定向生物可降解聚氨酯的制作方法

本公开涉及定向生物可降解热塑性聚氨酯膜。该膜可以通过拉伸生物可降解聚氨酯膜来制备。该膜具有高的拉伸强度，并且可用于制造器械，特别是医疗器械。

背景技术：

近年来，已经发现生物可降解聚氨酯在医疗器械，特别是可以植入人体的特定器械的制造中的使用越来越多。

可以将生物可降解聚氨酯设计成生物相容性的，包括体内降解产物的生物相容性。

可以使用聚酯多元醇、脂肪族二异氰酸酯和二醇扩链剂(chainextender)，例如乙二醇或1,4-丁二醇来配制生物可降解聚氨酯。聚酯多元醇形成聚合物的“软”链段(segment)，而二异氰酸酯和扩链剂一起形成“硬”链段。硬链段由于氢键而提供有序的区域，并赋予聚合物高的机械强度。聚酯多元醇提供软区域并赋予聚合物弹性。聚酯多元醇例如聚己内酯、聚乙交酯和聚丙交酯是生物可降解聚氨酯中使用最广泛的多元醇。

这些聚合物之所以发生生物降解，主要是由于聚合物中酯键和氨基甲酸乙酯键的水解降解所致。在此类聚氨酯中，软链段的降解明显快于硬链段。这主要是由于存在相对容易水解的来源于聚酯多元醇的酯键且软链段通常为无定形的性质所致。生物可降解聚氨酯的硬链段是由诸如六亚甲基二异氰酸酯(hdi)或丁烷二异氰酸酯(bdi)等二异氰酸酯形成的。扩链剂和二异氰酸酯反应形成聚氨酯的硬链段中的氨基甲酸乙酯键。硬链段中的氨基甲酸酯乙键也因水解而降解，但速率明显低于酯键。此类聚氨酯降解为低分子量产物，这些产物被生物再吸收或通过体内废物处理途径中的一种被释放。

常规扩链剂如乙二醇或1,4-丁二醇的使用导致具有包含氨基甲酸乙酯官能团的硬链段的聚氨酯。由于与酯键相比，这些键的降解速率相对慢，因此聚合物降解可产生主要包含硬链段的低聚物。对于聚氨酯的某些应用，尤其是当聚氨酯被配制为具有较高百分比的硬链段(较长的硬链段长度)时，这成为一个主要的问题。因此，如果硬链段也分解为低分子量化合物以从体内快速释放，则是理想的。

这已经在例如国际专利申请公开号wo2007/033418中通过利用在其主链中具有可水解酯基的生物可降解的扩链剂来解决。这提供了软链段和硬链段在体内条件下都可降解的聚氨酯。

聚氨酯可以薄膜形式用于制造医疗器械，这种膜的强度可能是器械性能的重要因素。

因此，提供强度高但在体内条件下也是生物可降解的聚氨酯膜将是期望的。本公开解决了该需求。

本说明书对任何先前出版物(或从其获得的信息)或任何已知事项的引用不是且不应视为承认或认可或以任何形式暗示，先前出版物(或从其获得的信息)或已知事项构成与本说明书涉及的研究领域的公知常识的一部分。

发明概述

在一个方面，本公开提供了定向生物可降解热塑性聚氨酯膜，所述膜是生物可降解热塑性聚氨酯经挤出和拉伸的产品。

在一些实施方案中，定向生物可降解热塑性聚氨酯膜是双轴定向(biaxiallyoriented)的。

定向生物可降解热塑性聚氨酯膜可包含源自于一种或多种多元醇、一种或多种二异氰酸酯和一种或多种扩链剂的聚氨酯。

在一些优选的实施方案中，聚氨酯源自于一种或多种聚酯多元醇。

扩链剂可以是生物可降解的或不可降解的。优选地，扩链剂包括生物可降解扩链剂。

本文所用术语“生物可降解的”通常是指在活生物体/组织正常发挥功能时被分解的能力，优选地被分解为无害、无毒或生物相容性的产物。

有利的是，本发明公开的聚氨酯膜具有高强度。聚氨酯膜的定向提高了拉伸强度。定向聚氨酯膜可具有大于60mpa，或大于70mpa，或大于80mpa，或大于90mpa，或大于100mpa的极限拉伸强度。在一些优选的实施方案中，定向膜具有大于100mpa的极限拉伸强度。在其他优选的实施方案中，定向聚氨酯膜可具有大于150mpa，或大于200mpa的极限拉伸强度。极限抗拉强度可以大于300mpa或大于400mpa。

膜的定向降低了断裂伸长率。

膜的定向可以导致当处在应力下时应力应变性能从塑性变形到弹性变形的改变。这对于材料的永久变形不可接受的应用是有利的。

定向生物可降解热塑性聚氨酯膜对于施加应力是尺寸不稳定的，或者基本上是尺寸不稳定的。应力包括物理应力且还包括施加热或体内或体外暴露于潮湿环境中。这在诸如收缩膜的应用中可能是有利的。

定向生物可降解热塑性聚氨酯膜可以表现出无弹性行为。

在另一方面，本公开提供了制备定向生物可降解热塑性聚氨酯膜的方法，包括如下步骤：挤出本文公开的生物可降解聚氨酯，并在单一方向上拉伸经挤出的聚氨酯。

在另一方面，本公开提供了制备定向生物可降解热塑性聚氨酯膜的方法，包括如下步骤：挤出本文公开的生物可降解聚氨酯并同时在多于一个方向上拉伸经挤出的聚氨酯。

任选地，可以在拉伸后对定向聚氨酯膜进行退火。退火可以为定向聚氨酯提供尺寸稳定性。

聚氨酯膜的定向减小了膜的厚度。定向聚氨酯膜可具有约20μm至约1000μm，或约50μm至约500μm，或约50μm至约400μm的厚度。在一些实施方案中，设想了厚度<20μm的膜。

本公开还提供了经退火的定向生物可降解热塑性聚氨酯膜。经退火的膜对于施加应力可以是尺寸稳定的或可以基本上是尺寸稳定的。

经退火的膜可能是弹性的。

在另一方面，本公开提供了包括根据本文公开的任一实施方案的定向生物可降解热塑性聚氨酯膜的制品(articleofmanufacture)。

在另一方面，本公开提供了包括根据本文公开的任一实施方案的定向生物可降解热塑性聚氨酯膜的医疗器械。

在另一方面，本公开提供了包括根据本文公开的任一实施方案的定向生物可降解热塑性聚氨酯膜的医疗植入体。

在另一方面，本公开提供了层压制件(laminate)，所述层压制件包括至少一个包含根据本文公开的任一实施方案的定向生物可降解热塑性聚氨酯膜的层。

至少另一层可以包含一种或多种聚合物。至少另一层可以包含一种或多种聚氨酯。一种或多种聚氨酯可以是泡沫。

在另一方面，本公开提供了包含根据本文公开的一个或多个实施方案的定向膜的收缩膜。

影响定向聚氨酯膜的强度或性能的其他因素包括但不限于：

·强度随分子量而增加；

·如果在存在水分的情况下加工，强度降低，因为水分降低分子量；

·水分(当浸泡在水中时通常会看到材料变软–通常会导致伸长率增加以及模量降低，且极限拉伸强度降低以及热转化减少)。如果吸水导致玻璃化转变温度降至测试温度以下，则这可能导致刚度(模量)的较大变化；

·凝胶的存在会导致材料在拉伸测试中过早失败；

·硬链段含量，通常硬链段比例越高，强度越高；

·玻璃化转变的位置可能会影响模量；对于相同的材料，玻璃化转变高于测试温度显示出比玻璃化转变低于测试温度更高的模量。

扩链剂可以由式(1)或式(2)表示

其中r1、r2和r3独立地选自任选地取代的c1-20亚烷基和任选地取代的c2-20亚烯基。

聚氨酯可具有高达200,000道尔顿，或高达150,000道尔顿，或高达100,000道尔顿，或高达60,000道尔顿，或高达40,000道尔顿，或高达20,000道尔顿的数均分子量(mw)。

聚氨酯可具有2,000至200,000道尔顿，或5,000至150,000道尔顿，或10,000至100,000道尔顿，或20,000至100,000道尔顿，或2,000至60,000道尔顿，或2,000至40,000道尔顿，或2,000至20,000道尔顿的数均分子量(mw)。

聚氨酯可具有高达100,000道尔顿，或高达75,000道尔顿，或高达50,000道尔顿，或高达30,000道尔顿，或高达20,000道尔顿，或高达10,000道尔顿的数均分子量(mn)。优选地，聚氨酯的数均分子量为50,000-100,000道尔顿。

聚氨酯可具有1.0-4.0或1.0-3.5或1.5-3.0的多分散性(mw/mn)。优选地，多分散性为1.0-2.0。

多元醇

多元醇可具有约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1,300道尔顿的分子量。

多元醇可具有小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿的分子量。

多元醇可具有小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿的分子量。

多元醇在20℃和大气压下可以为液态。或者，多元醇在20℃和大气压下可以为固态。

多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂和一种或多种羟基酸、二酸或环酯及其组合。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂和至少一种二酸。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂和至少一种环酯。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种二酸。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种环酯。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂、至少一种二酸和至少一种环酯。

在一个实施方案中，多元醇可以源自于一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸、至少一种二酸和至少一种环酯。

一种或多种二醇引发剂的非限制性实例包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,4-环己烷二甲醇、二甘醇、二丙二醇及其组合。二酸的非限制性实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸和十六碳二酸及其组合。羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。环酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃交酯(mandelide)和对二氧杂环己酮(ρ-dioxanone)及其组合。多元醇可以通过开环聚合反应或缩合反应或通过开环聚合反应和缩合反应两者来制备。

扩链剂

在一些实施方案中，式(1)和(2)的r1、r2和r3独立地选自任选地取代的c1-6亚烷基和任选取代的c2-6亚烯基。

术语“任选地取代的”是指可以被或可以不被一个或多个选自以下的基团进一步取代：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、卤代c1-6烷基、卤代c2-6烯基、卤代c2-6炔基、羟基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基、卤代c1-6烷氧基、卤代烯氧基、硝基、硝基c1-6烷基、硝基c2-6烯基、硝基c-6炔基、硝基杂环基、氨基、c1-6烷基氨基、c1-6二烷基氨基、c2-6烯基氨基、c2-6炔基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、c1-6烷基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基(heterocyclyloxy)、杂环基氨基、卤代杂环基、c1-6烷基磺苯基(alkylsulphenyl)、烷氧碳酰基(carboalkoxy)、巯基、c1-6烷硫基、酰硫基、含磷基团等。优选的任选取代基是甲基、乙基、丙基、丁基和苯基。

式(1)或式(2)的扩链剂优选为羟基乙酸3-羟基丙酯、6-羟基己酸2-羟基乙酯、6-羟基己酸4-羟基丁酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇和乙二醇富马酸二酯二醇及其混合物。

式(1)或式(2)的扩链剂可以由一种或多种二醇和一种或多种羟基酸和/或环酯制备。

一种或多种二醇的非限制性实例包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,4-环己烷二甲醇、二甘醇、二丙二醇及其组合。羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。环酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃交酯和对二氧杂环己酮及其组合。

聚氨酯还可以包含一种或多种在体内条件下不可水解降解的脂肪族多元醇扩链剂。例如，聚氨酯还可以包含一种或多种在其主链中不包含酯官能性的二醇扩链剂。优选地，所述不可降解的扩链剂是具有高达30个碳原子的烷烃二醇，例如，乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、壬二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、二甘醇、二丙二醇及其混合物。

二异氰酸酯

脂肪族二异氰酸酯优选为4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯(ldi)、l-赖氨酸乙酯二异氰酸酯(eldi)、l-赖氨酸甲酯二异氰酸酯(mldi)、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、其他类似的二异氰酸酯及其混合物。

通常认为脂肪族异氰酸酯的降解产物(例如赖氨酸乙酯二异氰酸(eldi))比芳族二异氰酸酯的降解产物具有更高的生物相容性。因此，异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯(hdi)和eldi可能是特别合适的。也可以使用异佛尔酮二异氰酸酯(ipdi)。也可以使用异氰酸酯的组合，并且在某些情况下可能是优选的-例如，可以通过hdi和ipdi的组合来调节玻璃化转变。三甲基六亚甲基二异氰酸酯、1,4-丁烷二异氰酸酯、赖氨酸甲酯二异氰酸酯(mldi)和通常用于聚氨酯合成的其他异氰酸酯也可能是合适的。

聚氨酯降解

聚氨酯可以含有硬链段和软链段。硬链段与软链段的比例影响聚氨酯的熔点。

聚氨酯的硬链段含量(％hs)(即，源自于式(1)或式(2)的扩链剂与异氰酸酯的组分的组合含量，以重量百分比表示)可以在2-100wt％或5-80wt％或10-70wt％的范围内。

聚氨酯的软链段含量(％ss)(即，源自于聚酯多元醇的组分的重量百分比)可以在5-98％的范围内，并且在一些实施方案中，为至少25％或至少40％。

在一些实施方案中，聚氨酯包含硬链段和软链段，其中聚氨酯的硬链段含量(％hs)小于60％，优选为30％至60％。

可以改变聚氨酯中式(1)或式(2)的扩链剂的量，以改变硬链段中连续的氨基甲酸乙酯的不可降解长度。例如，硬链段的不可降解长度的重均分子量可以为100-10,000道尔顿，或200-5,000道尔顿，或400-2,000道尔顿，或200-700道尔顿，或320-700道尔顿。

聚氨酯可以是体内可降解的。聚氨酯可以是在35-42℃的温度可降解的。

在astmf1635的条件下，聚氨酯可以降解，使得聚氨酯的数均分子量(mn)在一年或更短的时间内降低10％至90％。

或者，聚氨酯的数均分子量(mn)在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间内降低10％至90％。

在astmf1635的条件下，可以通过改变聚氨酯的组分的性质和比例来控制降解速率。因此，可以将聚氨酯设计成在特定时间段内降解。这在提供在特定时间段内可部分、完全或基本上完全降解的材料方面是有利的，例如，当不再需要聚氨酯的功能方面时。

熔点

聚氨酯的熔点可以为60℃至190℃。熔点可以为60℃至180℃，或60℃至170℃，或60℃至160℃，或60℃至150℃，或60℃至140℃，或60℃至130℃，或60℃至120℃，或60℃至110℃，或60℃至100℃，或60℃至100℃，或60℃至90℃，或60℃至80℃，或60℃至70℃。

在发生明显的熔融转变时，可以通过差示扫描量热法测定熔点。也可以使用本领域技术人员已知的其他技术，例如动态机械热分析。

通过参考以下附图和详细描述，会理解本公开的其他特征和优点。

附图简要说明

图1示出了非根据本公开的对比聚氨酯的dsc。

图2示出了非根据本公开的对比聚氨酯的应力应变曲线。

图3示出了根据本公开的一个实施方案的聚氨酯的应力应变曲线。

图4示出了根据本公开的一个实施方案的聚氨酯的应力应变曲线。

图5示出了非根据本公开的对比聚氨酯的应力应变曲线。

图6示出了根据本公开的一个实施方案的聚氨酯的应力应变曲线。

图7示出了根据本公开的一个实施方案的聚氨酯的应力应变曲线。

优选实施方案的描述

以下是对本公开的详细描述，其被提供是为了帮助本领域技术人员实施本公开。本领域普通技术人员可以在不脱离本公开的精神或范围的情况下，对本文所述的实施方案进行修改和变化。

尽管类似于或等同于本文所述方法和材料的任何方法和材料也可以用于实践或测试本公开，但是现在描述的方法和材料是优选的。

还必须注意，在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数指代对象，除非另有说明。因此，例如，提到“扩链剂”可包括多于一种扩链剂，等等。

在整个说明书中，术语“包含(comprises或comprising)”或其语法变形的使用应当视为具体指出存在所述特征、整数、步骤或组分，但不排除其未具体提及的一个或多个其他特征、整数、步骤、组分或基团的存在或添加。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。

除非特别说明或从上下文中明显，否则如本文所用术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的两个标准偏差内。“约”可以理解为在规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非上下文另有明确说明，否则本说明书和权利要求书提供的所有数值都可用术语“约”来修饰。

本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简化。例如，范围1-50应理解为包括来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36，37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组的任何数字、数字的组合或子范围。

以下部分详细讨论了用于制备本文所公开的聚氨酯膜的一个或多个实施方案的主要组分和特征。

某些实施方案

在一个实施方案中，本公开提供了定向聚氨酯膜，其中该聚氨酯源自于：

一种或多种扩链剂，其选自羟基乙酸3-羟基丙酯、6-羟基己酸2-羟基乙酯、6-羟基己酸4-羟基丁酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇和乙二醇富马酸二酯二醇；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯；

其中聚氨酯具有60℃至190℃的熔点；且

其中聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得聚氨酯的数均分子量(mn)在一年或更短的时间内降低10％至90％。

在一个实施方案中，本公开提供了定向聚氨酯膜，其中该聚氨酯源自于：

一种或多种扩链剂，其选自羟基乙酸3-羟基丙酯、6-羟基己酸2-羟基乙酯、6-羟基己酸4-羟基丁酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇和乙二醇富马酸二酯二醇；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；

其中聚氨酯具有60℃至190℃的熔点，且

其中聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得聚氨酯的数均分子量(mn)在一年或更短的时间内降低10％至90％。

在一个实施方案中，本公开提供了定向聚氨酯膜，其中该聚氨酯源自于：

一种或多种扩链剂，其选自羟基乙酸3-羟基丙酯、6-羟基己酸2-羟基乙酯、6-羟基己酸4-羟基丁酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇和乙二醇富马酸二酯二醇；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇，其源自于一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸和/或环酯；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；

其中聚氨酯具有60℃至190℃的熔点，并且其中聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得聚氨酯的数均分子量(mn)在一年或更短的时间内降低10％至90％。

在一个实施方案中，本公开提供了定向聚氨酯膜，其中该聚氨酯源自于：

一种或多种扩链剂，其选自羟基乙酸3-羟基丙酯、6-羟基己酸2-羟基乙酯、6-羟基己酸4-羟基丁酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇和乙二醇富马酸二酯二醇；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇，其源自于一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸、二酸或环酯或其组合，其中所述一种或多种二醇引发剂选自乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、壬二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(ehd)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(tmpd)、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、二甘醇、二丙二醇及其组合，并且其中所述至少一种羟基酸选自1-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、戊酸或乙醇酸；其中所述一种或多种二酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸和十六碳二酸，并且其中所述环酯选自ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃交酯和对二氧杂环己酮，和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(hmdi)、1,6-己烷二异氰酸酯(hdi)、1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)、l-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；

其中聚氨酯具有60℃至190℃的熔点，且

其中聚氨酯在astmf1635的条件下降解，使得聚氨酯的数均分子量(mn)在一年或更短的时间内降低10％至90％。

生物活性物质

可以任选地将生物活性物质添加到聚氨酯中。生物活性物质可以在定向之前或之后与聚氨酯一起配制。

生物活性物质可以是合成分子、生物分子或多分子实体，且包括但不限于酶、有机催化剂、核酶、有机金属、蛋白质、糖蛋白、肽、聚氨基酸、抗体、核酸、类固醇分子、抗生素、银、氧化银、抗病毒剂、抗真菌剂、抗癌剂、镇痛剂、抗排斥剂、免疫抑制剂、细胞因子、碳水化合物、疏油剂、脂质、细胞外基质和/或其单个成分、脱钙骨基质(demineralizedbonematrix)、羟基磷灰石、磷酸三钙、药物、化疗剂和治疗剂。细胞和非细胞生物实体，例如病毒、病毒载体和朊病毒，也可以是生物活性物质。生物活性物质可以与聚氨酯化学键合。

在人或动物中的生物学效果是出于医学、治疗、美容和兽医目的，并且包括药品(pharmaceutical)，包括药物、药妆品、营养保健品和营养剂。应当理解，一些生物活性化合物可以被分类为这些类别中的一个以上。

可以将各种各样的生物活性物质掺入本发明公开的聚氨酯中。

实例包括但不限于心血管药物，特别是抗高血压剂(例如钙通道阻滞剂或钙拮抗剂)和抗心律失常剂；充血性心力衰竭药品；肌力剂(inotropicagent)；血管扩张剂；ace抑制剂；利尿剂；碳酸酐酶抑制剂；强心苷；磷酸二酯酶抑制剂；α-阻滞剂；β-阻滞剂；钠通道阻滞剂；钾通道阻滞剂；β-肾上腺素能激动剂；血小板抑制剂；血管紧张素拮抗剂；抗凝血剂；血栓溶解剂；出血治疗剂；贫血治疗剂；凝血酶抑制剂；抗寄生虫剂；抗细菌剂；胰岛素；人类生长激素和多肽；疫苗；抗炎剂，特别是非类固醇消炎剂(nsaid)，更特别是cox-2抑制剂；类固醇抗炎剂；预防性抗炎剂；抗青光眼剂；肥大细胞稳定剂；瞳孔放大剂；影响呼吸系统的药剂；过敏性鼻炎药品；α肾上腺素能激动剂；皮质类固醇；慢性阻塞性肺病药品；黄嘌呤氧化酶抑制剂；抗关节炎剂；痛风治疗剂；自体有效物质(autacoid)和自体有效物质拮抗剂；抗分枝杆菌剂；抗真菌剂；抗原生动物剂；驱虫剂；抗病毒剂，特别是用于呼吸道、疱疹、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒和肝炎感染的抗病毒剂；白血病和卡波西肉瘤治疗剂；止痛剂(painmanagementagent)，尤其是阿片样物质、麻醉剂和镇痛剂；神经松弛剂；拟交感神经药物；肾上腺素能激动剂；影响神经递质摄取或释放的药物；抗胆碱能药品；抗痔疮治疗剂；预防或治疗放射或化学治疗作用的药剂；脂肪生成药物；减脂治疗剂；抗肥胖肽；抗肥胖药剂，例如脂肪酶抑制剂；拟交感神经药剂；胃溃疡和炎症的治疗剂，例如质子泵抑制剂；前列腺素；vegf抑制剂；抗高血脂药物，特别是他汀类；影响中枢神经系统(cns)的药物，例如抗精神病药物、抗癫痫药物和抗癫痫发作药物(抗痉挛药)、精神药物、兴奋剂、抗焦虑剂和催眠药物、抗抑郁药物；抗帕金森症药物；激素及其片段，例如性激素；生长激素拮抗剂；促性腺激素释放激素及其类似物；类固醇激素及其拮抗剂；选择性雌激素调节剂；生长因子；抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素片段、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽和降血糖剂；h1、h2、h3和h4抗组胺剂；肽、蛋白质、多肽、核酸和寡核苷酸药品；天然蛋白质、多肽、寡核苷酸和核酸以及此类化合物的类似物、片段和变体；用于治疗偏头痛的药剂；哮喘药物；胆碱能拮抗剂；糖皮质激素；雄激素；抗雄激素剂；肾上腺类皮质激素生物合成抑制剂；骨质疏松症治疗剂，例如双膦酸盐；抗甲状腺药品；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；抗癌药物；抗阿兹海默症药物；hmgcoa还原酶抑制剂；贝特类(fibrates)；胆固醇吸收抑制剂；hdl胆固醇升高剂；甘油三酯降低剂(triglyceridereducingagent)；抗衰老剂或抗皱剂；用于产生激素的前体分子；蛋白质，例如胶原蛋白和弹性蛋白；抗细菌剂；抗痤疮剂；抗氧化剂；头发护理剂和皮肤增白剂；遮光剂(sunscreen)、防晒剂(sunprotectant)和滤光剂(sunfilter)；人载脂蛋白的变体；用于产生激素的前体分子；蛋白质及其肽；氨基酸；植物提取物，例如葡萄籽提取物；dhea；异黄酮；营养剂，包括维生素、植物甾醇和环烯醚萜苷(iridoidgylcoside)、倍半萜内酯、萜烯、酚苷、三萜、对苯二酚衍生物、苯基脂肪酮(phenylalkanone)；抗氧化剂，例如视黄醇和其他类视黄醇，包括视黄酸和辅酶q10；ω-3-脂肪酸；葡糖胺；核酸、寡核苷酸、反义性药品；酶；细胞因子；细胞因子类似物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；免疫球蛋白；抗体；抗体药品；基因治疗剂；脂蛋白；促红细胞生成素；疫苗；用于治疗或预防人类和动物疾病(例如过敏/哮喘、关节炎、癌症、糖尿病、生长障碍、心血管疾病、炎症、免疫失调、光秃、疼痛、眼科疾病、癫痫、妇科病症、cns疾病、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、gi疾病、肥胖症和血液病)的小分子和大分子治疗剂。

应当理解，生物活性物质的药学上、营养学上或药妆学上可接受的衍生物包括在本公开的范围内。

术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的衍生物”包括但不限于药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐、酯、此类酯的盐、醚或任何其他衍生物，包括前药和代谢物，它们在施用至有需要的受试者(例如人类或动物患者)后能够直接或间接提供本文其他地方描述的生物活性物质。

本文所用术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐”是指，在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等并与合理的收益/风险比相称的那些盐。

药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等在j.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977中详细描述了药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐。

药学上、营养学上或药妆学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的氨基的盐。

其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在合适时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵、季铵和使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等形成的胺阳离子的盐。

术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上、营养学或药妆学上可接受的脂肪族羧酸，特别是每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子的链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷双酸的酯基。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。

本文所用术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的前药”包括生物活性物质的那些前药，它们在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的获益/风险比相称，并且对它们的预期用途有效，并且在可能的情况下是生物活性物质的两性离子形式。

术语“前药”是指，例如通过在血液中水解在体内快速转化而产生母体化合物的化合物。详尽讨论提供于t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,a.c.s.symposiumseries第14卷,和edwardb.roche编辑,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中。

降解

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低20％至90％。

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低30％至90％。

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低40％至90％。

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低50％至90％。

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低60％至90％。

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低70％至90％。

在一些实施方案中，聚氨酯的数均分子量(mn)可以在十一个月或更短，或十个月或更短，或九个月或更短，或八个月或更短，或七个月或更短，或六个月或更短，或五个月或更短，或四个月或更短，或三个月或更短，或两个月或更短，或一个月或更短的时间段内降低80％至90％。

实施例

概述

分子量通过凝胶渗透色谱法(gpc)测定。使用instron机械测试仪(5566型)测量聚氨酯的拉伸性能。

实施例1：多元醇合成

通过l-乳酸(lla)、ε-己内酯(cl)和1,4-丁二醇(bdo)的缩合制备多元醇。将所有组分称重到配备有搅拌器、氮气除气机、冷凝器和热源的玻璃反应器中。将温度设定在130℃至210℃之间，并开始搅拌和氮气流。随着反应的进行，通过冷凝器从容器中除去水。继续反应直到通过残余酸测量指示反应完成为止，此时将多元醇冷却并储存以备使用。

使用重量比30:70的lla:cl以及bdo引发剂按如上所述制备重均分子量为400的多元醇。

实施例2：bdo-cl扩链剂合成(6-羟基己酸4-羟基丁酯)

通过以1:5的摩尔比使ε-己内酯(cl)和1,4-丁二醇(bdo)开环聚合制备扩链剂。在具有搅拌和氮气的情况下将温度设定在130℃至210℃之间。继续反应直至通过气相色谱法(gc)分析指示反应完成为止，此时将扩链剂冷却并储存以备使用。

实施例3：聚氨酯合成(42％硬链段)

在氮气和搅拌下，将3kg实施例1的多元醇与hdi(1.734kg)合并。

伴随加热加入bdo-cl(实施例2；63.5g)和有机锌催化剂，以完成预聚物，并测定异氰酸酯含量。然后使用bdo(407.6g)以及另外的锌催化剂对其扩链。然后将搅拌的混合物倒入衬有ptfe的托盘中，并在烘箱中在120℃下固化2小时。然后将固化的聚氨酯造粒。

实施例4：聚氨酯合成(52％硬链段)

在氮气和搅拌下，将2.5kg实施例1的多元醇与hdi(1.9865kg)合并。伴随加热加入bdo-cl(实施例2；63.0g)和有机锌催化剂，以完成预聚物，并测定异氰酸酯含量。然后使用bdo(619.3g)以及另外的锌催化剂对其扩链。然后将搅拌的混合物倒入衬有ptfe的托盘中，并在烘箱中在120℃下固化2小时。然后将固化的聚氨酯造粒。

实施例3和4的聚氨酯分别具有以下细节：

多元醇400mw[bdo引发剂-(lla:cl，30:70)]，hdi，42％hs，具有2种扩链剂：bdo和bdo-cl(可降解扩链剂)。

多元醇400mw[bdo引发剂-(lla:cl，30:70)]，hdi，52％hs，具有2种扩链剂：bdo和bdo-cl(可降解扩链剂)。

实施例5：流延膜(42％hs)

将干燥的粒状聚氨酯(实施例3)在配备有挤出机和冷却辊的小规模流延膜生产线上挤出，以提供厚度为235-420μm的连续膜。挤出过程中的温度为160-185℃，进料区的温度较低。

实施例6：拉伸-机器方向定向(mdo)

将实施例5的流延膜(厚度为300μm)通过连续拉伸机(mdo)并加热(从40℃到90℃)拉伸。使用高达1:5.5的拉伸比，并且测量的残余拉伸比为1:2.3至1:4。拉伸以两种方式进行-使用一卷预先准备的流延膜，并且还与流延膜生产线的立即输出部分串联作为连续过程送入连续拉伸机中。对于每种条件，将膜收集在单独的辊上。

实施例7：拉伸的流延膜的弛豫

使拉伸的材料(实施例6)退火(60-70℃)，并测量由于弛豫引起的收缩。所有经拉伸的材料从15cm长(纵向)缩短到9.4-10.7cm长(长度减少约三分之一)。未经拉伸的材料(流延膜)根本不收缩。

实施例8：流延膜的性能(未定向的42％hs聚氨酯膜)

将实施例5的厚度为300μm的挤出聚合物在纵向上切成10mm宽和21cm长的条带，并使用纤维夹具在instron5566型(且无引伸计)上以50mm的标距、500mm/min进行拉伸测试。平均极限拉伸应力为56.2mpa，且断裂伸长率为1208％。通过dsc(perkin-elmer)评估热性能。图1显示了42％hs聚氨酯(未拉伸)的dsc。

实施例9：拉伸的流延膜的性能(定向42％的hs聚氨酯膜)

用手在室温下拉伸300μm的连续膜，以提供厚度为110-140μm的定向样品。使用纤维夹具在instron5566型(且无引伸计)上以50mm的标距、500mm/min对条带进行拉伸测试。平均极限拉伸应力为118.2mpa，断裂伸长率为334％。

定向材料的极限拉伸应力高得多，但断裂伸长率较低(与未定向材料相比)。

实施例10：熔融压制聚合物膜

将实施例3的粒状聚合物(42％hs)加热至熔点以上，并在carver压制机上以高达10吨的压力压制在玻璃纤维增强的ptfe之间。从ptfe片间移出压制的聚合物，并在移出前冷却该压制的聚合物。所得聚合物片的直径通常为约20cm，厚度为约100-200微米。膜的厚度和直径可以根据聚合物的量、温度和压力而变化。

实施例11：双轴定向膜

将实施例10的熔融压制的聚合物(42％hs)在实验室拉伸机上同时沿两个方向(3:1，65℃)加热拉伸，以提供厚度为60-80μm的双轴定向膜。将条带切成10mm宽、21cm长，并使用纤维夹具在instron5566型(且无引伸计)的上以50mm的标距、500mm/min进行拉伸测试。最大极限拉伸应力为100.0mpa，且断裂伸长率为391％。将一片拉伸的薄膜退火，并且其显示从10cmx10cm收缩到8.2cmx8.3cm(100-120μm)。

实施例12：未定向膜的拉伸性能

从实施例10制备5mm宽的样品，并使用无引伸计的纤维夹具在instron5566型上以500mm/min和50mm的标距进行测试。屈服应力(9.6mpa)、uts(37.6mpa)、断裂伸长率(998％)。

图2显示了未定向材料的应力-应变曲线。在材料变细的地方，在约50％伸长率处有一个屈服点，然后将其拉伸直至约200-250％的伸长率，然后增加应力。此行为表明是塑性材料(冷拉)，而不是弹性材料。

实施例13：定向聚合物的实例

用手拉伸实施例10的5mm聚合物条带。它均匀地拉伸，并且在释放放张力后保持拉伸状态。使用无引伸计的纤维夹具在instron5566型上以500mm/min和50mm的标距测试拉伸的材料。屈服点不明显，uts(125.4mpa)，伸长率(219％)。

图3示出了经拉伸的材料的应力-应变曲线(其示出了拉伸后拉伸强度大大提高)和弹性应力-应变曲线。

实施例14：使拉伸的聚合物退火的效果

制备实施例10的5mm聚合物条带，并以10cm的间隔标记，然后用手拉伸，并且经重新测量的间隔为35cm。它均匀地拉伸，并且在释放张力后保持拉伸状态。将聚合物样品置于70℃的烘箱中退火60秒，且重新测量的该间隔为25cm(收缩10cm)。使用无引伸计的纤维夹具在instron5566型上以500mm/min和50mm标距测试最终的经退火的材料。屈服点不明显，uts(101.5mpa)，伸长率(312％)。

图4示出了经拉伸退火的材料的应力-应变曲线的实例。可以看出，该材料具有比未定向材料高的拉伸强度，并且没有表现出指示弹性的屈服点。

实施例15：未拉伸材料的永久变形

将实施例10的5mm聚合物条带以19.3mm间隔标记，然后使用无引伸计的纤维夹具在instron5566型上以500mm/min和50mm标距进行测试，且停止条件为15mpa的拉伸应力。使样本伸长直到应力达到15mpa(伸长率420％)，然后取出样品并重新测量间隔。该间隔的长度经重新测量为48mm(超过翻倍的长度)，并保持伸长状态。

图5显示了未定向材料停止在15mpa应力时的应力应变曲线的实例。

实施例16：定向材料的弹性

用手将实施例10的5mm聚合物条带拉伸至屈服点以上，直到整个样品被下拉并且均匀。标记14.2mm的间隔，并使用无引伸计的纤维夹具在instron5566型上以500mm/min和50mm的标距测试样品，且停止条件为15mpa的拉伸应力。样本伸长直到应力达到15mpa(伸长率为32％)，然后取出样品并重新测量间隔。测试后间隔经重新测量保持不变。

图6显示了经拉伸的材料在15mpa应力下停止时的应力-应变曲线的实例。

实施例17：经定向和退火的材料的弹性

用手将实施例10的5mm聚合物条带拉伸至屈服点以上，直至整个样品被下拉并且均匀，然后将样品在70℃退火一分钟，然后标记15.3mm的间隔，并使用无引伸计的纤维夹具在instron5566型上以500mm/min和50mm的标距测试样品，且停止条件为15mpa的拉伸应力。样品伸长直到应力达到15mpa(伸长率34％)，然后取出样品并重新测量间隔。测试后间隔经重新测量保持不变。

图7显示了经拉伸和退火的材料在15mpa应力停止时的应力-应变曲线的实例。

实施例18：52％hs拉伸

将实施例4的聚合物颗粒在190℃挤压(thermoelectronprism)成3mm的丝并收集。测量出10cm的间隔，然后用手在室温拉伸丝，且经重新测量的间隔为21.8cm。初始厚度和最终厚度(拉伸后)分别为3.07mm和1.96mm。

实施例19：退火的影响

将实施例5中制备的两片流延膜在每个方向上拉伸2.4倍，并将一片流延膜在65℃退火60秒。未退火的材料的长度和宽度在加热(约65℃，在水中)的情况下收缩20％(每个方向从10cm收缩到8cm)，但是在相同条件下，退火的材料仅收缩5％(在两个方向均从10.0cm收缩到9.5cm)。

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