柔性容器及其制造系统和制造方法

柔性容器及其制造系统和制造方法
【专利摘要】一种柔性容器、制造系统和制造方法，能够包括在线系统，其允许以单一相对高的速度和效率的生产线和在单一洁净室内，通过使用构造为在整个工艺中熟练处理柔性容器的运送和交换设备制造各种尺寸的柔性容器。
【专利说明】柔性容器及其制造系统和制造方法
[0001] 本申请根据美国法典第35卷第119条(e)款，要求2013年9月2日提交的美国临时申 请号61/872,833的优先权，其公开内容以其整体通过引用并入本文。
【背景技术】
[0002] 1.技术领域
[0003] 本文所公开的主题涉及用于储存和给药流体和溶液的柔性容器的制造系统和制 造方法，更具体地，涉及提供用于无菌地形成、填充、密封并且包装柔性灭菌容器的完全整 合的连续系统和方法的系统和方法，其中所述柔性灭菌容器用于储存和给药静脉注射(IV) 材料，诸如医学或药物的液体、粉末、气体或溶液。
[0004] 2.相关技术讨论
[0005] 各种药液通常从灭菌容器静脉给药(经由IV)至患者。这些溶液可以包括任意的医 学类液体，诸如置换体液，乃至包含药剂(药品）的溶液。用于储存和给药这些溶液的普通包 装包括具有用于储存溶液的腔室的柔性容器。出口端口连接至用于给药的腔室，并且通过 标准IV配置向患者输送溶液。
[0006] 传统工艺下制造的柔性容器通常需要多步骤的制造工艺，其中形成空的容器，然 后单独在线下灭菌，其后返回线上完成填充及精加工工艺。这种分离的方法产生材料浪费 并且工艺效率低下，导致更高的成本和制造时间增加，而且污染或者其他破坏容器或其内 容物完整性的潜在风险增加。
[0007] 发明概述
[0008] 本公开的实施方式描述了用于无菌地成形、填充、密封并且包装柔性容器的完全 集成的系统和方法，该柔性容器用于储存和给药诸如医用溶液的IV材料。在一个实施方式 中，容器由聚合物的单一的平面片材形成，所述片材可能为叠层的片材，其中折叠所述片材 以限定容器的前后表面或前后侧面。容积外壳由具有高氧气和湿度屏障性质的材料构成， 所述材料使得热塑性容器长期储存而不使容器的内容物降解。然后能够用压缩气体或液体 使容积外壳膨胀，以永久向外拉伸前部和/或后部片材，从而增加容器的体积容量。在另一 个实施方式中，容器包括由聚合物并且可能为叠层材料的平面层制成的透明前片材和相对 的后片材。后片材由类似的或相同的聚合物材料的平面层制成。沿着共同的周缘将前片材 和后片材密封在一起，形成容积外壳。但是，容器的另一个可替代实施方式包含由可剥密封 分隔的多个腔室，用于容纳稀释剂和至少一种药剂。通过操纵容器使可剥密封破裂，从而将 内容物、即稀释剂和药剂混合在一起，用于通过常规IV套件输送给患者。
[0009] 本公开的实施方式还描述了用于制造柔性袋的系统，包括:构造为用于无菌加工 的单一封闭环境;构造为制造柔性袋并且位于封闭环境内的柔性袋制造机台；构造为对柔 性袋灭菌并且位于单一封闭环境内的电子束灭菌机台；以及构造为用至少两种不同材料填 充柔性袋的填充机台，该填充机台位于单一封闭环境内。
【附图说明】
[0010] 现在将通过参考以实例的形式给出的装置、系统和方法的示例性实施例，并且参 考附图，更详细地描述本申请所公开的主题。其中：
[0011] 图1是根据本发明的原则制成的柔性容器的主视图；
[0012]图2是根据本发明的原则制成的柔性容器的侧视图；
[0013]图3是根据本发明的连续、在线容器制造装置的实施例的平面示意图；并且 [0014]图4是根据本发明的原理的容器的示例性制造工艺的流程图。
【具体实施方式】
[0015] 如上所述，本发明提供了用于储存和给药诸如医用溶液的材料的柔性容器的制造 系统和制造方法。柔性容器的定义可以包括但不限于，未构造为在正常重力下保持其自身 形状的柔性袋、常规IV袋、药剂溶液袋、以及一般指定的美国专利号5,944,709、6，198，106、 6，165，161、6,203,535、5,910，138、5,928,213、6,468,377、6，117，123、6,846,305、6,764， 567和6,966,951中描述的任意容器，上述专利通过引用以其整体并入本文。而本申请全文 中描述的容器被描述为柔性容器或柔性袋，本发明的容器的范围也包括能够容纳流体、固 体、凝胶状物质、粉末、气态物质和液体的容器，无论其是否意欲被人和动物等消耗或使用。
[0016] 柔性容器能够通过至少一个可剥密封分隔的分段或分隔成多个腔室，例如两个或 三个以上腔室。如上述美国专利中所述，可剥密封是可破裂的，从而促使各个腔室之间内容 物的混合。例如，使可剥密封破裂能够使腔室的内容物安全混合，而不暴露于环境或被人接 触到。一个腔室可以比其他腔室大，或者每个腔室可以尺寸或体积相同或大体上近似。可以 作为较大腔室的第一腔室能够容纳液体稀释剂，同时其他腔室能够容纳药物活性成分 (API)和/或药剂，其可以为干粉或液体的任一种。其他腔室可以是空的，并且限定或形成使 药品与输送端口分离的缓冲空间或区域。
[0017] 当使一级可剥密封破裂时，API容纳腔室中的内容物与稀释剂腔室中的溶液混合。 当完全混合发生之后，可以使二级可剥密封破裂，并且将混合溶液经由输送端口输送至患 者或其他目标受体。一级可剥密封的破裂阈值可以小于或低于二级可剥密封的破裂阈值， 使得一级可剥密封在二级可剥密封之前破裂，从而使API容纳腔室和稀释剂容纳腔室中的 内容物在经过缓冲腔室和经过输送端口之前混合。容器的设计阻止或至少大体上防止在容 器的全部内容物充分混合之前任何溶液或干粉通过输送端口的输送，从而减少与单独用稀 释剂复合药品相关联的用药失误。另外，本公开的柔性袋的制造方法消除了在柔性袋的制 造和填充期间、需要额外的结构和时间需求以保持无菌条件的单独的转移工艺、以及污染 的额外风险。当在制药环境中复合药品混合物时，任何具有暴露于环境(并且可能污染)条 件的可能的工艺的消除都是期望的。本发明的柔性袋的制造工艺能够完全地在相同的可控 气氛中进行，而不需要控制在工艺的部分之间单独转移容器的环境。
[0018] 柔性容器能够由透明的柔性塑料膜和可选择的包覆API腔室的屏障层形成。屏障 层可以是铝箱层或其他不透明的薄层或材料。可选择的屏障层能够提供抵抗可能负面影响 API腔室中容纳的药品物质的光、氧气和湿度的屏障。
[0019] 本公开的工艺在容器尺寸上提供了增加的灵活度，包括增加 API腔室和稀释剂腔 室的体积，同时还减少制造时间和成本。作为参考观点，我们注意到上述专利中描述的柔性 容器能够提供容纳50mL稀释剂的稀释剂腔室和容纳最多4.Og粉末药品或API的API腔室。
[0020] 本公开的柔性容器的制造工艺允许了增加的容器尺寸、更大的腔室体积(诸如，例 如可以容纳例如250mL以上的稀释剂的稀释剂腔室）、以及更大的API重量/体积范围（诸如 8.Og以上）。应该注意的是，通过本公开的工艺形成的API腔室能够容纳各种类型或形式的 API，诸如液体、凝胶、粉末、胶囊、颗粒等。能够由本公开的工艺形成的较大的柔性容器包含 稀释剂腔室的填充体积和用于其它类型药品的API腔室的填充体积/重量，这对于传统上制 造的较小的容器是不可能的。本公开的制造工艺能够通过限定在袋的顶端和底端的开口， 连续地处理作为袋的容器。柔性容器能够以完全集成的无菌制造工艺，连续地形成、灭菌、 填充并且密封，这能够减少工艺废物和制造成本，同时更容易确保无菌条件。
[0021] 本公开的柔性容器的实施方式考虑使用能够提供稳固的密封、并且能够在预期的 保存期限中保护最终产品的各种材料。主要的薄膜材料包括各种聚合物材料，包括但不限 于PET 60/40 6mil、Excel 80/20 8mil、PET/Si0x/80/20 6mil、PET/80/20 6mil及其组合 等。在一些实施方式中，能够向薄膜结构中加入氧化娃(SiOx)屏障。
[0022]在常规柔性载体中，铝箱屏障层被设置在后侧或背侧表面上作为稀释剂腔室和 API腔室的光屏障，并且被设置在前表面上作为可能仅针对API腔室的光屏障。在通过本公 开的工艺制造的柔性容器的实施例中，铝箱屏障能够设置在API腔室的两侧或两个表面上 以对其中容纳的活性成分提供所需的对于水分、氧气和光的屏障。另外，位于柔性容器的前 侧或前表面上的铝屏障可以是可剥的，以提供用于在启用和使用之前和/或其期间视觉检 查API腔室的内容物的可视缺陷的机会。
[0023]本公开的柔性容器能够包括具有80/20PP/Kraton材料组合物的端口。此组合物防 止可能由过大的穿刺力导致的损坏。此材料还消除了在熔接过程期间使用芯轴支撑端口的 需要。本公开的用于填充柔性容器过程的工艺不适合在密封过程期间使用芯轴，因为在密 封过程期间使端口独立保持其形状是有利的。80/20PP/Kraton掺混物的使用提供了更硬的 制成品，其允许端口在压力下保持其性质，又促成了可接受的穿刺力。
[0024] 本发明还包括提供了灭菌后印刷涂布工艺的实施方式，该工艺包括使用预先印刷 的标签，该标签能够包含例如每个标签八种颜色。标签能够根据需要预先印刷标准产品信 息。诸如人类可读的编码批号和失效日期的各种数据能够使用例如黑色TTR印刷头直接印 刷在预先打印的标签上。编码数据可以包括1维和2维条形码格式。
[0025] 根据本公开的实施方式制造的柔性容器还保持分隔稀释剂腔室和API腔室的一级 可剥密封的完整性，直到使用之时为止。为了确保可剥密封在运输和正常的处理过程中保 持完整，柔性容器能够沿着一级可剥密封折叠并紧固。为了保持柔性容器的折叠构造，能够 将二级压敏粘贴胶带应用于柔性容器。粘贴胶带确保柔性容器处于折叠构造，并且仍然允 许最终用户在使用时展开容器。
[0026] 本公开的柔性容器系统允许生产各种容器尺寸，包括但不限于稀释剂的填充体积 为例如50mL、I OOmL、250mL以及500mL以上的容器。
[0027] 本公开的柔性容器能够包括一级和二级可剥密封，所述可剥密封能够在启用之前 分隔容器的稀释剂腔室、API腔室和传送缓冲腔室。在一个实施方式中，可剥密封的宽度可 以是约4. Omm至约10.0 mm以上。在另一个实施方式中，可剥密封的宽度是约7.0mm。
[0028] 本公开的柔性容器以在预期的运输条件全程中保护柔性容器的方式构造，用于运 输。各种波纹状箱结构能够用于容纳柔性容器，包括但不限于意欲每箱保存24个容器的 250mL波纹箱。在一个实施方式中，在波纹体上添加蜡层。此蜡层最小化预期的运输条件期 间对主要容器的磨损以及波纹体尘化。可以任选地向箱体结构中添加中心H型分隔物。
[0029] 图1和2示出示例性的柔性容器，其能够通过本文中描述的示例性系统和方法来制 造。参考图1和2,示出了根据本发明制成的示例性容器10。尽管能够以任何定向查看容器 10,但是出于说明的目的，参照图1的定向和图2来描述容器的腔室相互之间的位置，图1示 出柔性容器的主视图，并且图2示出沿图1的柔性容器的线2-2截取的侧截面图。容器10能够 由大致平面状的前片材12和相对的大致平面状的后或背片材14(仅在图2中示出）形成。前 片材12和背片材14能够由单层的柔性材料或柔性材料的多层叠层体构成。
[0030] 形成容器10的片材12和14能够分别提供，并且沿着共同平面15相对于彼此安置 (图2)。然后沿着共同的周缘16以永久性密封将片材12和14密封在一起。密封的共同周缘16 沿着容器10的整个外周延伸，从而形成第一腔室17。外周密封的构造和宽度可以变化。能够 在容器10的顶部表面上设置开口 18,该开口 18使容器能够装载、悬挂或以其他方式接附至 例如支撑支架上。可替代地，前片材12和背片材14可以通过折叠单一薄膜片材、并且以任何 现有或将来开发的密封工艺将边缘密封在一起而形成。
[0031] 在图1和2的示例性实施方式中，容器10分隔成三个独立腔室:第一或上部腔室17、 第二或中部腔室19和第三或下部腔室20,取决于容器10的预期应用，能够对每个腔室灭菌。 上部腔室17和中部腔室19通过第一可剥密封25彼此分隔，同时中部腔室19和下部腔室20通 过第二可剥密封26彼此分隔。在本发明的其他实施方式中，能够仅在上部腔室17和中部腔 室19之间设置可剥密封。在这些实施方式中，中部腔室19和下部腔室20之间的密封能够通 过由使用者施加液压力而破裂，推动上部腔室17和中部腔室19的内容物进入下部腔室20。 [0032]本文中使用的术语"可剥"密封是足够坚固以允许容器的正常处理不使密封破裂 并且不使腔室的内容物无意地混合，但是又在特定操纵下容易破裂的密封，其在通过操纵 容器施加的液压力下使密封区域内的前片材和后片材分离，从而允许容器内容物的混合和 分配。可剥密封能够通过将前片材和后片材的相邻内表面上存在的聚合物材料部分熔合在 一起而形成。例如，通过热密封工艺获得密封，在热密封工艺中随着变化的时间、温度和压 力向局部区域施加热量和压力，这些将在下面非常详细地描述。使可剥密封破裂能够允许 腔室的内容物安全混合，而不暴露于环境或被人接触到。应该理解的是，一个腔室可以比其 他腔室大，或者每个腔室可以是尺寸或体积相同或大体上相似。
[0033] 在容器10的一个应用中，上部腔室17用液体稀释剂填充，并且中部腔室19用药剂 填充，诸如预期被使用者或患者消化的药物活性成分或其他营养或辅助成分，其能够以包 括液体、凝胶、气体或固体形式的任何形式提供。下部腔室20能够用作出口端口30的安全界 面，并且直到容器准备使用之前保持为空。在此实施方式中，上部腔室17能够容纳液体稀释 剂，同时中部腔室19能够容纳药品、药物活性成分(API)、营养成分或其他辅助成分，其中任 意能够为干粉、凝胶、固体或液体中的任一种。
[0034] 现在将联系图3,描述图1和2的容器10的制造步骤和装置。本公开的装置和步骤两 者适合用于制造前片材和背片材具有单层或多层叠层薄膜的容器。而且，应该理解，能够依 据图3的构件的模块布局而改变容器密封的数量、形状、构造和位置。
[0035] 图3是连续在线容器制造机器或系统300的示例性实施方式的半示意平面图，示出 各种密封形成机台、主要薄膜网（primary film web)供应辑、电子束发射机台、API装载机 台等的排列和位置。图3示出袋卷膜(bag roll film)模块302,其提供用于容器前片材和背 片材的批量材料。袋卷模块302安装在容器制造机器300的输入端，使主要薄膜袋能够载入 生产线的袋形成段。薄膜载入操作能够根据生产线工艺的其余部分恰当地自动进行。能够 设置用于连续操作的切割机构(未示出），并且能够提供充足的薄膜积累从而允许恰当的卷 更换时间。能够使用用于适当地交织并载入主要薄膜的视觉指导、说明或直观的机器设计。 卷操作和处理需要的所有机械辅助不应干扰设备的正常运行。能够控制和监测主要薄膜卷 的张力和轨迹。能够设置全部的恰当的警报，包括但不限于网破损或失去张力。
[0036]薄膜积累器304从薄膜袋模块302接收薄膜并给料至清洁辊306，该清洁辊306在薄 膜成型并形成为容器之前清洁薄膜。例如，能够在主要薄膜载入机台处保持网清洁器和离 子化气体供应的接触，从而保持清洁的环境，使主要薄膜卷上的粒子积累最少。网清洁器能 够自动进行监测，并且在需要周期性干预(如，更换粘附用纸)时警示操作者。
[0037]制造机器300能够进一步包括模块309,其中可剥箱载入生产线的袋形成段。模块 309包括箱卷310和积累器312,该积累器312将箱给料至旋转模具切割机318,该旋转模具切 割机318设置为将箱切割成所需形状。在此阶段，将可剥箱切割/裁剪成其最终构造，并且运 送以熔接至主要薄膜上。箱载入操作能够根据生产线工艺的其余部分恰当地自动进行。能 够设置拼接机构，用于连续操作。能够提供充足的箱积累从而允许恰当的卷更换时间。能够 使用用于适当地交织并载入主要薄膜卷的视觉指导、说明或直观的机器设计。模块309还可 以包括用于在可剥箱卷接近耗尽时警示操作者的组件，并且操作者的干预是需要的并且能 够实行的。卷操作和处理所需的所有机械辅助不干扰设备的正常运行。能够控制和监测可 剥箱卷的张力和轨迹。能够设置全部的恰当的警报，包括但不限于网破损或失去张力。能够 连续监测可剥箱的裁剪和分离，以监测不恰当的对准或不恰当的最终裁剪。能够使用视觉 和听觉警报，从而立刻警示操作者对任何错误或缺陷采取校正行动。能够设计任意的裁剪 操作，以最小化特定物质(PM)的产生，并且防止任何PM迀移到产品上。模块309还能够包括 自动化废料移除系统320。
[0038]容器制造机器300还能够包括薄膜折叠器308,该薄膜折叠器308将主要薄膜折叠 以形成袋，从该袋得到柔性容器。替代方式是使用两卷主要薄膜并将其合并到一起，从而可 以提供较容易保持平行排列并避免堵塞的方法。能够沿着主要网的中心线折叠主要薄膜。 应该一直正确地保持薄膜定向。在一个实施方式中，当合并到一起时，对置的可剥箱条的排 列保持在约± 1.5mm之内。能够监测过度的薄膜"走动"。能够设置视觉和听觉警报，在需要 干预时警示操作者。能够监测任何的网破损、堵塞或失去张力。能够设置恰当的警报，在需 要干预时警示操作者。
[0039] 还能够设置裁剪机台和箱熔合机314。在此阶段，能够将裁剪的可剥箱密封至主要 薄膜网。可剥箱能够正确地对齐并定位于主要薄膜上。能够使用视觉和听觉警报，从而将需 要操作者干预的任何排列问题警示给操作者。能够调整可剥箱熔合工具的位置，并且根据 需要改变以适应产品构造。所有相关的工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间，能够在此机 台手动或者通过诸如CPU、PLC或其他的控制器自动地连续监测和单独控制。能够使用视觉 和听觉警报，从而将任何超出规定之外的工艺参数警示给操作者。该系统能够构造成补偿 机器的停止和启动状况，以避免可剥箱向主要容器的过度熔合或熔合不足。
[0040] 机器300还能够包括一级可剥密封机台316。在此机台，机器300能够构造为在稀释 剂腔室和药剂/API腔室之间自动施加一级可剥密封。主要薄膜能够在可剥密封机台恰当地 对准及定位。可剥密封工具能够提供最小的可剥密封宽度，例如7mm。能够监测并单独控制 所有相关的工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间。能够使用视觉和听觉警报，从而将任何 超出规定之外的工艺参数警示给操作者。可以根据需要设置冷却机台并且监测。
[0041 ] 机器300还能够包括周边密封(侧边)熔合机台330。在此机台330上，机器300对每 个容器自动施加侧周边密封。主要薄膜能够在可剥密封机台316恰当地对准及定位。所有相 关的工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间能够被监测并单独控制。能够使用视觉和听觉警 报，从而将任何超出规定之外的工艺参数警示给操作者。可以根据需要设置冷却机台332并 且监测。如果使用了冷却机台，则能够对其设计以避免冷凝。
[0042] 机器还包括切割机台322,该切割机台322可以包括打孔机台、切角机台和切边机 台。切割机台322自动裁剪容器的边缘，并且用于打开容器的折叠侧。这些机台还能够确定 每个柔性容器的总体长度。对于各个不同尺寸的容器，能够适当地标识及定位裁剪刃的位 置。如果使用加热刀，则能够监测全部相关的工艺参数。能够适当地抽取由此工艺导致的任 何潜在废气。在机台324能够自动移除产生的全部废料。
[0043]现在，形成的容器进入袋转移机台340,转移至电子束灭菌单元。袋转移机台340将 各个(部分地构建的）柔性容器转移至电子束袋输送机342。此机构能够适合各种不同尺寸 的容器。能够在转移之前淘汰所有未在之前的机台正确地形成的袋。袋运输机342能够正确 地定向并打开，以接收如上所述形成的容器。柔性容器能够在运输机构内正确地定位，并且 能够在整个转移过程中保持正向定向。袋运输机342能够根据需要适当地关闭并闩锁。
[0044] 还可以称为载具的袋运输机342在形成的容器或袋通过电子束设备加工期间固定 容器或袋。在一个实施方式中，运输机342以36m/min的速率或等同于60个袋每分钟的运行 速率将形成的容器运送通过电子束处理。运输机342还构造成能够在电子束处理期间旋转 180° (如果需要，可以为360°以上），从而将形成的袋的多个侧边暴露于灭菌辐射，同时最小 化对于主要薄膜的过度暴露。能够在袋的长轴上进行此旋转。可替代地，穿梭机构341能够 构造成在电子束处理期间旋转袋(如果需要，180°或360°以上）。在一个实施方式中，运输机 342构造成使得将容器水平(平坦地)装载以进行电子束处理。在另一个实施方式中，运输机 342构造成将袋竖直装载以进行电子束处理。运输机的各个实施方式构造成在整个动作的 范围内移动，动作的范围包括但不限于绕 x、y和z轴的任一或全部0至360度的旋转，轴包括 但不限于袋的长轴。
[0045] 现在将更详细地描述电子束灭菌腔室和工艺。在最终充填和成形之前和/或在进 入用于装载药剂/API的隔离网络之前电子束腔室为形成的柔性容器提供灭菌。能够监测全 部相关的工艺参数。能够使用视觉和听觉警报，从而将任何超出规定之外的工艺参数警示 给操作者。袋运输机342能够构造为在处理期间旋转180度，以相等地暴露柔性容器的两侧。 能够以自动防故障模式适当地监测并运行此翻转工艺。能够淘汰任何没有确定地执行旋转 的容器。能够监测并且警示与电子束运行一致的所有火花、电弧、电压/电流尖峰或其他工 艺中的异常。如果异常发生，则能够适当地淘汰该周期内受影响的所有容器。应该设置与工 艺的电子束辐射、X射线副产物和臭氧副产物相关的所有安全预防措施和机器防护装置。屏 蔽应该足以防止任何辐射逃逸。所设想的是，在排放系统中使用臭氧净化器。系统提供了在 正常生产期间，在电子束机台之前收集随机的袋样品的能力。能够在系统中建立此特征。能 够在放射量计质量研究之前几天，在线下提供收集的具有放射量计的袋。根据需要，袋可以 是最近的生产运行中制造的，并且来自三个不同的批次。系统能够构造为具有在电子束机 台之前载入装有放射量计的袋的能力，用电子束处理，并且收集辐射的袋。能够在系统中建 立此项作为质检模式或手动模式。在正常生产期间可以不进行此项。然而，此步骤越快及越 容易，则转回生产越迅速。能够在清洁后但是去污之前进行采样。系统能够具有以2kGy至 6OkGy的剂量递送进行验证运行的能力。剂量递送能够精确至± IO %或I kGy，取其较高者。 系统能够构造为确保对于铅无暴露。换句话说，能够在构建系统的不锈钢内包含铅屏蔽。系 统能够构造为具有监测传送带速度、电子束功率消耗、脉冲率和火花放电的能力。系统还能 够包括在室内臭氧水平超过〇. 3ppm或其他紧急事件情形中的自动防故障模式。
[0046] 机器还设置了容器转移模块344,将容器从电子束运送机构转移至填充机台和/或 隔离部370。此模块344将单一容器从电子束腔室转移，导入填充机台和/或隔离部370。机构 344能够适合各种不同尺寸的容器。运送机构能够适当地定向并打开，以从电子束腔室移除 容器。容器能够在进入填充机台和/或隔离部370之前，适当地在分级区定向和定位。容器能 够适当地定向，并且固定在主要运送机构上。转移工艺能够构造为使得不损害填充系统和/ 或主要隔离网络的无菌性。在图3的实施方式中，容器在填充机台和/或隔离部370内以逆时 针方向移动。
[0047] 本公开的制造系统能够包括几个用于打开袋以填充药剂/API腔室的机构。在一个 实施方式中，如图3所示，开口机构346在向腔室内输送粉末或液体之前使用驱动的吸盘分 离主要薄膜。用于打开袋或容器的其他实施方式包括:使用夹具分离相对的叠层薄膜、使用 重力分离相对的叠层薄膜、使用指向的或聚焦的振动能量分离相对的叠层薄膜、使用磁力 分离相对的叠层薄膜、使用定向液体分离相对的叠层薄膜等。
[0048] 机构还包括用于用药剂/API填充容器的隔离器348。由此，一旦叠层薄膜已经打开 或者相互分离，腔室将被打开和暴露的并且准备填充。然后能够移动注入喷嘴或者将注入 喷嘴指向开启端，并且使之通过开口向腔室内注入药剂/API。开口的形状大，使得最小化液 体的溅出并且促使液体的快速转移，从而提高整体工艺的速度。氮气清洗也能够在紧接着 药剂/API等的填充之前，容易地并入工艺中。由于在上部腔室中的相对大的接收(及移除） 氮气清洗的开口，清洗过程也能够比常规柔性袋中已知的过程更快。
[0049]现在将更详细地描述药剂/API填充机台/隔离部370的实施方式。此模块负责将粉 状药剂/API填充至容器的药剂/API腔室。另外，能够在此机台进行二级可剥密封的构建。能 够将粉末填充机台设计成最小化或消除转换(changeover)部件。能够连续监测并控制每个 填充料斗中的粉末水平。在任何一个料斗中的粉末水平低于保持充分装填工艺所需的最小 水平时，能够使用听觉和视觉警报警示操作者进行干预。能够通过系统控制器确定地识别 不合规的料斗。经由使用恰当的安全控制的HMI可以单独控制和改变通过填充系统输送至 每个柔性容器的粉末填充重量目标。粉末填充机构应该能够在下列示例性范围和精度目标 内，准确地分配目标粉末填充重量：
[0051 ]可以具有周期性检查填充至容器内的药剂/API重量的能力。粉末药剂/API填充机 构能够从检查重量过程接收周期性反馈，并且按照需要调整。能够恰当地连续监测全部关 键的配量过程。这些参数可以包括伺服加载、螺旋旋转、刮片旋转等。粉末药剂/API配量机 构能够提供最小化潜在的产品尘化的机构。粉末药剂/API的填充线能够能够在二级可剥密 封将要定位的区域之下。可以使用屏蔽机构或填充喷嘴以防止粉末在二级可剥密封线上面 的过度积累。二级可剥密封的构建能够在粉末配量之后、在同一机台立刻进行。在施加二级 可剥密封之前，应该最小化容器的移动。可剥密封工具能够提供7mm的最小可剥密封宽度。 所有相关的工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间能够被监测并单独控制。能够使用视觉和 听觉警报，从而将任何超出规定之外的工艺参数警示给操作者。
[0052]本公开的实施方式除了固体或粉末，还考虑了液体药剂/API。现在将更详细地描 述示例性的液体填充系统模块和工艺。此模块用于将液体填充至容器的腔室内。另外，能够 在此机台进行二级可剥密封。能够设计液体填充机台，以最小化或消除转换部件。能够将填 充喷嘴设计成最小化滴漏。任何滴漏都不应污染密封表面。能够并入贮液器或调压池，以避 免填充操作缺液。能够通过恰当的机制，诸如质量或体积，来连续监测可用的液体。当需要 干预时，听觉和视觉警报能够将液体水平低警示给操作者，以避免填充操作缺液。能够通过 使用恰当的安全控制的系统单独控制和改变通过填充系统输送至每个容器的液体体积。液 体填充机构能够对输送至各个容器的液体体积提供连续的反馈。如果使用质量流量传感器 用于反馈，可以考虑配量的液体的性质。能够在系统中建立保持标准配方并且验证连续反 馈的准确性的能力。液体填充机构能够在下列范围和精度目标内，准确地分配目标液体体 积：
[0054]液体配量机构能够提供最小化液体飞溅和起泡的机构。液体的填充线能够在二级 可剥密封将要定位的区域之下。可以使用屏蔽机构或填充喷嘴以防止液体在二级可剥密封 线上面的过度积累。二级可剥密封的构建应该在液体配量之后、在同一机台立刻进行。在施 加二级可剥密封之前，应该最小化容器的移动。可剥密封工具能够提供7_的最小可剥密封 宽度。能够监测并独立控制所有相关的工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间。应当使用视 觉和听觉警报，从而将任何超出规定之外的工艺参数警示给操作者。
[0055] 接下来，在可剥密封机台350密封容器。机器300还包括端口插入及熔合机台360， 用于安装容器出口端口。现在将描述示例性的端口插入及熔合机台。此模块用于在容器中 定向容器端口，并且永久密封传送腔室。单个端口能够适当地定向和定位。能够以非定向的 批量包装，将端口或端口供给至隔离网络。端口插入机台和密封机构可以能够最小化颗粒 物(PM)产生，并且提供用于排除由于正常端口处理操作产生的任何PM的机构。能够在每个 容器的传送腔室中准确地置入一个（1)端口。端口的最终位置能够符合提供的所有适用的 产品图和规格。端口能够永久密封于容器，并且完成任何最终熔合操作。最终熔合能够不具 有任何功能缺陷，诸如裂缝、皱纹、气泡、折痕或孔隙。能够避免可见缺陷，诸如过多的划痕 或磨损。能够监测并独立控制所有相关的工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间。能够使用 视觉和听觉警报，从而将任何超出规定之外的工艺参数警示给操作者。
[0056]其后设置了袋翻转模块370,该袋翻转模块370翻转袋以准备液体填充。模块370负 责定向容器，用于稀释剂填充。容器能够定向为稀释剂腔室的开口朝向稀释剂填充机台。能 够使用自动防故障机构适当地定向并且确定地对准每个容器。旋转/翻转模块370能够构造 为不对容器的任何部分造成损坏。能够在旋转过程中保护一级和二级可剥密封不受到过大 的力量。能够保护端口不受到任何刮擦、磨损或痕迹。不应该损害可移除箱屏障的完整性。 能够将此过程构造为避免在加工期间向稀释剂腔室内引入任何颗粒物。可以恰当地进行屏 蔽。
[0057]然后在液体填充机台356,用诸如稀释剂的液体填充容器。联系上文中的药剂/API 填充隔离部348所述的，液体填充机台356能够包括用稀释剂填充容器的喷嘴。现在将更详 细地描述示例性的稀释剂填充系统和过程。此模块用于将稀释剂填充至容器的稀释剂腔室 内。液体填充机台能够设计成最小化或消除转换部件。机台能够包括下列特征:填充喷嘴， 其设计为最小化滴漏，并且使得任何滴漏都不污染密封表面；以及并入的液体稀释剂池或 调压池，以避免填充操作缺液。能够通过恰当的方法，诸如质量或体积传感器，来连续监测 可用的液体稀释剂。当需要干预时，听觉和视觉警报能够将液体水平低警示给操作者，以避 免填充操作缺液。能够通过使用恰当的安全控制的系统单独控制和改变输送至每个容器的 液体稀释剂体积。液体稀释剂填充机构能够提供对输送至各个容器的液体体积提供连续的 反馈。如果使用质量流量传感器用于反馈，可以考虑输送的液体的性质。能够在系统中建立 保持标准配方并且验证连续反馈的准确性的能力。液体填充机构能够在下列范围和精度目 标内，准确地分配目标液体体积：
[0060] 液体稀释剂配量机构能够构造为最小化液体的飞溅和起泡。可以根据需要使用屏 蔽机构或填充喷嘴。
[0061] 然后，在稀释剂已经存放于柔性容器的稀释剂腔室之后，容器移动至密封机台 358,施加密封容器的最上端开口的最终密封。在一个实施方式中，密封机台358设置为在稀 释剂腔室完成容器周边密封。在此步骤中，在施加最终密封之前，应该最小化容器的移动。 在一个实施方式中，当加工时间允许时，能够在与稀释剂填充相同的机台进行最终密封以 避免产品移动和飞溅。能够在此时将容器永久密封。密封稀释剂腔室的周边的最终熔合应 该不具有任何功能缺陷，诸如裂缝、皱纹、气泡、折痕或孔隙，并且不具有可见缺陷，诸如过 多的划痕或磨损。袋密封的最终工艺还包括监测并控制各种的工艺参数，诸如温度、压力和 驻留时间。在一个实施方式中，工艺还包括视觉和/或听觉警报，用于将任何超出规定之外 的工艺参数警示给操作者。在此阶段进行的任何最终裁剪或吊架打孔操作，能够以最小化 粒状物(PM)产生的方式进行。然后将容器移动至袋转移机台360,以沿着准备容器而进行包 装的传送带362转移容器。
[0062] 本公开的用于制造柔性容器的实施方式包括从主要运送机构移除单个容器并将 容器定向以退出隔离网络。在此工艺步骤中，能够将容器定向并且从主要运送机构移除，而 不对容器系统产生过大的应力。小心避免对主要容器或端口的过度磨损、划痕或痕迹。能够 恰当保持容器的定向以退出隔离部。
[0063] 柔性容器能够以避免任何潜在污染物进入无菌隔离网络的方式退出隔离部。能够 通过在任何小洞开口施加并保持正压力来促进这一效果。能够监测并独立控制所有相关的 工艺参数，诸如温度、压力和驻留时间。能够使用视觉和听觉警报，从而将任何超出规定之 外的工艺参数警示给操作者。
[0064] 本公开的制造柔性容器的实施方式还能够包括用于在供应商的设施进行工厂验 收测试的工艺，以验证精加工线可以接受并且符合期望的规格。工厂验收测试能够包括文 件记录的设备设计的检查和设备校准的确定。从这些检查中获得的信息能够用于确立涵盖 设备设置、调整、校准、维护、监测和控制的书面程序。
[0065] 工厂验收测试还包括如下步骤:盘点供应商提交的材料清单中列出的主要组件的 存货;确定需要的设备设施，其尺寸、压力、流速等，以及其连接的位置;检查系统组件提供 的材料认证表;检查主要组件的规格，以确保符合这一规格;检查组件的标签;检查验证集 册;检查确保设备的适当运行的关键设备或需要的调整；以及预定时间段的不使用组件的 "演习"测试。
[0066] 工厂验收测试的目标之一是恰当地判定机器是否能够在真实运行条件下满足合 格性试验（IQ/0Q/PQ)的要求。
[0067] 将描述主要加工隔离部和工艺的实施方式。此模块封闭全部无菌工艺，并且起对 于最终产品的微生物污染的主要屏障作用。隔离部包围能够满足全部的ISO 5隔离部要求， 并且能够包括下列：聚碳酸酯门；340不锈钢(SS)结构；进入门-正向密封/真空控制或压缩 密封;手套孔;能够无菌移除/替换手套;正压梯度;清洁需求；中央排水系统；空气处理/换 气；以及最小的体积/死区。
[0068] 接下来将描述VHP兼容性的说明。系统能够具有下列特征：内建去污单元;后备能 力-能够在内建单元故障时连接可移动单元;6倍对数降低比对4倍对数降低；以及充气ppm 目标。
[0069] 现在将更详细地描述主要运送机构的实施方式。此模块提供了用于将容器运送通 过整个无菌生产工艺的主要方法。此机构能够包括将容器垂直旋转180°的能力，从而将容 器开口朝向恰当的填充操作。运送机构能够适当地定向并打开，用于接收来自电子束腔室 的容器。运送机构能够设计为适应可能随时间推移而发生的正常耗损。在进行定期维护的 情况下，正常耗损不应影响系统的整体准确度和性能。运送机构能够处理所有适用的容器 尺寸。能够适当地最小化或消除转换部件和工具的改变。在整个无菌工艺中，能够确定地对 准并控制每个柔性容器的位置和定向。能够确定地辨别和追踪容器的位置和定向，用于自 动防故障操作和关键参数受控的操作。能够将任何不能确定地鉴别的容器视为需要被淘汰 的容器。也能够淘汰任何未确定地鉴别为完成关键加工阶段的容器。只要能够在工艺中连 续跟踪，容器可以保留在运送机构上直到最恰当的淘汰位置为止。否则，各个容器应该立刻 从运送机构上移除。产品能够在无菌操作中不经转移地依序加工。运送机构是能够冲洗的， 并且能够设计为使用气态过氧化氢工艺去污。能够对运送装置的全部特征应用清洁无菌设 计。运送机构对于其他各个关键无菌工艺可以是非侵入式的。在正常运行条件下，对其他加 工功能的任何干扰都是不可接受的。
[0070] 图4示出根据本发明的一个实施方式的柔性容器的无菌形成、填充、密封和包装的 工艺的工艺流程图。柔性容器系统的制造方案能够包括一体化的无菌形成、灭菌、填充和密 封工艺。图4示出用于根据本发明的原理的柔性容器制造的初步工艺流程图和设备布局的 实施方式。
[0071] 在图4中，工艺从步骤402开始。在此步骤中，形成容器的工艺能够根据需要或期 望，在ISO 8(100,000级)洁净室中、局部HEPA过滤和去离子棒下进行。将主要薄膜和铝屏障 材料的卷载入成形设备。接下来，在步骤404a和404b中，能够使用接触辑系统清洁主要薄膜 的相对接触侧边和内部接触侧边，并且通过一系列辊积累。在步骤406中，能够将覆盖API腔 室的可剥铝箱条裁剪至尺寸，并且用可移除熔合以条状叠层至主要薄膜上。在此步骤，箱能 够手动装载或自动装载。
[0072]接下来，在步骤408中，折叠薄膜，并且将箱模切成两条，布设至两个不同的高度， 分别在薄膜之上和之下。然后将箱切割至长度并转移至容器薄膜，熔合在折叠的薄膜的顶 部和底部。
[0073] 能够在步骤410中生成分隔稀释剂腔室和药品腔室的一级可剥密封。一级可剥密 封能够形成为垂直于叠层薄膜两个侧边的直线，或者能够为弯曲的、锯齿形的或其他形状。 接下来，在步骤412中，能够沿着薄膜的长度将折叠的主要薄膜密封在一起，生成侧周边密 封。在另一个实施方式中，主要薄膜能够排列在次要薄膜的上面，并且沿各个侧边的长度将 两个薄膜熔合或其他方式密封。在另一个实施方式中，一级可剥密封在周边密封之前形成。 [0074]在步骤414和416中，能够随后从主要薄膜卷上裁剪并分离单个的空容器，并且在 步骤420定位，从而自动载入灭菌区域。而且，在一个实施方式中，在步骤418中，能够从生产 线上机械移除来自裁剪步骤的碎片。
[0075]在工艺中的这一时间点，柔性容器形成具有:部分密封的周边的上部腔室，其中上 部腔室的顶端形成有开口；以及与上部腔室相对的下部腔室，下部腔室类似地具有部分密 封的周边，但是在下部腔室的底端形成有开口。上部腔室能够通过一级可剥密封与下部腔 室分隔，并且上部腔室的开口能够与下部腔室的开口正好相对。由此，在这一时间点，从部 分构建的柔性容器的正面观看，叠层部能够形成大致为H的形状。接下来，在步骤422中，能 够评估容器的密封质量并且将有缺陷的袋从组装线移除。
[0076]接下来，在步骤424中，将柔性容器转移至界面腔室，该界面腔室在生产线的容器 形成区域和电子束腔室之间提供界面。在此步骤中，在一个实施方式中，此时能够操纵部分 构建的柔性容器，使得部分构建的柔性容器以垂直定向来定位（即，上部腔室的开口朝上， 同时下部腔室的开口朝下）。能够通过使用各种控制器实现该操纵，所述控制器诸如中央处 理单元(CPU)、服务器、个人计算机(PC)、可编程逻辑控制(PLC)机构、机器人单元和其他装 置。控制器能够构造为向各种机械装置提供方向和/或动力，从而使对部分构建的柔性容器 的期望操纵有效。例如，能够设置机械臂，包括能够拾取部分构建的柔性容器并将其置于芯 轴上的吸盘。芯轴能够包括输送一定量的诸如氮气的流体的气动喷嘴，其会使下部腔室的 开口膨胀，从而容易置于芯轴之上。芯轴能够内建于运送部分构建的柔性容器通过制造工 艺的后续步骤的托盘或保持器上。可替代地，包括静电荷、夹持结构、磁铁或其他的机械臂 能够用于拾取并输送部分构建的柔性容器至芯轴或其他保持装置的结构。另一个替代方案 是使用凸轮或摩擦供料盆技术，使得重力或振动将部分构建的柔性容器从第一定向移动至 第二定向，从而使保持器能够将部分构建的柔性容器输送至灭菌区域。
[0077] 另外，在步骤424中，在袋成形后，能够将部分构建的柔性容器导入灭菌区域，诸如 低压(300KeV)电子束腔室、过氧化氢清洗或其他灭菌加工区域。灭菌区域能够位于形成部 分构建的柔性容器的同一洁净室内。由此，不希望将部分构建的柔性容器移动至分离的设 施或空间，而是相反地能够保持"在线"，使得如果需要的话，从形成到灭菌再回到填充的加 工能够全部连续地按照顺序进行。此"在线"工艺允许更快地制造柔性容器，并且允许更高 程度的控制灭菌工艺(减少污染的机会，从而减少缺陷）。类似地，本公开的"在线"工艺能够 显著地减少与从第一或"成形"洁净室移除部分构建的柔性容器并将部分构建的柔性容器 运送至第二"灭菌"或"电子束"洁净室，然后再次输送或输送回第一或其他洁净室以填充并 最终形成或密封部分构建的柔性容器相关联的成本。
[0078] 如上所述，能够将每个部分构建的柔性容器自动置于连续运送系统，该连续运送 系统将部分构建的柔性容器输送至灭菌工艺，诸如电子束灭菌。特别地，能够设置操纵设 备、软件和/或硬件，将部分构建的柔性容器定向为适当地暴露于电子束发射器。可替代地， 能够将柔性容器置于间歇/转位运送系统。
[0079]在图4的实施方式中，在步骤427中照射袋的第一侧边，然后在步骤428中翻转袋。 接下来，在步骤430中照射袋的第二侧边。
[0080]运送袋的运送系统能够包括180°旋转机构，以确保电子束辐射仅通过单个通路完 全穿透部分构建的柔性容器。在一个实施方式中，能够向运送机构或保持器并入适当的屏 蔽，以确保阻挡部分构建的柔性容器的一部分不被电子束照射，使得部分构建的柔性容器 的该部分不过度暴露于电子束。例如，如果部分形成的容器的全部正面暴露于电子束的照 射，部分形成的容器背面稀释剂和缓冲腔室被屏蔽未受到照射，使得API腔室成为部分形成 的容器暴露于背侧的电子束照射的唯一部分。运输系统能够以恒定速度连续地运送单个容 器通过低压电子束腔室，以确保它们接受适当的电子束剂量，满足所需的灭菌保证水平。 [0081 ]在另一个实施方式中，运输系统能够包括具有两个窗口的单一电子束机构，用以 照射容器的两侧。在此实施方式中，照射容器的一侧，然后在暴露于第二窗口之前将容器翻 转180度。在另一个实施方式中，设置了多个电子束机构。例如，部分构建的柔性容器能够同 时或依序从第一和第二电子束机构前方通过，以进行所需的灭菌工艺。当同时通过时，电子 束装置能够彼此相互面对。可替代地，电子束装置能够彼此间隔，并位于运输系统线的两 侧。第一和/或第二电子束机构能够设置有屏蔽机构，或者以与上述类似的方式避免对部分 构建的柔性容器过度暴露的方式定向或靶向。当然，能够沿着运输系统线增加额外的电子 束设备，并且能够根据需要来指向。另外，能够设置替代的屏蔽排列，以防止对部分形成的 容器的稀释剂和缓冲腔室的过度暴露。
[0082]在部分构建的柔性容器灭菌之后，在步骤432中将它们运送至用于填充的主要隔 离部，例如ISO 5(100级）隔离部。在可选择的步骤434中，能够检查每个袋以判定其是否被 适当地照射。未适当照射的袋能够作为淘汰的袋而被下线。可替代地，柔性容器的整个制造 工艺能够在隔离部内完成。在任何情况下，各个上述工艺步骤能够在同一洁净室内进行，以 避免与在制造期间在洁净室外运送柔性容器相关联的成本、时间和可能的生产失误。
[0083]关于以上参考的电子束灭菌工艺，进行了电压剂量映射的评估，从而提供关于与 电子束辐射暴露相关的"热"点和"冷"点的信息。基于预期的生物负担水平，最小电子束剂 量设定为18kGy，同时基于容器完整性的功能性测试判定允许的最大电子束剂量。暴露于超 过70kGy的电子束辐射能够对塑料、特别是聚丙烯和PET的性质产生影响。
[0084]灭菌后，在步骤436中，然后能够将部分构建的柔性容器置入机动化系统中，诸如 间歇固定的链条系统或者直线电机定位(puck)系统，其将每个部分构建的柔性容器单独运 送通过填充和密封工艺。如上所述，空的（部分构建的）柔性容器能够在直线电机定位系统 上定向为API/药剂腔室的开口朝上。然后在步骤438中能够将空的容器运送至药品配量系 统，药品配量系统将药剂或API配量至药品/上部腔室内。在可选择的步骤440中，能够在用 药剂/API填充容器之前称量容器。在步骤442中，选择药剂/API。药剂/API能够为各种形式， 包括粉末形式、凝胶、液体形式、胶囊、片、其组合等。例如，在步骤450中，能够通过标准的无 菌转移端口系统将批量的灭菌粉末药剂/API供应至螺旋填充系统。可替代地，在步骤448 中，能够通过一系列灭菌过滤器组将灭菌液体药剂/API供应至质量流量栗。能够通过药剂/ API腔室中的相对大的开口直接输送药剂/API，其能够减少溢出量并且允许更准确且更快 的填充速率。如图4所示，能够在用药剂/API填充之前，对袋施行N 2吹扫。粉末或液体API的 填充还能够手动地或机械地进行。
[0085]在步骤452中，能够在药剂/API填充之后生成分隔药品腔室与传送或缓冲腔室的 二级可剥密封。在步骤454中，能够在药剂/API填充之后称量容器，确认适当的填充重量。对 于液体药剂/API的填充，能够设置质量流量栗，对填充体积提供连续的反馈。
[0086]接下来，在步骤458中，将容器运送至端口插入机台，其将端口自动插入传送或缓 冲腔室，并且为端口生成闭合的密封。能够将端口预先灭菌。此时，在步骤460中，柔性容器 的下端由封闭容器此部分的周边密封完全地形成。可选择地，还能够在工艺的此阶段检查 袋，并且能够将有缺陷的袋从加工线移除。
[0087]接下来，在步骤462中，能够将容器旋转180° (或其他角度），将稀释剂腔室的开口 向上定向，并且在步骤464中将容器运送至稀释剂填充机台。旋转能够以各种方式完成，包 括使用供料或振动盆技术;使用重力使部分构建的柔性容器越过障碍物"跌落"（填充了 API 填充腔室并且比稀释剂腔室更重）并被保持器盘或保持结构"卡接住"；使用具有夹具、磁 铁、静电、吸盘或其他保持操纵设备的机械臂，使机械臂结构沿容器的宽度或横轴方向而旋 转部分构建的柔性容器。当然，可以向运送部分构建的柔性容器的保持器或定位器中直接 并入类似的技术。
[0088]除此之外，可以通过上述各种方法和技术直接操纵保持器或定位器(代替直接处 理部分构建的柔性容器）。由此，保持器、定位器(puck)或传送带自身可以"翻转"，以允许在 填充了药剂/API并安装了端口之后对稀释剂腔室的填充。还应该理解，制造并插入端口以 及最终密封的工艺能够同时进行或分别进行。
[0089] 然后在步骤466中，通过灭菌过滤器组使用质量流量栗将稀释剂配量，并且然后在 步骤468中，运送容器进行稀释剂密封。在步骤470中，将容器转位至下一机台，生成最终稀 释剂密封。然后在步骤472中，将容器运送至卸除机台，在这里将容器从机动化系统移除并 为了在步骤474中从隔离网络适当移除而定向。
[0090] 在步骤476中，容器退出隔离部，进行各种"精加工操作"。例如，在步骤478中，润洗 并干燥容器。然后在步骤480中，对袋进行最终裁剪，将碎片从生产线移除。然后进行一系列 测试，包括步骤482中的重量检查、步骤484中的裂缝检测测试、以及步骤486中的PM检测测 试。淘汰这些测试中的任意不合格的容器，并且从生产线移除。
[0091] 接下来，能够在步骤488中为袋贴上标签、在步骤490中折叠并固定、并且在步骤 492中包装在容器内。最终，在步骤494中，能够将容纳多个容器的每个包装码垛堆积用于运 输。
[0092] 与传统制造技术相比，通过消除材料组件和加工两者中的废料，本公开的柔性容 器的制造工艺成本更低。在一个实施方式中，制造工艺仅涉及三个主要组件（主要薄膜、可 剥箱和端口）。另外，本公开的制造工艺通过将制造合并为单一的集成的在线工艺，消除了 加工和处理中的浪费，该在线工艺包括:袋成形、在线电子束灭菌、袋填充、以及包括端口的 最终密封。通过增加本公开的制造工艺的产出能力，实现了单位成本的进一步减少。
[0093] 尽管已详细地并参考示例性实施方式对本发明进行了描述，但对于本领域技术人 员来说，显然可以在不背离本公开范围的情况下，采用各种改变和等同物。
【主权项】
1. 一种用于制造柔性袋的系统，包括： 单一封闭环境，该单一封闭环境构造为用于无菌加工； 柔性袋制造机台，该柔性袋制造机台构造为制造柔性袋并且位于所述封闭环境内； 电子束灭菌机台，该电子束灭菌机台构造为对所述柔性袋灭菌并且定位于所述单一封 闭环境内；以及 填充机台，该填充机台构造为用至少两种不同材料填充所述柔性袋，并且该填充机台 位于所述单一封闭环境内。2. 根据权利要求1所述的系统，还包括： 包装机台，该包装机台构造为在用所述两种不同材料填充所述柔性袋之后卸除所述柔 性袋，并且该包装机台位于所述单一封闭环境内。3. 根据权利要求1所述的系统，还包括： 运输设备，该运输设备构造为在所述柔性袋移动经过所述电子束灭菌机台时保持所述 柔性袋。4. 根据权利要求3所述的系统，其中， 所述电子束灭菌机台包括电子束发生器;并且 所述运输设备构造为旋转所述柔性袋，使得所述柔性袋的至少两个相对侧边暴露于所 述电子束发生器。5. 根据权利要求1所述的系统，其中， 所述填充机台构造为用第一流体填充所述柔性袋的第一部分，并且用不同于所述第一 流体的第二流体和粉末中的至少一种填充所述柔性袋的第二部分。6. 根据权利要求1所述的系统，其中， 所述两种不同材料包括至少一种药物活性成分。7. -种用于制造柔性袋的方法，包括： 生成柔性袋； 在生成所述柔性袋之后，大体上立刻将所述柔性袋放置于运输结构上； 移动所述运输结构和所述柔性袋经过电子束灭菌机台，以对所述柔性袋灭菌；以及 在移动所述运输结构和柔性袋经过所述电子束灭菌机台之后，大体上立刻用两种不同 材料填充所述柔性袋。8. 根据权利要求7所述的方法，其中 所述生成、放置、移动和填充全部在相同的单一环境中进行。9. 根据权利要求7所述的方法，还包括 设置运输结构，并且使用所述运输结构旋转所述柔性袋。10. 根据权利要求9所述的方法，还包括 使用所述运输结构旋转所述柔性袋，使得所述柔性袋的多于一个侧边被电子束发生器 灭菌。11. 根据权利要求7所述的方法，还包括： 设置传送带结构，所述传送带结构用于移动所述运输结构和柔性袋经过所述电子束灭 菌机台；以及 使用所述传送带结构和所述运输结构中的至少一个旋转所述柔性袋。12. 根据权利要求7所述的方法，还包括： 将所述柔性袋从柔性袋制作机台直接运送至所述电子束灭菌机台，并且然后直接运送 至填充机台，其中， 所述柔性袋制作机台、所述电子束灭菌机台和所述填充机台中的每一个位于相同的单 一无菌环境中，使得不使用环境上分隔的转移结构将所述柔性袋移动至所述电子束灭菌机 台及从所述电子束灭菌机台移动所述柔性袋。13. 根据权利要求7所述的方法，还包括： 仅使用自动化机械结构将所述柔性袋从柔性袋制作机台直接运送至所述电子束灭菌 机台，并且然后直接运送至填充机台。14. 一种用于制造填充的柔性容器的系统，包括： 柔性容器制造机台，该柔性容器制造机台构造为制造柔性容器； 电子束灭菌机台，该电子束灭菌机台构造为对所述柔性容器灭菌； 填充机台，该填充机台构造为用至少两种不同材料填充所述柔性容器； 第一传送带，该第一传送带将所述柔性容器制造机台直接连接至所述电子束灭菌机 台；以及 第二传送带，该第二传送带将所述电子束灭菌机台直接连接至所述填充机台。15. 根据权利要求14所述的系统，其中， 所述柔性容器制造机台、所述电子束灭菌机台、所述填充机台、所述第一传送带和所述 第二传送带全部位于相同的单一无菌环境包围中。16. 根据权利要求14所述的系统，还包括： 运输设备，该运输设备构造为在所述柔性容器移动经过所述电子束灭菌机台时保持所 述柔性容器，并且旋转所述柔性容器使得所述柔性容器的至少两个相对侧边暴露于位于所 述电子束灭菌机台中的电子束发生器。
【文档编号】B32B33/00GK105934390SQ201480060268
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2014年9月2日
【发明人】尼古拉斯·吴
【申请人】B.布劳恩医疗公司