响药剂从聚合物给药体系到分散聚合物给药体系的载体的移动。因此孔隙直径(以及此处的体积)对药剂的释放以及给药体系内部能含有的药剂量有直接的影响。
聚合物给药体系可通过悬浮聚合制备，优选的交联聚合物如聚烯烃，例如聚乙烯、聚苯乙烯和聚多双环戊二烯；聚丙烯酸酯，例如任选的烷氧基化的C1-10烷基，环烷基，芳基的或聚丙烯酸的芳烷基酯或聚甲基丙烯酸；聚乙烯酯，例如聚醋酸乙烯酯或聚乙烯月桂酸；聚乙烯酮，例如聚乙烯基甲酮；和聚乙烯醚，例如聚乙烯丙醚。最常用的适合于聚苯乙烯聚合体的交联剂是二乙烯基苯，适合于聚甲基丙烯酸酯的是二甲基丙烯酸乙二醇酯。
据信聚合物给药体系的粒子硬度水平可能由于聚合体组成物、交联度等的适当选择有很大变化。有弹性、可压紧的粒子是理想的，以便在施加制剂到疾病所侵犯的区域之后，轻轻按压例如涂抹能导致所含的抗菌剂及/或角质软化剂释放到载体中，从而到达皮肤。
除抗菌剂及/或角质软化剂之外，聚合物给药体系的多孔性微球体能包埋各种各样的其他的成份例如软化剂、芳香剂、抗氧化剂、香精、油剂、屏蔽剂、抗感染的、耐菌的和消炎剂、尤其芳香剂和抗氧化剂，例如丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、烷基没食子酸盐(例如没食子酸丙酯)或生育酚。
用于上述的类别的优选的产品的第二种制剂的优选的局部给药的抗生素，包括四环素(例如以0.2-20％w/w浓度配制，有利的为1-12％w/w，优选的为2-4％w/w)、红霉素(例如，以2-30％w/w浓度配制，有利的为3-20％w/w，优选的为5-10％w/w)和氯洁霉素(例如，以0.02-20％w/w浓度配制，有利的为0.2-10％w/w，优选的为1.6-5.2％w/w)。当制剂在混合时，再次需要将存在的各个活性成分全部稀释。合适的场合，例如考虑溶解度或分布状态，亦可使用相应的盐或酯，例如无机酸加成盐，如盐酸氯洁霉素或磷酸氯洁霉素，或碳酸酯例如丙酸红霉素，硬脂酸盐或丁二酸乙酯。磷酸氯洁霉素尤其适用于控制痤疮的制剂(P.acnes对氯洁霉是素高敏感性的；氯洁霉素对痤疮患者的痤疮能起作用；还降低皮肤表面的游离脂肪酸)。
适用于第二种制剂的四环素包括，尤其是四环素、强力霉素、二甲胺四环素和赖氨甲四环素。
术语“水性载体”在此处表示任何其中存在水的局部用药载体，优选的总量超过5％w/w，例如超过10、20、30或40％w/w。术语“含水载体基质”规定为表示任何的局部给药载体基质，其中水是主成分，例如含量超过50、55、60、65或70％w/w。打算用于本发明的载体基质包括水浆、凝胶剂、洗液或软膏以及水包油和油包水乳剂。油包水乳剂，例如能使亲水性的成分从聚合物给药体系或体系释放。
载体可包括，例如，从亲脂性的基质材料中选择出的常用的配制成份(例如饱和或非饱和脂肪(例如C10-30)酸的脂肪(例如C10-30)醇酯，例如蓖麻醇酸十六烷酯；甾醇类的脂肪酸酯例如胆固醇或羊毛甾醇；软化剂硅油剂，例如聚硅氧烷例如二甲聚硅氧烷或环甲硅油；或萜例如α-没药醇)，亲水性的基质材料(例如聚乙二醇，下文称为PEGs)，稳定剂及/或表面活性剂(例如脂肪酸例如棕榈酸或硬脂酸；脂肪醇例如十六醇或十八醇；两性脂肪酸酯，例如无机酸的脂肪醇酯，如十二烷硫酸钠，多元醇的脂肪酸酯，如甘油基二月桂酸酯或辛酸/癸酸甘油三酯；聚乙二醇化的脂肪醇，例如PEG十二烷基醚，如聚乙二醇单十二醚-4；聚乙二醇化的山梨聚糖的脂肪酸如油酸，月桂树脂酸、棕榈酸或硬脂酸酯，例如吐温型表面活性剂；聚乙二醇化固醇如PEG-10大豆固醇；多糖如黄原胶；专利的产品例如乳化蜡；或增稠聚合物的稳定剂，例如以聚丙烯酰胺为基础的产品，如Sepigels)，湿润剂(例如二醇或多元醇如丙二醇或甘油)，粘度调节剂(例如糖类如山梨糖醇)，增稠剂((例如胶体或煅制二氧化硅硅化或硅酸盐如硅酸铝镁)，防腐剂(例如抗菌剂或抗真菌药如对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧基乙醇或喷托维林(germaben)II；或抗氧化剂如生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或2，6-二叔丁基对甲酚)，酸碱度调节剂(例如缓冲液，例如酸/盐联用，如柠檬酸/柠檬酸钠；或基质如三乙醇胺)，或抗凝剂(例如依地酸二钠)。
如上所述，制剂亲油性影响包含在聚合物给药体系内的活性成分在聚合体粒子和载体之间的分配系数。根据本发明的特定产品内的载体要求有基本相同的亲油性，因此可通过测定各个载体基质分配系数来测试和定量；如果分配系数变化不超过10％，有益地不超过5％，优选的不超过2.5％，则可满足要求。也优选特定产品内的制剂单独的含水量和粘度变化不超过这些限度，因为这些可在递送期间或之后提高制剂混合的容易程度和均匀度。在本发明的优选方案中，单独的制剂基本上具有相同的粘度，例如变化不超过10％，优选的为不超过5％，更优选的为不超过2.5％。
一般而言制剂的粘度可能是最大到200,000cps，优选的为最大到100,000cps，较优选的在5,000到50,000cps范围内，更优选的为5,000到15,000cps，例如大约为10,000cps。当从具有并排小室或间格的并通过使用外部压力装置(external pressure means)递送产品的体系递送制剂，具有较低粘度制剂的使用(例如，大约10,000cps左右)是尤其优选的。尤其是，已经发现，当使用上述的体系时，重要的是保证各个制剂(例如软膏、凝胶或洗液)应该是自由流动的，其程度达到在装有吸管喷嘴的容器的基质中也基本上如此。这个喷嘴必须一直保持在各个制剂的内部，否则空气将进入体系中导致递送的乳剂的量不精确。另一方面，重要的是各个制剂的粘度不应该太低，因为这样液体不会粘住皮肤。低粘度制剂的使用具有额外的优势，即非加压的体系可用来递送药物。这样的体系比利用惰性气体推动凝胶剂到抽吸器的吸管(intake tubes)体系对环境更无害。而且生产的成本效率更高。
特定产品内的载体可有益地包含基本上相同的成份或其相近类似物，同系物或等价物，总之适合于保证亲油性等的所需水平。在要求基本上符合产品中制剂的粘度的情况下，据信制剂中的聚合体粒子(例如Microsponge)的存在可能有重要的增加粘度的作用，尤其当聚合体粒子的含量相对较高时(例如，如果聚合体粒子中包埋的活性成分的水平相对较低，可能这样要求)。因而需要增加粘性增强剂(例如多糖，如黄原胶或稠化剂如硅石或硅酸盐)的相对量及/或减少对应的非聚合体粒子制剂中(例如，非Microsponge)相对低粘度组分的量如甘油或山梨醇，以便进行补偿。替代地，制剂都可包含聚合体粒子(例如Microsponge)以匹配粘度水平。
虽然本发明在此主要依据如下体系描述，包括氧化抗菌剂(例如过氧化苯甲酰)和抗生素，但如上所述，本发明一般更适用于任何局部给药的药用产品及/或化妆品的制剂，其涉及两个或更多个制剂，至少其中之一涉及聚合物给药体系。上述的制备不必一定涉及联用时有稳定性限制的组分。例如，在此所述的产品可适用于任何常见皮肤病用药的制剂，例如局部给药抗痤疮组合物。上述组合物可包含，例如，一个或多个下列活性组分有机过氧化物(例如过氧化苯甲酰)，类视黄醇(如视黄酸、视黄醇、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林和tarazotene，例如浓度为0.001-1％w/w，优选的为0.025-1％w/w，更优选的为0.05-1％w/w)，其他的comedolytic药剂(例如壬二酸和水杨酸)、硫、间苯二酚、锌、抗炎类固醇(如皮质甾类，例如氢化可的松，浓度范围可为0.25-2.5％w/w)，抗生素(氯洁霉素、红霉素、四环素、强力霉素、二甲胺四环素、赖氨甲四环素)，抗真菌剂(例如十一烯酸(undecilenic acid))、霉康唑(碱和硝酸盐)、酮康唑、衣康唑(iconazole)、克霉唑和甲硝哒唑)，α羟基酸(例如羟基乙酸、乳酸、曲酸)，维生素K，促毛发生长药剂(如长压定，例如浓度为1-5％w/w，脱色剂(如对苯二酚，例如浓度为1-10％w/w)，抗病毒剂(例如无环鸟苷、伐昔洛韦等等或其联合用药)，麻醉剂(例如利多卡因、苯佐卡因、丙胺卡因、丙吗卡因、苯甲醇、地布卡因)，相反的-刺激剂(例如薄荷醇、樟脑、石炭酸等等或其联合用药)，抗菌/杀菌剂(例如氯化苯甲烃铵、硼酸、氯化十六烷吡啶、氯化苄乙氧铵、间苯二酚、对氯间二甲酚等等)，抗菌剂及/或抗滴虫药(例如甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、氯硝丙唑等等)，收敛剂(例如碱式没食子酸铋、氧化锌、金缕梅等等)，伤口愈合剂(例如鱼肝油、鲨鱼肝油、硫糖铝等等)，防护剂(例如二甲聚硅氧烷、干凝胶、乙酸铝、矿物油、可可脂、甘油、陶土、凡士林油、羊毛脂油、秘鲁香脂、炉甘石、二氧化钛等等)，激素(例如结合雌激素、雌三醇等等)维生素(例如VA、VD、VE、VC等等)，透明质酸酶，局部给药止痛剂(例如辣椒素、水杨酸甲酯等等)，局部给药非甾体的抗炎药(尼美舒利、双氯芬酸、布洛芬、吡罗昔康、酮洛芬)，局部给药抗组胺剂(例如苯海拉明、特赖皮伦胺等等)，驱虫剂(例如N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺及其异构体，辛基甲氧基肉桂酸酯，氧苯酮)，抗虱剂(例如胡椒基丁醚、除虫菊酯、phenotrineburn等)，晒伤剂、遮光剂和晒黑产品(例如甲氧肉桂酸辛酯、氰双苯丙烯酸辛酯、水杨酸辛酯、二苯甲酮、黑素等等)。
本领域技术人员都知道选择本发明所用制剂的一种或多种活性成分的量，以提供在最终混合产品中的所需浓度(即应该顾及在独立的制剂混合时活性成分的稀释)。
在本发明中适用于皮肤病及/或化妆品制剂的非限制性例子，包含下列第一种制剂 第二种制剂水杨酸*氯洁霉素氯洁霉素 水杨酸*过氧化苯甲酰*红霉素过氧化苯甲酰*磷酸氯洁霉素过氧化苯甲酰*他佐罗汀过氧化苯甲酰*水杨酸维甲酸*氯洁霉素壬二酸*氯洁霉素壬二酸*红霉素过氧化苯甲酰*壬二酸过氧化苯甲酰*/红霉素 壬二酸*壬二酸*二甲胺四环素壬二酸*维甲酸*
他佐罗汀*氯洁霉素过氧化苯甲酰*他佐罗汀过氧化苯甲酰*/红霉素 他佐罗汀*硫酸锌*红霉素*硫酸锌*氯洁霉素*抗生素 氢化可的松*过氧化苯甲酰*氢化可的松/抗生素氢化可的松*甲硝哒唑间苯二酚*硫水杨酸*对苯二酚*类视黄醇*皮质甾类*(例如视黄醇) (例如氢化可的松)类视黄醇*对苯二酚类视黄醇/皮质甾类*对苯二酚类视黄醇*抗真菌药视黄酸 抗生素*视黄酸 过氧化苯甲酰*视黄酸 水杨酸*视黄酸*抗生素*视黄酸*过氧化苯甲酰*视黄酸*水杨酸**表示存在于聚合物给药体系，优选的存在于Microsponge体系。
尤其优选的用于本发明产品的活性物质联用包括水杨酸和氯洁霉素(例如磷酸盐氯洁霉素)；过氧化苯甲酰和氯洁霉素；过氧化苯甲酰和水杨酸；视黄酸(或其衍生物)和抗生素(例如氯洁霉素)。在这些特定的联用中，任何一个活性物质可以被“包埋”，即存在于聚合物给药体系中，优选的存在于Microsponge体系。然而，优选地它将是可能被“包埋”的首要列出的活性物质。
视黄酸(或其衍生物)以“包埋”或“自由”的形式，与抗生素、过氧化苯甲酰或水杨酸的“包埋”形式联用，在本发明中也优选地使用本发明产品的药物制剂按照通常已知的药物乳剂或凝胶剂的生产方法生产。一个适合的生产方法包括的步骤制备水溶性的成份的水溶液、混合这种水溶液和疏水性的成份、匀浆所得的混合物及尔后添加活性成分(例如抗菌剂或抗生素)。所得的乳剂或凝胶可被填充到本产品的适当储存装置中。
使用本发明产品，患者可以只须起动递送装置(例如通过压下泵或塞子)并收集递送的药剂，例如在他的手上。然后必要时，患者可混合制剂以获得施加于待治疗皮肤表面的联用产品。从本发明产品递送的制剂优选地要定期敷用，例如每日一或两次。
虽然在此所述的大部分讨论和例子属于主要为治疗痤疮病症设计的产品，对本领域熟知的技术来说清楚的是类似的考虑和配制策略同样地可适用于各种其他皮肤病的治疗。例如，本发明的产品可用于治疗其他的皮肤病，如霉菌感染、各种皮炎(例如湿疹、牛皮癣等等)、红斑痤疮、黑斑病(黄褐斑)和脱发。上述产品也用于非医学应用，例如化妆品，如治疗或防止皱纹、治疗粗糙皮肤、色素沉着斑点(例如肝斑)及其他表现形式如皮肤老化、皮下脂肪丰富、牵拉痕迹等，并促进或抑制毛发生长在此所述产品也可用于治疗皮肤病和侵犯粘膜表面的病症(例如皮肤、粘膜及口膜)及其附属物，如须部假性毛囊炎、霉菌感染、细菌感染、病毒感染、变态反应及/或特异反应性皮炎(湿疹)如皮下脂溢性皮炎、尿布疹等等，与创伤、烧伤、运动损伤、虫咬、晒伤等相关的病症以及侵犯生殖器区域的皮肤和粘膜如外阴炎、龟头炎等感染性的和非感染性的病症，以及痔疮。
在上文中提及的所有的出版物、专利或其他在此引入作为参考。
通过下列非限制性实施例详述本发明实施例1-双容器(Double Container)中的过氧化苯甲酰/水杨酸洗液(标准强度制剂)5％过氧化苯甲酰洗液组分 重量％1.去离子水 8.622.乙二胺四醋酸二钠 0.053.芦荟真皮凝胶 2.504.聚乙二醇PEG-1456.00
5.泛醇50P0.306.尿囊素 0.107.喷托维林(Germaben)II 1.008.3％蛋白水解物(Amigel)水溶液50.09.丙二醇 5.0010.Briz-30 5.5011.Tween 8 2.5012.聚二甲基硅氧烷6.0013.过氧化苯甲酰包埋 11.6314.Sepigel 305 1.00制备1.将组分2在去离子水中分散并混合加入组分3、4、5、6和7。
2.制备组分8的预混物并加到上述的混合物中。
3.慢慢混合加入组分9-13。
4.混合加入组分14。
3％水杨酸洗液组分 重量％1.去离子水 9.712.乙二胺四醋酸二钠 0.053.芦荟真皮凝胶 2.504.聚乙二醇PEG-1450 6.005.泛醇50P0.306.尿囊素 0.107.喷托维林(Germaben)II 1.008.3％蛋白水解物(Amigel)水溶液50.09.丙二醇 5.0010.Briz-30 5.5011.水杨酸0.5012.Tween 80 2.50
13.聚二甲硅氧烷 6.0014.水杨酸包埋9.5415.sepigel 305 1.30制备1.将组分2在去离子水中分散并混合加入组分3、4、5、6和7。
2.制备组分8的预混物并加到上述的混合物中。
3.慢慢混合加入组分9-14。
4.混合加入组分15。
将氧化苯甲酰和水杨酸制剂随后转入一个双室给药体系，比如在欧洲专利0644129中所述的，其配有在此描述的适合的帽。
实施例2-双容器中的过氧化苯甲酰/水杨酸洗液(加强制剂)7％过氧化苯甲酰洗液组分 重量％1.去离子水 4.052.乙二胺四醋酸二钠 0.053.芦荟真皮凝胶 2.504.聚乙二醇PEG-1450 6.005.泛醇50P0.306.尿囊素 0.107.喷托维林II 1.008.3％蛋白水解物溶液 50.09.丙二醇 5.0010.Briz-30 5.5011.Tween 80 2.5012.聚二甲硅氧烷 6.0013.过氧化苯甲酰包埋 16.3014.Sepigel 305 1.00
制备1.将组分2在去离子水中溶解并混合加入组分3、4、5、6和7。
2.预先混合制备组分8并加到上述的混合物中。
3.慢慢混合加入组分9-13。
4.混合加入组分14。
4％水杨酸洗液组分重量％1.去离子水 5.67512.乙二胺四醋酸二钠 0.053.芦荟真皮凝胶 2.504.聚乙二醇PEG-1450 6.005.泛醇50P 0.306.尿囊素0.107.喷托维林II1.008.3％蛋白水解物水溶液 50.09.丙二醇5.0010.Briz-30 5.5011.水杨酸 0.5012.Tween 80 2.5013.聚二甲硅氧烷 6.0014.水杨酸包埋 13.4015.sepigel 305 1.50制备1.将组分2在去离子水中分散并混合加入组分3、4、5、6和7。
2.制备组分8的预混物并混合加到上述的物中3.慢慢混合加入组分9-14。
4.混合加入组分15。
将过氧化苯甲酰和水杨酸制剂随后转入一个双室给药体系，比如在欧洲专利0644129中所述的，其配有在此描述的适合的帽。
实施例3-双容器中的氯洁霉素+过氧化苯甲酰(或水杨酸或视黄酸)洗液2％氯洁霉素洗液(包埋)组分重量％1.去离子水 13.892.乙二胺四醋酸二钠 0.053.芦荟真皮凝胶 2.504.聚乙二醇PEG-1450 6.005.泛醇50P 0.306.尿囊素0.107.喷托维林II1.008.3％蛋白水解物水溶液 50.09.丙二醇5.0010.Briz-30 5.5011.氯洁霉素 0.3312.Tween80 2.5013.聚二甲硅氧烷 6.0014.氯洁霉素包埋 5.5315.sepigel 305 1.30制备1.将组分2在去离子水中分散并混合加入组分3、4、5、6和7。
2.制备组分8的预混物并加到上述的混合物中。
3.慢慢混合加入组分9-14。
4.混合加入组分15。
氯洁霉素制剂可用于与任何根据实施例1和2的过氧化苯甲酰和水杨酸制剂联用，或与0.05％视黄酸制剂联用。组分存在于一个双室给药体系，比如在欧洲专利0644129中描述的，其配有在此描述的适合的帽。
实施例4-双容器中的氯洁霉素+过氧化苯甲酰(或水杨酸或视黄酸)洗液2％氯洁霉素洗液(游离氯洁霉素)组份重量％1去离子水 17.752.乙二胺四醋酸二钠 0.053芦荟真皮凝胶 2.504聚乙二醇PEG-1450 6.005泛醇50P0.306.尿囊素0.107.喷托维林II1.008.3％蛋白水解物水溶液 50.09.丙二醇5.0010.Briz-30 5.5011.氯洁霉素 2.0012.Tween 80 2.5013.聚二甲硅氧烷 6.0014.sepigel 305 1.30制备1.将组分2在去离子水中分散并混合加入组分3、4、5、6和7。
2.制备组分8的预混物并加到上述的混合物中。
3.慢慢混合加入组分9-13。
4.混合加入组分14。
氯洁霉素制剂可用于与任何根据实施例1和2的过氧化苯甲酰和水杨酸制剂联用，或与0.05％视黄酸制剂联用。组分存在于一个双室给药体系，比如在欧洲专利0644129中描述的，其配有在此描述的适合的帽子。
合适的视黄酸洗液制剂的制备可通过用视黄酸代替实施例1中的3％水杨酸洗液中的水杨酸(以下简称″标准制剂)。活性成分将是总浓度0.2％的视黄酸，其在与第二种组分混合之后稀释以便当递送和混合时获得所需的0.1％最终浓度。用这些量的1/5(即0.2/5＝0.04％)代替本标准制剂中的“自由”形式的水杨酸，0.2％的4/5的残留(即0.16％)可能被“包埋”。为获得30％的包埋，需要用0.16/0.3＝0.53％的视黄酸代替本标准制剂中的“包埋”的水杨酸成份。需要适当调整处方中的含水量以使成份总量最多至100％。对于视黄酸制剂的非包埋或“自由”制剂，总量的0.2％应该直接地置换到水杨酸洗液处方中，调整水分以改变浓度。
对于要求较低浓度的视黄酸的处方，如全部活性物质占0.075％、0.05％和0.01％，应在顾及到稀释、包埋和产品“自由”与“包埋”的比例的条件下作同样计算。
人们会理解到的是本发明能以其他不背离其实质或基本特征的形式实施，且发明范围不局限于所公开的实施方式。本领域内熟练技术人员可容易地进行其他适用于在此所述递送系统的活性物质联用。
权利要求
1.一种药用产品及/或化妆品产品，包含用于患者局部给药的含有第一和第二种活性成分的制剂，其中所述产品包括存储装置，所述制剂在递送之前在此单独地保存，同时还包括递送装置使得所述制剂从所述存储装置递送，特征在于(i)至少一种所述制剂中的活性成分包含在聚合物的给药体系中以及(ii)所述两种制剂包含具有基本上相同亲油性的水性载体基质。
2.权利要求1的产品，其中所述各个制剂包括水性载体基质。
3.权利要求1或2的产品，其中至少一种所述制剂的活性成分包含于Microsponge给药体系中。
4.权利要求1到3任一项的产品，其中递送装置达到容许所述制剂以可控制的相对量递送。
5.前述任一权利要求中的产品，其中储存装置包括各自装有递送阀的并排小室，所述阀通过邻近配置的驱动件操作。
6.权利要求1至4中任一项的产品，其中储存装置包括对于每种制剂都带有独立部分的单位剂量小袋。
7.前述任一权利要求的产品，其中递送装置适合于独立地递送所述制剂。
8.前述任一权利要求的产品，其中第一种制剂是含水的局部给药乳剂或凝胶载体基质，包含结合到聚合物(例如Microsponge)给药体系的抗菌剂及/或角质软化剂，第二种制剂是含水载体基质，其具有基本上相同的亲油性并包含局部给药抗生素。
9.权利要求8的产品，其中所述角质软化剂是类视黄醇。
10.权利要求9的产品，其中所述类视黄醇是视黄酸。
11.权利要求8的产品，其中所述抗菌剂是水杨酸或有机过氧化物。
12.权利要求11的产品，其中所述有机过氧化物是过氧化苯甲酰。
13.权利要求8至12的任一项产品，其中所述抗生素是红霉素、氯洁霉素或四环素。
14.权利要求13的产品，其中所述抗菌剂是过氧化苯甲酰而所述抗生素是氯洁霉素。
15.权利要求8至14的任一项产品，其中所述局部给药抗生素包含在聚合物(例如Microsponge)给药体系中。
16.权利要求1至7的任一项产品，包括作为活性成分的抗真菌剂和类视黄醇，其中至少一种结合到聚合物(例如Microsponge)给药体系中。
17.权利要求16的产品，其中抗真菌剂是十一烯酸、霉康唑(碱或硝酸盐)、酮康唑、衣康唑、克霉唑，类视黄醇是视黄醇或者视黄酸。
18.权利要求1至7任一项的产品，包括作为活性成分的脱色剂(例如对苯二酚)和角质软化剂(例如水杨酸)，其中至少一种结合到聚合物(例如Microsponge)给药体系中。
19.权利要求1至7任一项的产品，包括作为活性成分的脱色剂和类视黄醇，其中至少一种结合到聚合物(例如Microsponge)给药体系中。
20.权利要求19的产品，更进一步地包括皮质甾类，例如氢化可的松。
21.权利要求1至7任一项的产品，包括作为活性成分的皮质甾类(例如氢化可的松)和类视黄醇(例如视黄醇)，其中至少一种结合到聚合物(例如Microsponge)给药体系中。
22.权利要求1至7任一项的产品，包括作为活性成分的毛发生长促进剂(例如长压定)和类视黄醇(例如视黄醇)或其他的角质软化剂，其中至少一种结合到聚合物(例如Microsponge)给药体系中。
23.前述任一权利要求的产品，其中所述第一和第二种制剂具有基本相同的含水量。
24.前述任一权利要求的产品，其中所述第一和第二种制剂具有基本相同的粘度。
25.前述任一权利要求的产品，包括用于患者局部给药的含有超过两种活性成分的制剂以及所述制剂在递送之前各自单独地保存的存储装置，其中(i)所述制剂中至少一种所含的活性成分包含在聚合物给药体系中，(ii)所有所述制剂包含具有基本相同亲油性的水性(例如水)载体基质。
26.前述任一权利要求的产品，包括配有导致所述制剂从一个或更多的喷嘴(优选的为多个，例如2个)递送的驱动件的二个的或多个的小室递送系统，特征在于所述系统更进一步地配有防止所述驱动件压下的封闭物。
27.权利要求26的产品，所述封闭物适合于遮盖或密封递送系统的喷嘴。
28.权利要求27的产品，其中所述封闭物配有一个或多个，优选的为2个或更多，例如2个突出部与所述喷嘴的形状相契合。
全文摘要
本发明提供一种药用产品及/或化妆品产品，包括用于患者局部给药的第一和第二种包含活性成分的制剂，其中所述产品包括存储装置，所述制剂在递送之前在此单独地保存，同时还包含递送装置使得所述制剂从所述存储装置递送，其特征表现在(i)至少一种所述制剂中的一种活性成分包含在一种聚合物的给药体系中(例如一种Microsponge给药体系)，(ii)所述两种制剂包含具有基本相同亲油性的水性(例如水)载体基质。同时提供的是一种二室或多室适合于递送所述制剂的递送系统，其具备一种可拆卸的的封闭物，例如帽子。此封闭物防止制剂意外地从给药喷嘴挤出并能减少这些喷嘴暴露于空气中。本发明产品特别适用于递送治疗皮肤病的制剂，例如痤疮，特别是当联合给药时，其中的活性组分有稳定性限制的制剂，例如包含氧化抗菌剂(例如过氧化苯甲酰)和抗生素。
文档编号B65D81/32GK1764437SQ200480008001
公开日2006年4月26日 申请日期2004年1月23日 优先权日2003年1月23日
发明者科拉尔·恩比尔, 瑟吉奥·纳赫特 申请人:埃德科贸易和代理有限公司