具有交联的亲水性涂层的硅水凝胶镜片的制作方法
【专利摘要】本发明总体上涉及一种有成本效益且省时的用于将交联的亲水性涂层施加至硅水凝胶接触镜片上以减少其带正电的防腐剂如PHMB的吸收并且改进其亲水性和润滑性的方法。
【专利说明】具有交联的亲水性涂层的硅水凝胶镜片
[0001]本发明总体上涉及一种有成本效益且省时的用于将交联的亲水性涂层施加至硅 水凝胶接触镜片上以减少其带正电的防腐剂如PHMB的吸收并且改进其亲水性和润滑性的 方法。
[0002] 背景
[0003] 近年来，软硅水凝胶接触镜片，例如Focus NIGHT&DAY?和AIR0PTIX?(视康公司 (CIBA VISION))、以及PureVision?(博士伦公司（Bausch&Lomb))，由于它们的高的氧渗透 率和舒适性，变得越来越受欢迎。"软"接触镜片紧密地符合眼睛的形状，所以氧不容易绕过 该镜片。软接触镜片必须允许来自周围空气的氧气（即，氧)到达角膜，因为角膜不能像其它 组织一样接收来自血液供给的氧。如果没有足够的氧达到角膜，角膜肿胀发生。长时间缺氧 造成角膜中不希望的血管生长。通过具有高的氧渗透率，硅水凝胶接触镜片允许足够的氧 渗透穿过该镜片至角膜并且对于角膜健康具有最小的不利影响。
[0004] 然而，硅水凝胶材料典型地具有为疏水性的（非可润湿的）的一个表面或其表面的 至少一些区域。来自眼睛环境的脂质或蛋白质可能吸附在硅水凝胶接触镜片的疏水性表面 或表面区域上。硅水凝胶接触镜片的疏水性表面或表面区域可导致其被粘附到眼镜上。因 此，硅水凝胶接触镜片总体上将要求表面改性来增加表面亲水性。
[0005] -种用于改性相对疏水性接触镜片材料的亲水性的已知方法是根据各种机制将 亲水性聚合物附接到接触镜片上（例如参见，美国专利号6,099，122、6,436,481、6,440， 571、6,447,920、6,465,056、6,521，352、6,586,038、6,623,747、6,730,366、6,734,321、6， 835,410、6,878,399、6,923,978、6,440,571、和6,500,481、美国专利申请公开号2009/ 0145086 A1、2009/0145091A1、2008/0142038A1、和2007/0122540A1，将所有这些专利以其 全文通过引用结合在此）。虽然那些技术可以用于使一种硅水凝胶材料为可润湿的，但是它 们对于在大量生产环境中实施可能不是有成本效益和/或省时的，因为它们典型地要求相 对长的时间和/或涉及费力的多个步骤以获得一种亲水性涂层。
[0006]在硅水凝胶接触镜片的表面上和/或引入的氨基和/或羧基使这些镜片是亲水性 的，即，它们容易润湿并且吸收水并且还有助于镜片亲水性特征。随着水吸收，这些镜片还 可吸收溶解于水中的化学品。当含有带有正电荷的化合物的接触镜片护理产品与这些接触 镜片一起使用时，可以在这些接触镜片与那些组分之间发生离子相互作用。含有此类组分 的产品的使用可在一些人中产生不希望的临床症状，如弥散性角膜染色和产品不耐受性。
[0007] 最常见已知的防腐剂和消毒剂是聚六亚甲基双胍(PHMB)、高分子季铵化合物如聚 季铵-1?和其他带正电的防腐剂。发现这些防腐剂和消毒剂中的许多在镜片中变得浓缩至 足够的程度，在该程度下，当该镜片放置于眼睛的水性环境中时，这些防腐剂或消毒剂从该 镜片中释放并且造成眼睛刺激。发现这种问题在带正电的防腐剂或消毒组分的情况下是特 别严重的。
[0008] 因此，对于一种有成本效益且省时的用于减少亲水性硅水凝胶接触镜片的带正电 的防腐剂如PHMB吸收的方法存在需要。对于一种有成本效益且省时的将交联的亲水性涂层 施加至硅水凝胶接触镜片上以减少其带正电的防腐剂如PHMB吸收并且改进其亲水性和润 滑性的方法仍存在需要。此外，本发明提供了一种眼科镜片产品。
[0009] 发明概述
[0010] 在一个方面，本发明提供了一种用于生产在其上具有交联的亲水性涂层的硅水凝 胶接触镜片的方法，该方法包括以下步骤：
[0011] (a)获得一种硅水凝胶接触镜片和一种水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料， 该接触镜片在其表面上和/或附近具有氨基和/或羧基，其中该硅水凝胶接触镜片在该接触 镜片的表面上和/或附近包含氨基和/或羧基或两者，其中该亲水性聚合物材料包含（i)按 重量计从约20%至约95%、优选从约35%至约90%、更优选从约50%至约85%的衍生自一 种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的第一聚合物链，（ii)按重量计从约5%至约80%、优选 从约10%至约65 %、甚至更优选从约15 %至约50%的衍生自至少一种亲水性增强剂的亲水 性部分或第二聚合物链，该至少一种亲水性增强剂具有至少一个选自由氨基、羧基、硫醇 基、以及其组合组成的组的反应性官能团，以及（iii)带正电的氮杂环丁烷鑰基团，这些基 团是这些第一聚合物链的一部分或者是被共价地附接到这些第一聚合物链上的侧基或端 基，其中这些亲水性部分或第二聚合物链通过一个或多个共价键被共价地附接到这些第一 聚合物链上，这些共价键各自在该表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的一个氮杂环丁烷鑰基 团与该亲水性增强剂的一个氨基、羧基或硫醇基之间形成;并且
[0012] (b)将浸入在包含该亲水性聚合物材料和至少一种缓冲剂的包装内涂覆包装溶液 中的该硅水凝胶接触镜片加热至从约40°C至约140°C、优选从约60°C至约120°C、甚至更优 选从约75°C至95°C、最优选从约80°C至约90°C的温度并且在该温度下持续足以通过第二共 价键将该亲水性聚合物材料共价地附接到该硅水凝胶接触镜片的表面上的一段时间，该缓 冲剂的量为在一种镜片包装物中足以维持从约6.0至约8.5的pH并且具有在25°C下从约200 至约450毫渗透分子(mOsm)的张力和从约1厘泊至约20厘泊的粘度，这些第二共价键各自在 该亲水性聚合物材料的一个氮杂环丁烷鑰基团与在该接触镜片的表面上和/或附近的这些 反应性官能团之一之间形成，由此在该硅水凝胶接触镜片上形成一种交联的亲水性涂层，
[0013] (c)将一种含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分添加至步骤(b)的具有该硅酮接触镜片 的该包装内涂覆溶液中，其中该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分包含至少两个选自由式 (II)、式（III)以及其混合物组成的组的基团：
[0015]其中：R1和R2独立地是一种含有1至6个碳原子的亚烷基;X是一种阴离子平衡离子； Y\Y2和Y3各自独立地选自下组，该组由以下各项组成:氢、羟基、卤基、烷氧基、烷基、氨基、 羧基、乙酰氧基、氰基和巯基;并且Υ 4是一种选自由氢、烷基、烷氧基和酰氧基组成的组的链 终止基团；
[0016] (d)密封步骤(c)的具有该接触镜片和该包装内涂覆溶液的该镜片包装物
[0017] (e)通过将步骤(d)的在其中具有该接触镜片和的包装内涂覆溶液的包装物高压 灭菌来减少在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度，并且诱发在该含 聚氮杂环丁烷鑰基团的组分的氮杂环丁烷鑰基团与浸入在该包装内涂覆溶液中的该硅水 凝胶接触镜片的表面上和/或保留的残余氨基和/或羧基之间的反应，其中在步骤(e)的硅 水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度减少的特征在于具有相对于步骤(b) 的硅水凝胶接触镜片减少了至少20%的带正电的防腐剂吸收。
[0018] 本发明的这些和其他方面从目前优选的实施例的以下说明中将变得清楚。该详细 说明仅是对本发明的说明并且不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书及其 等效物限定。如对于本领域技术人员将是显而易见的，在不背离本披露的新颖概念的精神 和范围的情况下，可以做出本发明的许多变化和修改。
[0019] 本发明实施方式的详细说明
[0020] 现在将详细地参照本发明的实施例。对于本领域技术人员将清楚的是，可对本发 明做出不同的变更和改变而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施例的一部分 说明或描述的特征可以用于另一个实施例，以产生还另一个实施例。因此，旨在的是本发明 覆盖如在所附的权利要求及其等效物的范围内的此类变更和改变。本发明的其它目的、特 征和方面披露在下面的详细描述中或者从下面的详细描述中是显而易见的。本领域普通技 术人员将理解的是，本讨论仅是示例性实施例的描述，并且不旨在是限制本发明的更宽的 方面。
[0021] 除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通 技术人员通常所理解的相同的含义。总体上，在此使用的命名法和实验室程序是本领域众 所周知的且常用的。常规的方法用于这些程序，如在本领域和各种一般参考文献中提供的 那些。当术语以单数提供时，诸位发明人也考虑了该术语的复数。在此使用的命名法和以下 描述的实验室程序是本领域中众所周知的且常用的那些。
[0022] "硅水凝胶接触镜片"指的是一种包含硅水凝胶材料的接触镜片。"娃水凝胶"指的 是一种含硅酮的聚合物材料，当该聚合物材料被完全水合时可吸收至少10重量百分数的水 并且是通过使包含至少一种含硅酮的乙烯单体或至少一种含硅酮的乙烯大分子单体或至 少一种具有烯键式不饱和基团的含硅酮的预聚物的可聚合组合物共聚获得的。
[0023] 如在此使用的，"乙烯单体"指的是具有烯键式不饱和的基团并且可光化聚合或热 聚合的一种低分子量化合物。低分子量典型地意思是小于700道尔顿的平均分子量。
[0024] 术语"稀属不饱和基团"或"稀键式不饱和基团"在此在广义上使用并且旨在包含 含有至少一个〉C = C〈基团的任何基团。示例性烯键式不饱和基团包括，但不限于，（甲基)丙 烯酰基、甲基丙烯酰基（
）、烯丙基、乙烯基
苯乙烯基或其它含C = C的基团。
[0025] 术语"(甲基)丙烯酰胺"指的是甲基丙烯酰胺和/或丙烯酰胺。
[0026] 术语"(甲基)丙烯酸酯"是指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
[0027]如在此使用的，"亲水性乙烯单体"指的是作为一种均聚物典型地产生水溶性的或 可吸收至少10重量百分数水的聚合物的乙烯单体。
[0028]如在此使用的，"疏水性乙烯单体"指的是作为一种均聚物典型地产生不溶于水并 可吸收少于10重量百分数水的聚合物的乙烯单体。
[0029] "大分子单体"或"预聚物"指的是一种含有烯键式不饱和基团的中等和高分子量 的化合物或聚合物。中等和高分子量典型地意思是大于700道尔顿的平均分子量。
[0030] "聚合物"指的是通过聚合/交联一种或多种单体或大分子单体或预聚物形成的一 种材料。
[0031]如在此使用的，聚合物材料(包括单体材料或大分子单体材料)的"分子量"指的是 重均分子量，除非另外确切地指出或除非试验条件另外指明。
[0032] 术语"氨基"指的是一种具有式-NHR'的伯氨基或仲氨基，其中R'是氢或一种&-C20 未取代的或取代的、直链或支链的烷基，除非另外确切地指出。
[0033] "表氯醇官能化的聚胺"或"表氯醇官能化的聚酰胺胺"指的是一种通过使聚胺或 聚酰胺胺与表氯醇反应以将该聚胺或聚酰胺胺的所有或大量百分数的氨基转化为氮杂环 丁烷鑰基团获得的聚合物。
[0034] "氮杂环丁烷鑰基团"指的 的带正电基团。
[0035] 关于聚合物材料或官能团的术语"可热交联的"意思是该聚合物材料或该官能团 在相对升高的温度(从约40°C至约140Γ)下可以经受与另一种材料或官能团的交联(或偶 联)反应，然而该聚合物材料或官能团在室温（即，从约22 °C至约28°C、优选从约24°C至约26 °C、特别在约25°C下）不能够经受与另一种材料或官能团的相同的交联反应(或偶联反应） 至对于约一小时的时间是可检出的程度。
[0036]术语"反应性乙烯单体"指的是一种具有羧基或氨基（即，伯氨基或仲氨基）的乙烯 单体。
[0037] 术语"非反应性亲水性乙烯单体"指的是一种没有任何羧基或氨基（即，伯氨基或 仲氨基)的亲水性乙烯单体。非反应性乙烯单体可以包括叔氨基或季氨基。
[0038] 术语"含有聚氮杂环丁烷鑰基团的组分"指的是一种包含至少两个选自由式（II)、 式（ΠI)和其混合物组成的组的基团的聚合物：
[0040] 其中：R1和R2独立地是一种含有1至6个碳原子的亚烷基;X是一种阴离子平衡离子； Y\Y2和Y3各自独立地选自下组，该组由以下各项组成:氢、羟基、卤基、烷氧基、烷基、氨基、 羧基、乙酰氧基、氰基和巯基;并且Υ 4是一种选自由氢、烷基、烷氧基和酰氧基组成的组的链 终止基团。
[0041] 关于聚合物的术语"水溶性的"意思是该聚合物可以溶解于水中至足以形成在室 温（以上定义的）下具有按重量计最高达约30%的浓度的聚合物水溶液的程度。
[0042] "水接触角"指的是通过将用至少3个单独的接触镜片的接触角测量值取平均数获 得的平均水接触角（即，通过座滴法测量的接触角）。
[0043] 本发明总体上针对一种有成本效益且省时的用于将交联的亲水性涂层施加至硅 水凝胶接触镜片上以减少其带正电的防腐剂如PHMB吸收并且改进其亲水性的方法。
[0044] 本发明部分地基于以下发现:一种水溶性的、含氮杂环丁烷鑰的、并且可热交联的 亲水性聚合物材料(其是一种聚胺-表氯醇或聚酰胺胺-表氯醇衍生物)可以用于在硅水凝 胶接触镜片上形成一种具有良好的表面亲水性和/或润湿性、良好亲水性和良好完整性的 交联的涂层。在相对升高的温度（以上定义的）下，带正电的氮杂环丁烷鑰基团与官能团（如 氨基、硫醇基、和羧酸根离子_C0(T(即，羧基的去质子形式)反应以形成中性的、含羧基的共 价键，如在方案I中说明的
[0046] 其中R是化合物的剩余部分，L是-NR'-，其中R'是氢，一种Q-C%未取代的或取代 的、直链或支链的烷基或一种聚合物链-s-、或-oc(=o)-。因为氮杂环丁烷鑰基团的可热控 的反应性，聚胺-表氯醇或聚酰胺胺-表氯醇(PAE)已经被广泛用作一种润湿强化剂。然而， PAE没有成功地用于形成在接触镜片上的交联的涂层，可能因为交联的PAE涂层可能不能够 给予接触镜片令人希望的亲水性/润湿性。在此发现PAE可以用一种具有一个或多个各自能 够与一个氮杂环丁烷鑰基团反应的官能团的亲水性增强剂(尤其一种亲水性聚合物)化学 改性，以获得一种水溶性的、含氮杂环丁烷鑰的聚合物材料。此类聚合物材料（由于氮杂环 丁烷鑰基团的存在仍然是可热交联的（反应性的））可以用于形成一种在硅水凝胶接触镜片 上的交联的涂层，该接触镜片在其表面上和/或附近具有反应性官能团（例如，氨基、羧基、 硫醇基、或其组合）。并且，在该接触镜片上所产生的涂层相对于通过使用未改性的（原始的 或起始的)PAE获得的一种对照涂层具有改进的表面亲水性和/或润湿性。
[0047] 据信亲水性增强剂在增加所产生的交联的涂层中可起至少两种作用:将亲水性聚 合物链添加至一种聚胺或聚酰胺胺聚合物链上以形成一种具有悬挂的聚合物链和/或链段 的高度支化的亲水性聚合物材料;并且通过显著减少该可交联的聚合物材料(涂层材料)的 氮杂环丁烷鑰基团的数目来降低该交联的涂层的交联密度。一种具有疏松结构和悬挂的聚 合物链和/或链段的涂层被认为给予良好的表面亲水性和润湿性。
[0048] 本发明还部分地基于以下发现:本发明的交联的涂层可以有利地在直接在镜片包 装物中的硅水凝胶接触镜片上形成，该镜片包装物含有在一种水溶性的含氮杂环丁烷鑰的 聚合物材料存在下浸入镜片包装溶液中的接触镜片。该含氮杂环丁烷鑰的聚合物材料的存 在可以通过将该含氮杂环丁烷鑰的聚合物材料添加在该镜片包装溶液中，或者通过在包装 之前，在室温下将一个该含氮杂环丁烷鑰的聚合物材料的层物理地沉积在接触镜片的表面 上实现。
[0049] 典型地，必须对在一种包装溶液中被水合并且被包装的接触镜片进行灭菌。在制 造和包装的过程中该水合镜片的灭菌典型地通过高压灭菌实现。该高压灭菌过程涉及在压 力下将该接触镜片的包装加热至从约118 °C至约125 °C的温度持续约20-40分钟。
[0050] 本发明进一步部分基于以下发现:一种具有两个加热步骤的包装内涂覆方法可以 用于减少在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度，同时该硅水凝胶接 触镜片仍然保持通过座滴法测量的其表面亲水性(或润湿性）。在该硅水凝胶接触镜片上 和/或附近的羧基浓度减少的特征为相对于在高压灭菌过程中没有将聚酰胺胺表氯醇添加 至该包装溶液内的硅水凝胶接触镜片，具有减少的带正电的防腐剂吸收。在该第一加热步 骤过程中，将在水溶液中的硅水凝胶接触镜片在该亲水性聚合物材料存在下加热至从约40 °C至约140°C的温度下并且在该温度下持续足以通过共价键将该亲水性聚合物材料共价附 接到该硅水凝胶接触镜片的表面上的一段时间，这些共价键各自在该亲水性聚合物材料的 一个氮杂环丁烷鑰基团与在该接触镜片的表面上和/或附近的这些反应性官能团之一之间 形成，以形成一种在该硅水凝胶接触镜片上的交联的亲水性涂层。具有该交联的亲水性涂 层的硅水凝胶接触镜片具有特征为具有约90度或更小的平均水接触角的表面润湿性。然 而，所产生的具有该交联的亲水性涂层的硅水凝胶接触镜片可具有高的残余电荷，例如在 该交联的亲水性涂层方法期间在该硅水凝胶接触镜片的表面上和/或引入的羧基。这种方 法披露于共同转让的美国专利8,529,057中，通过引用以其全文结合在此。在该第二加热步 骤过程中，在对于这个第二加热步骤引入的含有聚氮杂环丁烷鑰基团的组分的氮杂环丁烷 鑰基团与浸入在该包装内涂覆溶液中的硅水凝胶接触镜片的表面上和/或保留的残余氨基 和/或羧基之间的反应，在该第二加热步骤之后，减少了在该硅水凝胶接触镜片上和/或附 近的氨基和/或羧基的浓度。负电荷减少的特征为相对于没有第二加热过程的硅水凝胶接 触镜片具有减少了至少20%的带正电的防腐剂吸收。
[0051] 该第一和第二加热步骤可具有相同的温度如高压灭菌过程温度。然而，优选地是 该第一加热温度低于100摄氏度以避免昂贵的高压加热过程。
[0052]在一个方面，本发明提供了一种用于生产在其上具有交联的亲水性涂层的硅水凝 胶接触镜片的方法，该方法包括以下步骤：
[0053] (a)获得一种硅水凝胶接触镜片和一种水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料， 该接触镜片在其表面上和/或附近具有氨基和/或羧基，其中该硅水凝胶接触镜片在该接触 镜片的表面上和/或附近包含氨基和/或羧基或两者，其中该亲水性聚合物材料包含（i)按 重量计从约20%至约95%、优选从约35%至约90%、更优选从约50%至约85%的衍生自一 种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的第一聚合物链，（ii)按重量计从约5%至约80%、优选 从约10%至约65 %、甚至更优选从约15 %至约50%的衍生自至少一种亲水性增强剂的亲水 性部分或第二聚合物链，该至少一种亲水性增强剂具有至少一个选自由氨基、羧基、硫醇 基、以及其组合组成的组的反应性官能团，以及（iii)带正电的氮杂环丁烷鑰基团，这些基 团是这些第一聚合物链的一部分或者是被共价地附接到这些第一聚合物链上的侧基或端 基，其中这些亲水性部分或第二聚合物链通过一个或多个共价键被共价地附接到这些第一 聚合物链上，这些共价键各自在该表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的一个氮杂环丁烷鑰基 团与该亲水性增强剂的一个氨基、羧基或硫醇基之间形成;并且
[0054] (b)将浸入在包含该亲水性聚合物材料和至少一种缓冲剂的包装溶液中的该硅水 凝胶接触镜片加热至从约40°C至约140°C、优选从约60°C至约120°C、甚至更优选从约75°C 至95°C、最优选从约80°C至约90°C的温度并且在该温度下持续足以通过第二共价键将该亲 水性聚合物材料共价地附接到该硅水凝胶接触镜片的表面上的一段时间，该缓冲剂的量为 在一种镜片包装物中足以维持从约6.0至约8.5的pH并且具有在25°C下从约200至约450毫 渗透分子(mOsm)的张力和从约1厘泊至约20厘泊的粘度，这些第二共价键各自在该亲水性 聚合物材料的一个氮杂环丁烷鑰基团与在该接触镜片的表面上和/或附近的这些反应性官 能团之一之间形成，由此在该硅水凝胶接触镜片上形成一种交联的亲水性涂层，
[0055] (c)将一种含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分添加至该步骤(b)的具有该硅酮接触镜 片的包装溶液中，其中该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分包含至少两个选自由式（II)、式 (III)以及其混合物组成的组的基团：
[0057] 其中：R1和R2独立地是一种含有1至6个碳原子的亚烷基;X是一种阴离子平衡离子； Y\Y2和Y3各自独立地选自下组，该组由以下各项组成:氢、羟基、卤基、烷氧基、烷基、氨基、 羧基、乙酰氧基、氰基和巯基;并且Υ 4是一种选自由氢、烷基、烷氧基和酰氧基组成的组的链 终止基团；
[0058] (d)密封步骤(c)的具有该接触镜片和该包装溶液的镜片包装物
[0059] (e)通过将氮杂环丁烷鑰步骤(d)的在其中具有该接触镜片和该包装内涂覆溶液 的包装物高压灭菌来减少在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度，并 且诱发在该含聚基团的组分的氮杂环丁烷鑰基团与浸入在该包装内涂覆溶液中的该硅水 凝胶接触镜片的表面上和/或保留的残余氨基和/或羧基之间的反应，其中在步骤(e)的硅 水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度减少的特征在于具有相对于步骤(b) 的硅水凝胶接触镜片减少了至少20%的带正电的防腐剂吸收。
[0060] 本领域技术人员非常好地了解如何制备接触镜片。例如，接触镜片可以按如例如 在美国专利号3,408,429中描述的常规的"旋转铸造模制"生产，或通过如在美国专利号4， 347，198; 5，508，317; 5，583，463; 5，789，464;和5，849，810 中描述的全铸造模制方法以静态 形式生产。在铸造模制中，典型地将一种镜片配制品分配至模具中并在用于制备接触镜片 的模具中固化（g卩，聚合和/或交联）。如本领域技术人员熟知的，对于硅水凝胶接触镜片的 生产，一种用于铸造模制的镜片配制品总体上包含至少一种选自下组的组分，该组由以下 各项组成:含硅酮的乙烯单体、含硅酮的乙烯大分子单体、含硅酮的预聚物、亲水性乙烯单 体、亲水性乙烯大分子单体、疏水性乙烯单体、以及其组合。如本领域技术人员已知的，一种 硅水凝胶接触镜片配制品还可以包含本领域技术人员已知的其它必要组分，例如像交联 剂、UV吸收剂、可见性着色剂(例如染料、颜料、或其混合物）、抗微生物剂(例如，优选银纳米 颗粒）、生物活性剂、可浸出的润滑剂、可浸出的泪液稳定剂及其混合物。然后可使模制的硅 水凝胶接触镜片经受用萃取溶剂萃取以从该模制的镜片中除去未聚合的组分并且经受如 本领域技术人员已知的水合方法。自本申请申请日为止公布的许多专利和专利申请中已经 描述了多种硅水凝胶镜片配制品。
[0061 ]根据本发明，一种硅水凝胶接触镜片可以固有地包含或者被改性以包含在其表面 上和/或附近的氨基和/或羧基。
[0062] 当一种硅水凝胶接触镜片固有地包含在其表面上和/或附近的氨基和/或羧基时， 它是通过聚合一种包含反应性乙烯单体的硅水凝胶镜片配制品获得的。
[0063] 优选地，该硅水凝胶接触镜片是由一种镜片配制品制成的，该镜片配制品包含但 不限于至少一种选自下组的反应性乙烯单体，该组由以下各项组成：（甲基）丙烯酸氨基-C 2_C6烷基酯、（甲基）丙烯酸&-C6烷基氨基-C2_C6烷基酯、烯丙胺、乙烯胺、氨基-Q-C6烷基 (甲基）丙烯酰胺、Q-C6烷基氨基-C 2_C6烷基（甲基)丙烯酰胺、丙烯酸、&-C6烷基丙烯酸、N， N-2-丙烯酰胺基乙醇酸、以及其组合。该镜片配制品包含按重量计优选从约0.1 %至约 10 %、更优选从约〇. 25 %至约7 %、甚至更优选从约0.5 %至约5 %、最优选从约0.75 %至约 3%的该反应性乙稀单体。
[0064] -种硅水凝胶接触镜片还可以经受或者一种表面处理以形成在该接触镜片的表 面上的一种具有氨基和/或羧基的反应性基底涂层。表面处理的实例包括但不限于通过能 量(例如，等离子体、静电荷、辐射、或其他能源)的表面处理、化学处理、化学气相沉积、亲水 性乙烯单体或大分子单体在物品的表面上的接枝、逐层涂层（"LbL涂层"）。如在此使用的， "LbL涂层"指的是不被共价地附接到接触镜片的聚合物基质上并且通过在该镜片上逐层 ("LbL"））沉积带电或可带电的(通过质子化或脱质子化)和/或不带电的材料获得的一种涂 层。一种LbL涂层可以由一个或多个层组成。
[0065] 优选地，该表面处理是一种LbL涂层方法。在这个优选的实施例（即，该反应性LbL 基底涂层实施例）中，一种所产生的硅水凝胶接触镜片包含一种反应性LbL基底涂层，该基 底涂层包括至少一个反应性聚合物（即，一种具有侧氨基和/或羧基的聚合物)的层，其中该 反应性LbL基底涂层是通过使该接触镜片与一种反应性聚合物的溶液接触获得的。使接触 镜片与反应性聚合物的涂覆溶液接触可以通过将其浸渍至该涂覆溶液内或者通过用该涂 覆溶液喷涂其而发生。一种接触方法涉及将该接触镜片单独浸渍在一个涂覆溶液的浴中持 续一段时间或者可替代地将该接触镜片顺序地浸渍在一系列涂覆溶液的浴中持续对于每 个浴的一个固定的较短时间段。另一种接触方法涉及单独地喷涂一种涂覆溶液。然而，许多 替代方案涉及可以被本领域普通技术人员设计的喷涂-和浸渍-步骤的各种组合。该接触镜 片与反应性聚合物的涂覆溶液的接触时间可持续最高达约10分钟、优选地从约5至约360 秒、更优选从约5至约250秒、甚至更优选从约5至约200秒。
[0066]根据这个反应性LbL基底涂层实施例，该反应性聚合物可以是一种直链或支链的 具有侧氨基和/或羧基的聚合物。任何具有侧氨基和/或羧基的聚合物可以被用作一种用于 形成在硅水凝胶接触镜片上的基底涂层的反应性聚合物。此类反应性聚合物的实例包括但 不限于:反应性乙烯单体的均聚物;两种或更多种反应性乙烯单体的共聚物;反应性乙烯单 体与一种或多种非反应性亲水性乙烯单体（即，没有任何羧基或（伯或仲)氨基的亲水乙烯 单体)的共聚物;聚乙烯亚胺(PEI);具有侧氨基的聚乙烯醇;含羧基的纤维素(例如，羧甲基 纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素）；透明质酸盐或酯;硫酸软骨素;聚(谷氨酸）；聚(天 冬氨酸）；以及其组合。
[0067]优选的反应性乙烯单体是先前描述的那些，其中含羧酸的乙烯单体作为最优选的 反应性乙烯单体用于制备形成一种反应性LbL基底涂层的反应性聚合物。
[0068] 没有羧基或氨基的非反应性亲水性乙烯单体的优选实例包括但不限于丙烯酰胺 (AAm)、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺(DMMA)、N-乙 烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸N，N，_二甲基氨基乙基酯(DMAEM)、丙烯酸N，N-二甲基氨基 乙基酯(DMAEA)、N，N-二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMAm)、和在美国专利号5,461，433 (通过引用以其全文结合在此）中描述的那些、以及其组合。
[0069] 优选地，这些用于形成反应性LbL基底涂层的反应性聚合物是聚丙烯酸、聚甲基丙 烯酸、聚(N，N-2-丙烯酰胺基乙醇酸）、聚[(甲基)丙烯酸-共-丙烯酰胺]、聚[(甲基)丙烯酸-共-乙烯吡咯烷酮]、水解的聚[(甲基)丙烯酸-共-乙酸乙烯酯]、聚乙烯亚胺(PEI)、聚烯丙 胺盐酸盐(PAH)均聚物或共聚物、聚乙烯胺均聚物或共聚物、或其组合。
[0070] 用于形成反应性LbL基底涂层的反应性聚合物的重均分子量]\^是至少约10,000道 尔顿、优选至少约50,000道尔顿、更优选至少约100,000道尔顿、甚至更优选从约10,000至 1,000,000道尔顿。
[0071] -种用于形成在接触镜片上的反应性LbL基底涂层的反应性聚合物溶液可以通过 将一种或多种反应性聚合物溶解于水、水和与水可混溶的有机溶剂的混合物、一种有机溶 剂、或一种或多种有机溶剂的混合物中来制备。优选地，该反应性聚合物溶解于水和一种或 多种有机溶剂的混合物、一种有机溶剂、或一种或多种有机溶剂的混合物中。据信一种包含 至少一种有机溶剂的溶剂系统可以使硅水凝胶接触镜片溶胀，使得该反应性聚合物的一部 分可渗透至该硅水凝胶接触镜片内并且增加该反应性基底涂层的耐久性。任何有机溶剂可 用于该反应性聚合物溶液的制备中。
[0072] 在另一个优选的实施例中，一种硅水凝胶固有地包含在其表面上和/或附近的氨 基和/或羧基并且进一步经受一种表面处理以形成一种在其中具有氨基和/或羧基的反应 性LbL基底涂层。
[0073] 根据本发明，一种含有氮杂环丁烷鑰基团的水溶性且可热交联的亲水性聚合物材 料包含（即，具有的组成包括)按重量计从约20%至约95%、优选从约35%至约90%、更优选 从约50%至约85%的衍生自一种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的第一聚合物链，以及按 重量计从约5 %至约80 %、优选从约10%至约65 %、甚至更优选从约15 %至约50 %的衍生自 至少一种亲水性增强剂的亲水性部分或第二聚合物链，该至少一种亲水性增强剂具有至少 一个选自由氨基、羧基、硫醇基、以及其组合组成的组的反应性官能团，该亲水性聚合物材 料的组成是由根据在以上方案I中示出的交联反应用于制备该可热交联的亲水性聚合物材 料的反应物混合物的组成(基于这些反应物的总重量)决定的。例如，如果一种反应物混合 物包含基于这些反应物的总重量按重量计约75%的一种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺 和按重量计约25%的至少一种亲水性增强剂，那么所得到的亲水性聚合物材料包含按重量 计约75 %的衍生自该表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的第一聚合物链和按重量计约25 % 的衍生自所述至少一种亲水性增强剂的亲水性部分或第二聚合物链。该可热交联的亲水性 聚合物材料的氮杂环丁烷鑰基团是那些不参加用于制备该可热交联的亲水性聚合物材料 的交联反应的氮杂环丁烷鑰基团（该表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的）。
[0074] -种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺可以通过使表氯醇与一种聚胺聚合物或包 含伯或仲氨基的聚合物反应获得。例如，作为一种衍生自聚胺和二羧酸的缩聚物(例如，己 二酸-二亚乙基三胺共聚物）的聚（亚烷基亚胺）或聚（氨基胺)可以与表氯醇反应形成一种 表氯醇官能化的聚合物。类似地，（甲基)丙烯酸氨基烷基酯、（甲基)丙烯酸单-烷基氨基烷 基酯、氨基烷基（甲基)丙烯酰胺、或单-烷基氨基烷基（甲基)丙烯酰胺的一种均聚物或共聚 物也可以与表氯醇反应形成一种表氯醇官能化的聚胺。用于聚胺或聚酰胺胺聚合物的表氯 醇官能化的反应条件传授于EP146593K通过引用以其全文结合在此）中。一种优选的表氯 醇官能化的聚合物是聚氨基酰胺-表氯醇(PAE)(或聚酰胺-聚胺-表氯醇或聚酰胺-表氯 醇），例如像来自Hercules公司的Kyniene?或PolycupK树脂（表氯醇官能化的己二酸-二 亚乙基三胺共聚物）或来自塞尔沃/德尔登公司（Servo/Delden)的PolycupK SServamine" 树脂。
[0075] 任何合适的亲水性增强剂可以用于本发明中，只要它们含有至少一个氨基、至少 一个羧基、和/或至少一个硫醇基。
[0076] -类优选的亲水性增强剂包括，但不限于:含有氨基、羧基或硫醇的单糖(例如，3-氨基-1，2-丙二醇、1-硫醇甘油、5-酮-D-葡萄糖酸、半乳糖胺、葡萄糖胺、半乳糖醛酸、葡萄 糖酸、氨基葡萄糖酸、甘露糖胺、葡糖二酸1，4-内酯、糖酸、尤罗索尼克酸、N-甲基-D-葡糖 胺、1-氨基-1-脱氧-β-D-半乳糖、1-氨基-1-脱氧山梨糖醇、1-甲基氨基-1-脱氧山梨糖醇、 N-氨基乙基葡糖酸酰胺）；含有氨基-、羧基-或硫醇-的二糖(例如，软骨素二糖钠盐、二(β-D-吡喃木糖基)胺、二半乳糖醛酸、肝素二糖、透明质酸二糖、乳糖酸）；以及含有氨基、羧基 或硫醇的低聚糖(例如，羧甲基-β_环糊精钠盐、三半乳糖醛酸）；以及其组合。
[0077] 另一类优选的亲水性增强剂是具有一个或多个氨基、羧基和/或硫醇基的亲水性 聚合物。更优选地，氨基（-NHR'，其中R'如以上定义的）、羧基（-C00H)和/或硫醇（-SH)基团 在作为一种亲水性增强剂的亲水性聚合物的含量是基于该亲水性聚合物的总重量按重量 计小于约40%、优选小于约30%、更优选小于约20%、甚至更优选小于约10%。
[0078] 作为亲水性增强剂的一类优选的亲水性聚合物是含有氨基或羧基的多糖，例如像 羧甲基纤维素（具有约40%或更少的羧基含量，该羧基含量是基于重复单元一 [C6H1Q-m05 (CH2C02H)m]+的组成估计的，其中m是1至3)、羧乙基纤维素（具有约36%或更少的羧基含 量，该羧基含量是基于重复单元一[C 6H1Q-m05(C2H4C0 2H)m]-的组成估计的，其中m是1至3)、 羧丙基纤维素（具有约32%或更少的羧基含量，该羧基含量是基于重复单元一 [C6H1Q-m05 (C3H6C02H)m]~的组成估计的，其中m是1至3)、透明质酸(具有约11%的羧基含量，该羧基含 量是基于重复单元一(C 13H2Q〇9NC02H)-的组成估计的）、硫酸软骨素(具有约9.8%的羧基含 量，该羧基含量是基于重复单元一(C12H18O13NS C〇2H)一的组成估计的）、或其组合。
[0079] 作为亲水性增强剂的另一类优选的亲水性聚合物包括，但不限于:具有单-氨基、 羧基或硫醇基的聚（乙二醇）（PEG)(例如，PEG-NH 2、PEG-SH、PEG-COOH);H2N-PEG-NH2;HOOC-PEG-C00H; HS-PEG-SH; H2N-PEG-COOH; H00C-PEG-SH; H2N-PEG-SH;具有一个或多个氨基、羧基 或硫醇基的多臂PEG;具有一个或多个氨基、羧基或硫醇基的PEG树状聚合物;非反应性亲水 性乙烯单体的二氨基或二羧基封端的均聚物或共聚物;非反应性亲水性乙烯单体的单氨基 或单羧基封端的均聚物或共聚物;作为一种组合物的聚合产物的共聚物，该组合物包含（1) 按重量计约60 %或更少、按重量计优选从约0.1 %至约30 %、更优选从约0.5%至约20 %、甚 至更优选地从约1 %至约15%的一种或多种反应性乙烯单体和(2)至少一种非反应性亲水 性乙烯单体；以及其组合。一种或多种反应性乙烯单体和一种或多种非反应性亲水性乙烯 单体是先前描述的那些。
[0080] 更优选地，作为亲水性增强剂的亲水性聚合物是PEG-NH2;PEG-SH;PEG-COOH ;H2N-PEG-NH2; H00C-PEG-C00H; HS-PEG-SH; H2N-PEG-COOH; H00C-PEG-SH; H2N-PEG-SH;具有一个或 多个氨基、羧基或硫醇基的多臂PEG;具有一个或多个氨基、羧基或硫醇基的PEG树状聚合 物;选自下组的非反应性亲水性乙烯单体的单氨基、单羧基、二氨基或二羧基封端的均聚物 或共聚物，该组由以下各项组成:丙烯酰胺(AAm)、N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、N-乙烯基吡 咯烷酮(NVP)、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、丙三醇（甲基）丙烯酸酯、（甲基)丙烯酸羟乙基酯、 N-羟乙基（甲基）丙烯酰胺、具有最高达400道尔顿的重均分子量的心-心-烷氧基聚乙二醇 (甲基）丙烯酸酯、乙烯醇、N-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、 5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、（甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙基酯、N，N-二甲基氨基丙 基（甲基)丙烯酰胺、（甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、以及其组合;作为一种组合物的聚合 产物的共聚物，该组合物包含（1)按重量计从约〇. 1 %至约30 %、优选从约0.5 %至约20 %、 更优选从约1%至约15%的（甲基)丙烯酸、烯丙胺和/或（甲基)丙烯酸氨基-C2-C4烷基酯、和 (2)至少一种选自下组的非反应性亲水性乙烯单体，该组由以下各项组成:丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、（甲基）丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、N-乙烯基-N-甲基 乙酰胺、丙三醇（甲基)丙烯酸酯、（甲基）丙烯酸羟乙基酯、N-羟乙基（甲基）丙烯酰胺、具有 最高达400道尔顿的重均分子量的心-心-烷氧基聚乙二醇（甲基）丙烯酸酯、乙烯醇、以及其 组合。
[0081 ]最优选地，作为亲水性增强剂的该亲水性增强剂是PEG-NH2;PEG-SH;PEG-C00H;单 氨基、单羧基、二氨基或二羧基封端的聚乙烯基吡咯烷酮;单氨基、单羧基、二氨基或二羧基 封端的聚丙烯酰胺;单氨基、单羧基、二氨基或二羧基封端的聚(DMA);单氨基或单羧基、二 氨基或二羧基封端的聚(DMA-共-NVP);单氨基、单羧基、二氨基或二羧基封端的聚(NVP-共-(甲基）丙烯酸N，N-二甲基氨基乙基酯））；单氨基、单羧基、二氨基或二羧基封端的聚（乙烯 醇）；单氨基、单羧基、二氨基或二羧基封端的聚[(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱]均聚物 或共聚物;单氨基、单羧基、二氨基或二羧基-封端的聚(NVP-共-乙烯醇）；单氨基、单羧基、 二氨基或二羧基封端的聚(DMA-共-乙烯醇）；具有按重量计从约0.1%至约30%、优选从约 0.5 %至约20%、更优选从约1 %至约15%的（甲基）丙烯酸的聚[(甲基)丙烯酸-共-丙烯酰 胺];具有按重量计从约〇. 1 %至约30 %、优选从约0.5%至约20 %、更优选从约1 %至约15% 的（甲基)丙烯酸的聚[(甲基)丙烯酸-共-NVP);作为一种组合物的聚合产物的共聚物，该组 合物包含（1)(甲基）丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和（2)按重量计从约0.1 %至约30%、优选从 约0.5%至约20%、更优选从约1%至约15%的（甲基)丙烯酸、烯丙胺和/或（甲基)丙烯酸氨 基-C 2-C4烷基酯；以及其组合。
[0082]具有官能团的PEG和具有官能团的多臂PEG可以从不同的商业供应商（例如， Polyscience、和Shearwater Polymers公司等）获得。
[0083] 一种或多种非反应性亲水性乙烯单体或一种含磷酰胆碱的乙烯单体的单氨基、单 羧基、二氨基或二羧基封端的均聚物或共聚物可以根据在美国专利号6,218,508(通过引用 以其全文结合在此）中描述的程序制备。例如，为了制备一种非反应性亲水性乙烯单体的二 氨基或二羧基封端的均聚物或共聚物，该非反应性乙烯单体、一种具有氨基或羧基的链转 移剂(例如，2-氨基乙硫醇、2-巯基丙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸、或其他羟基硫醇、氨基硫 醇、或含羧基的硫醇）以及任选地其他乙烯单体与一种反应性乙烯单体(具有一个氨基或羧 基）、在一种自由基引发剂存在下共聚(热地或光化地）。总体上，链转移剂与除了该反应性 乙烯单体的所有乙烯单体的摩尔比是从约1:5至约1:100,而链转移剂与该反应性乙烯单体 的摩尔比是1:1。在此制备中，该具有氨基或羧基的链转移剂用于控制所产生的亲水性聚合 物的分子量并且形成所产生的亲水性聚合物的一个末端以便提供具有一个末端氨基或羧 基的所产生的亲水性聚合物，而该反应性乙烯单体将另一个末端羧基或氨基提供给所产生 的亲水性聚合物。类似地，为了制备一种非反应性亲水性乙烯单体的单氨基或单羧基封端 的均聚物或共聚物，该非反应性乙烯单体、一种具有氨基或羧基的链转移剂(例如，2-氨基 乙硫醇、2-巯基丙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸、或其他羟基硫醇、氨基硫醇、或含羧基的硫醇） 以及任选地其他乙烯单体在不存在任何反应性乙烯单体下共聚(热地或光化地）。
[0084]如在此使用的，非反应性亲水性乙烯单体的一种共聚物指的是非反应性亲水性乙 烯单体与一种或多种附加的乙烯单体的一种聚合产物。包含一种非反应性亲水性乙烯单体 和一种反应性乙烯单体(例如，一种含羧基的乙烯单体)的共聚物可以根据任何众所周知的 自由基聚合方法制备或者从商业供应商获得。例如，包含甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和 含羧基的乙烯单体的共聚物可以从Ν0Ρ公司获得(例如，LIPIDURE?-A)。
[0085] 具有至少一个氨基、羧基或硫醇基的亲水性聚合物(作为一种亲水性增强剂)的重 均分子量Mw优选地是从约500至约1，000，000、更优选从约1，000至约500，000、甚至更优选 从约5,000至约250,000道尔顿。
[0086] 根据本发明，在一种亲水性增强剂与一种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺之间的 反应是在一个温度下进行持续足以形成一种含有氮杂环丁烷鑰基团的水溶性且可热交联 的亲水性聚合物材料的一段时间（从约0.3小时至约24小时、优选从约1小时至约12小时、甚 至更优选从约2小时至约8小时）。
[0087] 根据本发明，必须选择相对于一种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的亲水性增强 剂的浓度以不使所产生的亲水性聚合物材料为不溶于水的（即，在室温下小于〇.〇〇5g/ 100ml水的溶解度)并且以不消耗大于约99%、优选地约98%、更优选地约97%、甚至更优选 地约96%的该表氯醇官能化的聚胺或聚氨基胺的氮杂环丁烷鑰基团。
[0088] 根据本发明，进行加热的步骤优选地通过以下方式进行:将浸入在包含该亲水性 聚合物材料和至少一种缓冲剂的包装溶液中的硅水凝胶接触镜片加热至从约40 °C至约140 °C、优选从约60°C至约120°C、甚至更优选从约80°C至95°C的温度并且在该温度下持续足以 通过第二共价键将该亲水性聚合物材料共价地附接到该硅水凝胶接触镜片的表面上的一 段时间，该缓冲剂的量为在一种镜片包装物中足以维持从约6.0至约8.5的pH并且具有在25 °C下从约200至约450毫渗透分子(mOsm)的张力和从约1厘泊至约20厘泊的粘度，这些第二 共价键各自在该亲水性聚合物材料的一个氮杂环丁烷鑰基团与在该接触镜片的表面上和/ 或附近的这些反应性官能团之一之间形成，由此在该硅水凝胶接触镜片上形成一种交联的 亲水性涂层。
[0089]镜片包装物(或容器)是本领域技术人员熟知用于高压灭菌并且储存软接触镜片 的。任何镜片包装物可用于本发明中。优选地，镜片包装物是一种包含基底和覆盖物的泡罩 包装物，其中该覆盖物可拆卸地密封至该基底，其中该基底包括用于接收无菌包装溶液和 该接触镜片的腔体。
[0090] 在分配给使用者之前将镜片包装在单独的包装物中，密封并灭菌(例如，在约120 °C或更高下通过高压灭菌持续至少30分钟）。本领域技术人员将很好地理解如何将镜片包 装物密封和灭菌。
[0091] 根据本发明，包装溶液含有至少一种缓冲剂和一种或多种本领域技术人员已知的 其他成分。其他成分的实例包括但不限于张力剂、表面活性剂、抗菌剂、防腐剂和润滑剂(或 水溶性增粘剂）（例如纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮）。
[0092]该包装溶液含有足以保持该包装溶液的pH在所希望的范围内，例如优选在约6至 约8.5的生理上可接受范围内的量的一种缓冲剂。可使用任何已知的生理上相容性的缓冲 剂。作为根据本发明的接触镜片护理组合物的一种成分的合适的缓冲剂是本领域技术人员 已知的。实例是硼酸、硼酸盐(例如硼酸钠）、柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钾）、碳酸氢盐 (例如碳酸氢钠）、TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）、双-三(双-(2-羟乙基）-亚氨基-三-(羟甲基）-甲烷）、其盐、磷酸盐缓冲液（例如Na 2HP〇4、NaH2P〇4、和KH2PO4或其混合物）。一 种优选的双氨基多元醇是1，3_双(三[羟甲基]-甲基氨基)丙烷(双-TRIS-丙烷）。每一种缓 冲剂在包装溶液中的量优选地是按重量计从〇. 〇〇 1 %至2 %、优选地从0.01 %至1 %，最优选 地从约0.05 %至约0.30 %。
[0093] 该包装溶液具有从约200至约450毫渗透分子(mOsm)、优选地从约250至约350m0sm 的张力。该包装溶液的张力可通过加入影响该张力的有机或无机物质进行调整。合适的眼 睛可接受的张力剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、多元醇、甘露糖醇、山梨糖 醇、木糖醇及其混合物。
[0094] 本发明的包装溶液具有在25°C下从约1厘泊至约20厘泊、优选从约1.5厘泊至约10 厘泊、更优选从约2厘泊至约5厘泊的粘度。
[0095] 根据本发明，"包装内涂覆溶液"指的是包含本发明的水溶性且可热交联的亲水性 聚合物材料和/或含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分的一种包装溶液。在一个优选的实施例中， 该包装内涂覆溶液包含按重量计优选地从约〇 . 01 %至约2 %、更优选从约0.05 %至约 1.5 %、甚至更优选从约0.1 %至约1 %、最优选从约0.2 %至约0.5%的一种本发明的水溶性 且可热交联的亲水性聚合物材料。
[0096] 根据本发明的方法获得的硅水凝胶接触镜片具有特征为具有优选约90度或更小、 更优选约80度或更小、甚至更优选约70度或更小、最优选约60度或更小的平均水接触角的 表面亲水性/润湿性。
[0097] 在另一个优选的实施例中，本发明的一种方法可进一步包括，在该加热步骤之前， 以下步骤:在室温下使该硅水凝胶接触镜片与该可热交联的亲水性聚合物材料的水溶液接 触以形成在该硅水凝胶接触镜片的表面上的该可热交联的亲水性聚合物材料的顶层（即， 一种LbL涂层），将具有该可热交联的亲水性聚合物材料的顶层的该硅水凝胶接触镜片浸渍 在一种镜片包装物中的包装溶液中；密封该镜片包装物;并且将在其中具有该硅水凝胶接 触镜片的镜片包装物高压灭菌以形成在该硅水凝胶接触镜片上的一种交联的亲水性涂层。 因为是带正电的，该可热交联的亲水性聚合物材料被认为能够在一种硅水凝胶接触镜片上 形成一种LbL涂层，该LbL涂层不共价地键合到硅水凝胶接触镜片（即，通过物理相互作用）、 尤其一种在其表面上具有带负电荷的羧基的接触镜片的表面上。
[0098] 通过"含氮杂环丁烷鑰基团的组分"意思是一种或多种单体、低聚物或聚合物分 子、或其一种或多种的混合物的组合物，每分子包含平均至少两个（2)氮杂环丁烷鑰基团 (取代的、未取代的或其混合物）。
[0099]氮杂环丁烷鑰基团是一种四元环含氮杂环，其中该氮是季铵化的，并且总体上可 以由式(I)进行描绘：
[0101]注意如在式（I)中描绘的"双"键仅仅旨在反映可用的取代基位点，如进一步在以 下例证的。
[0102] 由于该季铵化的氮，这些氮杂环丁烷鑰基团本质上是阳离子的并且这应该被考虑 在这些材料的配制品中。
[0103] 取决于具体的分子，这些碳和氮可以是未取代的（氢基团）或取代的，尽管该氮或 相对的碳(2-碳)之一将被连接到或结合至一个主链或其他桥联基团上以产生一种具有至 少两个氮杂环丁烷鑰基团的分子。含有2个或更多个氮杂环丁烷鑰基团的分子将被称为"聚 氮杂环丁烷鐵"。
[0104] 在一个实施例中，这些聚氮杂环丁烷鑰包含至少两个选自由式(II)、式（III)和其 混合物组成的组的单元：
[0106] R1和R2独立地是一种包含1至6个碳原子的亚烷基（"低级亚烷基"；
[0107] X是一种阴离子平衡离子；
[0108] Y1』2和Y3各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、羟基、齒基、烷氧基、烷 基、氨基、羧基、乙酰氧基、氰基和巯基（这些基团具有碳原子、优选地具有从1至24个碳原 子）；并且
[0109] Y4是一种链终止基团。
[0110] 链终止基团的实例包括，但不限于，氢、烷基、烷氧基和酰氧基(这些基团具有碳原 子、优选地具有从1至24个碳原子）。
[0111] 优选的是其中R1和R2是亚甲基的聚合物。优选的平衡离子X包括硫酸氢根离子、甲 烷磺酸根、磷酸二氢根离子、硝酸根、高氯酸根和??根。Y\Y 2和Y3优选独立地是氢或低级烷 基（1至6个碳原子）。￥2优选地是氢或羟基。特别优选的取代基是其中Υ 1和Υ3是氢，和/或Υ2是 羟基。关于这些平衡离子，所提及的这些是优选的，因为它们比强亲核的共反应性物种具有 更小的与该氮杂环丁烷鑰部分反应的倾向。
[0112] 在含基团（II)和/或（III)的分子的一个优选的实施例中，该聚氮杂环丁烷鑰物种 可以是一种均聚物或它可以是一种共聚物，其中一种或多种非氮杂环丁烷鑰单体单元结合 至主链结构内。该聚合物可以是基本上直链的，或它可以是支链的或交联的。聚氮杂环丁烷 鑰可以通过表氯醇与包含仲胺基团的聚胺化合物、低聚物或聚合物的反应制备。聚胺包括 聚氨基酰胺和聚亚烷基聚胺。
[0113]聚氨基酰胺可以例如从二亚乙基三胺和二羧酸(如己二酸）制备。聚氨基酰胺聚合 物与表氯醇的反应可以形成氮杂环丁烷鑰基团。这些种类的聚合物的制备描述于美国专利 号6,429,267(出于所有目的将其披露内容通过引用结合于此，如同完全阐述一样）中。一种 优选的树脂以式(IV)说明
[0115]商业水溶性的聚（氨基酰胺)_表氯醇树脂的一个实例是在商标名Kymene? 557H (Hercules公司）下出售的。聚亚烷基聚胺可以通过聚合二烯丙基胺制成。与表氯醇的随后 反应可形成氮杂环丁烷鑰基团，如以下说明的：
[0117] Kymene? ULX湿强度树脂是一种从Hercules公司可获得的聚氨基聚酰胺-表氯醇 树脂。一种样品具有12·7%的树脂固体和在pH 1 ·8下3·36meq/g、在pH 8下1 ·73meq/g以及 在pH 10下1 · 51meq/g的电荷密度。Kymene? ULX湿强度树脂的另一种样品具有12 · 7%的树 脂固体和在pH 1.8下3.28meq/g、在pH 8下1.72meq/g以及在pH 10下1.56meq/g的电荷密 度。
[0118] E7045湿强度树脂是一种从Hercules公司可获得的聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂。该 样品具有在pH 1.8下3.34meq/g、在pH 8下1.96meq/g以及在pH 10下0.89meq/g的电荷密度 以及13.0%的总固体。
[0119] Kymene? 557LX湿强度树脂是一种从Hercules公司可获得的聚氨基聚酰胺-表氯 醇树脂。它具有3.5的？!1、12.5%的总固体、以及47〇?8的布氏粘度。它具有在？!110下 1.39meq/g的电荷密度。
[0120] Kymene? 736湿强度树脂是一种从Hercules公司可获得的聚亚烷基聚胺-表氯醇 树脂。它具有3.3的?!1、37.8%的总固体、以及25(^?8的布氏粘度。它具有在?!18下2.2411169/ g的电荷密度。
[0121] Kymene? ULX2湿强度树脂是一种从Hercules公司可获得的聚氨基聚酰胺-表氯醇 树脂。
[0122] 这些聚合物的制备描述于美国专利号3，700，623、3，772，076、4，298，639和4，298， 715中，出于所有目的将这些专利的披露内容通过引用结合于此，如同完全阐述一样。可替 代地，该二烯丙基胺可以首先与表氯醇反应并且环化成该氮杂环丁烷鑰单体，并且然后与 其他不饱和的共单体聚合或共聚。这种方法描述于美国专利号4,341，887和5,510,004中， 出于所有目的也将这些专利的披露内容通过引用结合于此，如同完全阐述一样。
[0123] 根据本发明，一种含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分用于通过在该含聚氮杂环丁烷鑰 基团的组分的氮杂环丁烷鑰基团与在该硅水凝胶接触镜片的表面上和/或保留的残余氨基 和/或羧基之间的反应减少在权利要求1的第一加热步骤的交联的亲水性涂层方法过程中 在该硅水凝胶接触镜片表面上和/或附近引入的氨基和/或羧基的浓度。在该硅水凝胶接触 镜片表面上和/或附近引入的氨基和/或羧基的浓度的减少将减少在该镜片清洗/消毒/存 储周期过程中其带正电的防腐剂或抗微生物剂（如PHMB)的吸收。一旦该镜片被放入眼睛 中，在该镜片中的积累的抗微生物剂可后续释放，引起该接触镜片佩带者的眼睛刺激。一种 合适的含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分可扩散至该硅水凝胶接触镜片的交联的亲水性涂层 内并且与在该硅水凝胶接触镜片的表面上和/或保留的残余氨基和/或羧基反应以中和残 余电荷。例如，该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分将具有与该带正电的防腐剂或抗微生物剂 (如PHMB或Po ly quad)可比较的或比其更低的分子量。
[0124] 还被称为〇namer?(Millmaster Onyx Group的注册商标）的Potyquad?(愛尔康 实验室公司(Alcon Laboratories，Inc.)的注册商标）已经成功地用于提供消毒和防腐特 性给接触镜片处理溶液、滴眼剂溶液和防腐盐溶液。Polyquad?的化学名称是α-4-[1-三 (2_轻乙基)铵_2_丁烯基]聚[1-二甲基铵_2_丁烯基]ω 二(2_轻乙基)氯化铵。该盐具 有总体上在从约2，000至约30，000的范围内并且优选地在约3，000至约14,000的范围内的 平均分子量。含有Potyquad?的眼科组合物和用于用包含这种聚合物的溶液对接触镜片进 行消毒的方法披露于美国专利号5，037，647; 4，525，346和4，407，791中。
[0125] PHMB(-种聚(六亚甲基)双胍)在美国专利号4,758,595中被描述为用作接触镜片 溶液中的抗微生物剂。该专利披露了PHMB的分子量可最高达约100，1000并且优选从1，000 至50,000。
[0126] 根据本发明，一种具有宽范围分子量的聚酰胺胺表氯醇，如通过从10至 200m.Pa. s、优选地从30至160m. Pa. s.并且更优选从40至130m. Pa. s的溶液粘度(在23%固 体下)范围表明的。
[0127] 该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分是以基于该包装溶液的总量按重量计从约 0.01 %至约5 %、优选按重量计从约0.05 %至约3 %、甚至更优选按重量计从约0.1 %至约 1%的量存在于该包装溶液中。
[0128] 根据本发明，减小在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度的 步骤优选地通过以下方式进行:将浸入在密封镜片包装物中的包装溶液(即，一种缓冲水溶 液）中的该硅水凝胶接触镜片在从约118 °C至约125 °C的温度下高压灭菌持续约20-90分钟。 根据本发明的这个实施例，该包装溶液是在高压灭菌之后眼科安全的缓冲水溶液。
[0129] 应理解，虽然包括本发明的优选实施例的不同实施例可以在以上分开描述，但是 它们可以在本发明的用于生产各自在其上具有交联的亲水性涂层的硅水凝胶接触镜片的 方法中按任何令人希望的方式一起结合和/或使用。
[0130] 包括固有地具有氨基和/或羧基的硅水凝胶接触镜片、具有反应性基底涂层的硅 水凝胶接触镜片、反应性乙烯单体、非反应性乙烯单体、用于形成反应性LbL基底涂层的反 应性聚合物、等离子体涂层、表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺、亲水性增强剂、具有氮杂环 丁烷鑰基团的水溶性亲水性聚合物材料、加热步骤、镜片包装物、包装溶液、以及具有本发 明的交联的亲水性涂层的硅水凝胶接触镜片的表面润湿性的优选实施例的不同实施例在 以上进行描述并且可以在本发明的这两个方面中一起结合和/或使用。
[0131] 先前的披露将使本领域技术人员能够实践本发明。可以对在此描述的各种实施例 做出各种修改、变化和组合。为了使读者能够更好地理解其具体实施例及优点，建议参考以 下实例。意图是本说明书和实例被认为是示例性的。
[0132] 尽管已经使用特定的术语、装置和方法描述了本发明的各种实施例，但此类描述 仅用于说明目的。所使用的词语是描述性而不是限制性的词语。应当理解，可以由本领域技 术人员在不偏离在以下权利要求书中阐述的本发明的精神或范围下作出改变和变化。此 外，应理解，各个实施例的多个方面可以整体地或部分地互换或者可以按照任何方式组合 和/或一起使用。因此，所附权利要求书的精神和范围不应当限制于其中所含的优选版本的 说明。
[0133] PHMB(聚六亚甲基双胍)吸收测量。
[0134] 将每个镜片浸泡在3ml的lOppm PHMB中过夜。到该镜片内的PHMB吸收是通过来自 240nm处的UV峰吸收的PHMB消耗进行测量的。
[0135] 润滑性评价
[0136] 该润滑性等级是一种定性分级方案，其中使用0至4的标度，其中0或更低的数字指 示较好的润滑性，1指定为0aSyS T7TruEyeTM商业镜片并且4指定为商业Air Optix?镜片。在 该评价之前将这些样品用过量的去离子水冲洗至少三次并且然后转移到PBS中。在该评价 之前，将手用皂液冲洗，用去离子水彻底地冲洗并且然后用KimWipe?毛巾干燥。在手指之 间处理这些样品并且相对于上述的以上标准镜片对每一个样品指定数值。例如，如果镜片 被确定为仅仅稍好于Air Optix?镜片，那么它们被指定数字3。为了一致性，所有等级独立 地由相同的两个操作者收集以便避免偏差并且到目前为止的数据揭示了在该评价中非常 良好的定性统一性和一致性。
[0137] 表面亲水性/润湿性测试。在接触镜片上的水接触角是该接触镜片的表面亲水性 (或润湿性)的一般量度。特别地，一个低的水接触角对应于更亲水性的表面。使用VCA 2500 XE接触角测量设备（来自位于马萨诸塞州波士顿的AST公司）测量接触镜片的平均接触角 (座滴法）。该设备能够测量前进或后退接触角或固着(静态)接触角。这些测量是在完全水 合的接触镜片上并且在如下吸干之后立即进行。将接触镜片从小瓶中移出并且在约200ml 新鲜的去离子水中洗涤3次以便从该镜片表面去除松散结合的包装添加剂。然后将该镜片 放置在一块无绒清洁布(Alpha Wipe TX1009)的顶部上，充分地轻擦以去除表面水，安装在 该接触角测量支座上，用一股干空气吹干并且最终使用由制造厂商提供的软件自动地测量 座滴接触角。用于测量接触角的去离子水具有>18ΜΩ cm的电阻率并且所使用的液滴体积是 2μ1。典型地，未涂覆的硅水凝胶镜片(在高压灭菌之后)具有约120度的座滴接触角。在与该 接触镜片开始接触之前，将镊子和支座用异丙醇充分地洗涤并且用去离子水冲洗。
[0138] 水破裂时间(WBUT)测试。镜片的可润湿性(在高压灭菌之后)也通过测定镜片表面 上水膜开始破裂所需的时间而进行评估。简言之，将接触镜片从小瓶中移出并且在约200ml 新鲜的去离子水中洗涤3次以便从该镜片表面去除松散结合的包装添加剂。将该镜片从该 溶液中移出并且保持对着明亮的光源。视觉记录暴露出下面镜片材料下的水膜破裂(脱湿） 所需的时间。未涂覆的镜片典型地在从去离子水中移出时即刻破裂并且被指定〇秒的WBUT。 展现出WBUT 2 5秒的镜片被认为是可润湿的并且预期展现在眼睛上足够的润湿性(支撑泪 液膜的能力）。
[0139]实例 1
[0140]制备具有末端甲基丙烯酸酯基团的扩链的聚二甲基硅氧烷乙烯大分子单体(CE-PDMS大分子单体）
[0141] 在第一步骤中，将α，ω-双(2-羟基乙氧基丙基)_聚二甲基硅氧烷(Mn = 2000,信越 公司（Shin-Etsu)，KF_6001a)用异佛尔酮二异氰酸酯（iroi)通过使49.85g的α，ω-双（2-羟 基乙氧基丙基)-聚二甲基硅氧烷与ll.lg IPDI在150g干燥的甲基乙基酮(ΜΕΚ)中在0.063g 二月桂酸二丁基锡(DBTDL)存在下反应而进行封端。将该反应保持在40°C下持续4.5h，形成 IPDI-PDMS-IPDI。在第二步骤中，将164.8g的α，ω-双（2-羟基乙氧基丙基）_聚二甲基硅氧 烷(Μη = 3000,信越公司（Shin-Etsu)，KF-6002)与50g干燥ΜΕΚ的混合物逐滴添加至该IPDI-PDMS-IPDI溶液中，向该溶液中已经添加了附加的0.063g DBTDL。将该反应器保持在约40°C 下持续4.5h，形成HO-PDMS-IPDI-PDMS-IPDI-PDMS-OH。然后在减压下除去ΜΕΚ。在第三步骤 中，在第三步骤中通过添加7.77g甲基丙烯酸异氰酸基乙基酯（ΙΕΜ)和附加的0.063g DBTDL 用甲基丙烯酰基氧基乙基基团对这些末端羟基进行封端，形成IEM-PDMS-IPDI-PDMS-IPDI-H)MS-IEM。
[0142] 交替制备具有末端甲基丙烯酸酯基团的CE-PDMS大分子单体
[0143] 将240.43g的KF-6001添加至配备有搅拌、温度计、低温恒温器、滴液漏斗、和氮气/ 真空入口适配器的一个1-L反应器内，并且然后通过施加高真空(2ΧΠΓ 2毫巴)进行干燥。然 后，在干氮气的气氛下，然后将320g蒸馏过的MEK添加至该反应器内并且充分搅拌该混合 物。将0.235g的DBTDL添加至该反应器中。在将该反应器升温至45°C之后，通过一个加料漏 斗在10分钟内在中等搅拌下将45.86g的IPDI添加至该反应器中。将该反应保持在60 °C下持 续2小时。然后添加溶解于452g蒸馏过的MEK中的630g的KF-6002并且搅拌直到形成一种均 匀的溶液。添加〇.235g的DBTDL，并且将该反应器保持在约55°C下在干氮气覆盖下过夜。次 日，通过闪蒸去除MEK。冷却该反应器并且然后将22.7g的IEM装入该反应器中，接着是装入 约0.235g的DBTDL。在约3小时之后，添加附加的3.3g的IEM并且允许该反应继续进行过夜。 次日，将该反应混合物冷却至约18°C以获得具有末端甲基丙烯酸酯基团的CE-PDMS大分子 单体。
[0144] 制备镜片配制品
[0145] 通过将组分溶解于1-丙醇中制备一种具有以下组成的镜片配制品：按重量计33% 的在实例2中制备的CE-PDMS大分子单体、按重量计17 %的N-[三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅 烷基丙基]丙烯酰胺（TRIS-Am)、按重量计24%的N，N-二甲基丙烯酰胺（DMA)、按重量计 0.5%的N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-丙三醇-3-磷酸乙醇胺，钠 盐）（L-PEG)、按重量计1.0%的Darocur 1173(DC1173)、按重量计0.1%的￥丨8丨^拉（在甲基 丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基）甲硅烷基丙基酯(TRIS)中的5%酞菁铜蓝颜料分散体）、和按 重量计24.5 %的1-丙醇。
[0146] 制备镜片
[0147] 通过在一个与在美国专利号7，384，590和7，387，759(图1-6)中图1-6中示出的模 具类似的可再使用的模具中从以上制备的镜片配制品通过铸造模制来制备镜片。该模具包 括一个由石英(或CaF2)制成的阴半模和一个由玻璃(或PMMA)制成的阳半模。UV辐射源是约 4mW/cm2强度下具有WG335+TM297截止滤波器的Hamamatsu灯。用UV辐射辐射该模具中的镜 片配制品持续约25秒。将铸造模制的镜片用异丙醇(或甲基乙基酮，MEK)萃取、在水中冲洗、 通过将镜片浸渍在一种PAA的丙醇溶液(按重量计0.1 %，用甲酸酸化至约pH 2.5)中来用聚 丙烯酸(PAA)涂覆、并且在水中水合。在其上具有一种反应性PAA-LbL基底涂层的所产生的 镜片被确定为具有以下特性:相对于Alsacon镜片材料约8.0至约9.0的离子渗透率;约90至 100的表观Dk(单点）；约30%至约33%的含水量；以及约0.60MPa至约0.65MPa的弹性模量。
[0148] 实例2
[0149] 用具有相对高粘度的PAE对IPC#1进行电荷中和
[0150] 在包装涂层中具有PAA-x-PAE-x-PAAm/PAA的镜片(在本申请中被称为IPC#1)使用 US2012/0026457 A1中示出的程序制备。
[0151] 聚（丙烯酰胺-共-丙烯酸）部分钠盐（约90%固体含量，聚(AAm-共-AA)90/10，Mw 200,000)是从波利塞斯公司(Polysciences，Inc.)购买的并且按接收的原样使用。
[0152] 通过将 0.07%的PAAm-PAA(90/10)和0.2%的PAE(Kymene)溶解在PBS中并且调节 pH至7.2-7.4制备一种IPC盐水。然后将该盐水在约70°C下热预处理持续约4小时或者在约 60°C下热预处理持续6小时，形成一种含氮杂环丁烷鑰基团的水溶性且可热交联的亲水性 聚合物材料。在该热预处理之后，将该IPC盐水使用0.22微米的聚醚砜[PES]膜滤器过滤并 且冷却回到室温。
[0153] 将具有PAA-基底涂层的镜片放置于具有0.6mL热预处理的IPC盐水的聚丙烯镜片 包装外壳中（在插入该镜片之前添加一半该IPC盐水）。然后将泡罩用箱密封并且在121°C下 高压灭菌持续约30分钟，从而在这些镜片上形成一种交联的涂层(PAA-x-PAEXPAAm-PAA)。
[0154] 通过将适当浓度的PAE溶解在roS(磷酸盐缓冲盐水）中制备一种电荷中和盐水#1 (CNS# 1)。例如，通过仅将1 g的PAE添加至100ml的PBS中制备在PBS中的1 %PAE(来自Kymene VSP33PL液体，具有在25 %固体下的126m. Pa. s的粘度）。打开具有IPC#1涂层的上述镜片的 包装外壳。然后将这些镜片重新包装在PBS或者CNS#1中并且高压灭菌持续45min。
[0155] 测试这些镜片的PHMB吸收。将每个镜片浸泡在3ml的lOppm PHMB中过夜。到该镜片 内的PHMB吸收是通过来自240nm处的UV峰吸收的PHMB消耗进行测量的。
[0156] 测试镜片(在CNS#1中高压灭菌的）的PHMB吸收是每镜片14.2 ± 1.9微克，这低于对 照镜片(在PBS中高压灭菌的）的每镜片17.8±1.2微克。这代表了与对照镜片相比用在磷酸 盐缓冲盐水中的1 %相对高粘度PAE处理的测试镜片的PHMB吸收20.2 %的减少。
[0157] 实例3
[0158] 用具有相对低粘度的PAE(与来自实例2的PAE相比)对IPC#1进行电荷中和
[0159] 在包装涂层中具有PAA-x-PAE-x-PAAm/PAA的镜片(在本申请中被称为I PC# 1)使用 US2012/0026457 A1中示出的并且如在实例#2中上述的程序制备。通过将适当浓度的PAE溶 解在PBS(磷酸盐缓冲盐水）中制备一种电荷中和盐水#2(CNS#2)。例如，通过仅将0.5g的PAE 添加至l〇〇ml的PBS中制备在PBS中的0.5%PAE(来自Amres M0C-3029液体，具有在20%固体 下的44m.Pa. s的粘度）。打开具有IPC#1涂层的上述镜片的包装外壳。然后将这些镜片重新 包装在PBS或者CNS#1中并且高压灭菌持续45min。
[0160] 测试这些镜片的PHMB吸收。将每个镜片浸泡在3ml的lOppm的PHMB中过夜。到该镜 片内的PHMB吸收是通过来自240nm处的UV峰吸收的PHMB消耗进行测量的。
[0161] 测试镜片(在CNS#2中高压灭菌的）的PHMB吸收是每镜片12.2 ± 0.8微克，这低于对 照镜片(在PBS中高压灭菌的）的每镜片20.4±1.2微克。这代表了与对照镜片相比用在磷酸 盐缓冲盐水中的0.5 %相对低粘度PAE处理的测试镜片的40.2 %的PHMB吸收减少。
[0162] 对于这些测试镜片，手指润滑性被评为在0至4标度内的4(0是最润滑的并且4是最 不润滑的）。对于这些对照镜片，手指润滑性被评级为0。水接触角对于这些测试镜片是36并 且对于这些对照镜片是38。该WBUT (水破裂时间）对于这些测试镜片是约6秒，并且该WBUT对 于这些对照镜片是约15秒。
[0163] 实例4
[0164] 用具有相对低粘度的PAE(与来自实例2的PAE相比)对IPC#1进行电荷中和
[0165] 在包装涂层中具有PMAA-x-PAE-x-PAAm-PAA的镜片(在本申请中被称为IPC#1)使 用US2012/0026457 A1中示出的并且如在实例#2中上述的程序制备。通过将适当浓度的PAE 溶解在PBS(磷酸盐缓冲盐水）中制备一种电荷中和盐水#3(CNS#3)。例如，通过仅将lg的PAE 添加至l〇〇ml的PBS中制备在PBS中的1 %PAE(来自Amres M0C-3029液体，具有在20%固体下 的44m.Pa. s的粘度）。打开具有IPC#1涂层的上述镜片的包装外壳。然后将这些镜片重新包 装在PBS或者CNS#1中并且高压灭菌持续45min。
[0166] 测试这些镜片的PHMB吸收。将每个镜片浸泡在3ml的lOppm PHMB中过夜。到该镜片 内的PHMB吸收是通过来自240nm处的UV峰吸收的PHMB消耗进行测量的。
[0167] 测试镜片(在CNS#3中高压灭菌的）的PHMB吸收是每镜片14.3 ± 0.5微克，这低于对 照镜片(在PBS中高压灭菌的）的每镜片20.4±1.2微克。这代表了与对照镜片相比用在磷酸 盐缓冲盐水中的1 %相对低粘度PAE处理的测试镜片的30 %的PHMB吸收减少。
[0168] 对于这些测试镜片，手指润滑性被评为在0至4标度内的4(0是最润滑的并且4是最 不润滑的）。对于这些对照镜片，手指润滑性被评级为0。水接触角对于这些测试镜片是39并 且对于这些对照镜片是38。该WBUT (水破裂时间）对于这些测试镜片是约6秒，并且该WBUT对 于这些对照镜片是约15秒。
[0169] 实例#5:用具有相对低粘度的PAE(与来自实例2的PAE相比）对IPC#2进行电荷中和
[0170] 在包装涂层中具有PMAA-x-PAE-x-PEG的镜片（在本申请中被称为IPC#2)使用 US2012/0026457 A1中示出的程序制备。通过将按重量计2.86%的甲氧基-聚（乙二醇)-硫 醇，平均Mw 2000(产品#MPEG-SH-2000,莱桑生物有限公司（Laysan Bio Inc·))连同按重量 计2%的PAE(Kymene)-起溶解于PBS中来制备一种反应混合物并且将最终pH调节至7.5。在 氮气下在45°C下热处理该溶液持续约4小时，形成一种包含通过与在PAE中的氮杂环丁烷鑰 基团反应而化学接枝至该聚合物上的MPEG-SH-2000基团的可热交联的亲水性聚合物材料。 在该热处理之后，将该溶液用包含0.25 %柠檬酸钠的roS稀释10倍，将pH调节至7.2-7.4，并 且然后使用0.22微米的聚醚砜(PES)膜滤器过滤。该最终IPC盐水包含按重量计0.286%的 亲水性聚合物材料（由按重量计约59 %的MPEG-SH-2000链和按重量计约41 %的PAE链组成 的）和0 · 25 % 柠檬酸钠。通过将0 · 74 %NaCl、0 · 053 %NaH2P〇4 · H20和0 · 353 % Na2HP〇4 · 2H20溶 解在水中制备PBS。
[0171] 在IPC#1与IPC#2之间存在两种差异：（1)在IPC#1中的PAA(聚(丙烯酸））被PMAA(聚 (甲基丙烯酸））替换；（2)在IPC#1中的PAAm-PAA被PEG(聚乙二醇）替换。
[0172] 通过将适当浓度的PAE溶解在roS(磷酸盐缓冲盐水）中制备一种电荷中和盐水#3 (CNS#3)。例如，通过仅将lg的PAE添加至100ml的PBS中制备在PBS中的1%PAE(来自Amres 皿0(：-3029液体，具有在20%固体下的44111.?&.8的粘度）。打开具有1?0#1涂层的上述镜片的 包装外壳。然后将这些镜片重新包装在PBS或者CNS#1中并且高压灭菌持续45min。
[0173] 测试这些镜片的PHMB吸收。将每个镜片浸泡在3ml的lOppm PHMB中过夜。到该镜片 内的PHMB吸收是通过来自240nm处的UV峰吸收的PHMB消耗进行测量的。
[0174]测试镜片(在CNS#3中高压灭菌的）的PHMB吸收是每镜片0.4 ± 0.2微克，这低于对 照镜片（在PBS中高压灭菌的）的每镜片1.4±0.3微克。这代表了与对照镜片相比用在磷酸 盐缓冲盐水中的1 %相对低粘度PAE处理的测试镜片的71.4 %的PHMB吸收减少。
[0175]对于这些测试镜片，手指润滑性被评为在0至4标度内的1(0是最润滑的并且4是最 不润滑的）。对于这些对照镜片，手指润滑性被评级为0.5。水接触角对于这些测试镜片是41 并且对于这些对照镜片是41。该WBUT(水破裂时间）对于这些测试镜片是约6秒，并且该WBUT 对于这些对照镜片是约5秒。
【主权项】
1. 一种用于生产在其上具有交联的亲水性涂层的硅水凝胶接触镜片的方法，该方法包 括以下步骤： (a) 获得一种硅水凝胶接触镜片和一种水溶性且可热交联的亲水性聚合物材料，该接 触镜片在其表面上和/或附近具有氨基和/或羧基，其中该硅水凝胶接触镜片在该接触镜片 的表面上和/或附近包含氨基和/或羧基或两者，其中该亲水性聚合物材料包含（i)按重量 计从约20%至约95%的衍生自一种表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的第一聚合物链，（ii) 按重量计从约5 %至约80 %的衍生自至少一种亲水性增强剂的亲水性部分或第二聚合物 链，该至少一种亲水性增强剂具有至少一个选自由氨基、羧基、硫醇基、以及其组合组成的 组的反应性官能团，以及（iii)带正电的氮杂环丁烷鑰基团，这些基团是这些第一聚合物链 的一部分或者是被共价地附接到这些第一聚合物链上的侧基或端基，其中这些亲水性部分 或第二聚合物链通过一个或多个共价键被共价地附接到这些第一聚合物链上，这些共价键 各自在该表氯醇官能化的聚胺或聚酰胺胺的一个氮杂环丁烷鑰基团与该亲水性增强剂的 一个氨基、羧基或硫醇基之间形成;并且 (b) 将浸入在包含该亲水性聚合物材料和至少一种缓冲剂的包装溶液中的该硅水凝胶 接触镜片加热至从约40°C至约140°C的温度并且在该温度下持续足以通过第二共价键将该 亲水性聚合物材料共价地附接到该硅水凝胶接触镜片的表面上的一段时间，该缓冲剂的量 为在一种镜片包装物中足以维持从约6.0至约8.5的pH并且具有在25°C下从约200至约450 毫渗透分子(mOsm)的张力和从约1厘泊至约20厘泊的粘度，这些第二共价键各自在该亲水 性聚合物材料的一个氮杂环丁烷鑰基团与在该接触镜片的表面上和/或附近的这些反应性 官能团之一之间形成，由此在该硅水凝胶接触镜片上形成一种交联的亲水性涂层， (c) 将一种含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分添加至该步骤(b)的具有该硅酮接触镜片的 包装溶液中，其中该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分包含至少两个选自由式(II)、式(III)以 及其混合物组成的组的基团：其中:R1和R2独立地是一种含有1至6个碳原子的亚烷基;X是一种阴离子平衡离子;Y\Y 2 和Υ3各自独立地选自下组，该组由以下各项组成:氢、羟基、卤基、烷氧基、烷基、氨基、羧基、 乙酰氧基、氰基和巯基；并且Υ 4是一种选自由氢、烷基、烷氧基和酰氧基组成的组的链终止 基团； (d) 密封步骤(c)的具有该接触镜片和该包装溶液的镜片包装物 (e) 通过将步骤(d)的在其中具有该接触镜片和该包装内涂覆溶液的包装物高压灭菌 来减少在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度，并且诱发在该含聚氮 杂环丁烷鑰基团的组分的氮杂环丁烷鑰基团与浸入在该包装内涂覆溶液中的该硅水凝胶 接触镜片的表面上和/或保留的残余氨基和/或羧基之间的反应，其中在步骤(e)的硅水凝 胶接触镜片上和/或附近的羧基的浓度减少的特征在于具有相对于步骤(b)的硅水凝胶接 触镜片减少了至少20 %的带正电的防腐剂吸收。2. 如权利要求1所述的方法，其中该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分具有在23%固体下 10至200m. Pa. s的溶液粘度范围。3. 如权利要求2所述的方法，其中该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分具有在23%固体下 30至160m. Pa. s的溶液粘度范围。4. 如权利要求3所述的方法，其中该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分具有在23%固体下 40至130m. Pa. s的溶液粘度范围。5. 如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤(b)的该包装内涂覆溶液包含按重 量计从0.01 %至2 %的可热交联的亲水性聚合物材料。6. 如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将该含聚氮杂环丁烷鑰基团的组分以基 于该包装内涂覆溶液的总量按重量计从约0.01 %至约5 %的量添加至步骤(c)的该包装内 涂覆溶液中。7. 如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该加热步骤通过以下方式进行:将浸入 在一种密封镜片包装物中的包装溶液中的该硅水凝胶接触镜片在从约40 °C至约140 °C的温 度下加热持续大约20-180分钟，并且减少在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或 羧基的浓度的步骤通过在从约118°C至约125°C的温度下将具有该接触镜片和该包装内涂 覆溶液的包装物高压灭菌持续大约20-90分钟进行。8. 如权利要求7所述的方法，其中该加热步骤通过以下方式进行:将浸入在一种密封镜 片包装物中的包装溶液中的该硅水凝胶接触镜片在从约75 °C至约95 °C的温度下加热持续 大约20-180分钟，并且减少在该硅水凝胶接触镜片上和/或附近的氨基和/或羧基的浓度的 步骤通过在从约118°C至约125°C的温度下将具有该接触镜片和该包装内涂覆溶液的包装 物高压灭菌持续大约20-40分钟进行。9. 如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该亲水性增强剂是一种具有一个或多个 氨基、羧基和/或硫醇基的亲水性聚合物，其中具有氨基、羧基或硫醇基的单体单元在作为 该亲水性增强剂的该亲水性聚合物中的含量是基于该亲水性聚合物的总重量按重量计小 于约40 %。10. 如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该具有至少一个氨基、羧基或硫醇基的 亲水性聚合物的重均分子量Mw是从约500至约1,000,000道尔顿。11. 如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该硅水凝胶接触镜片包括一种包含氨 基和/或羧基的反应性基底涂层。12. 如权利要求11所述的方法，其中该反应性基底涂层包括至少一个具有侧氨基和/或 羧基的反应性聚合物的层并且是通过使该硅水凝胶接触镜片与一种该反应性聚合物的溶 液接触获得的，其中该反应性聚合物是:氨基_&至(： 4烷基（甲基)丙烯酰胺、（甲基)丙烯酸氨 基_&至〇4烷基酯、&至〇4烷基氨基_&至〇4烷基（甲基)丙烯酰胺、（甲基)丙烯酸&至〇4烷基氨 基_&至(： 4烷基酯、烯丙胺、或乙烯胺的均聚物;聚乙烯亚胺;具有侧氨基的聚乙烯醇;直链或 支链的聚丙烯酸;&至& 2烷基丙烯酸的均聚物;氨基-C2SC4烷基（甲基)丙烯酰胺、（甲基)丙 烯酸氨基_&至(：4烷基酯、&至(：4烷基氨基_(：2至(：4烷基（甲基)丙烯酰胺、（甲基)丙烯酸&至(： 4 烷基氨基_&至(：4烷基酯、丙烯酸、&至(：12烷基丙烯酸、马来酸、和/或富马酸与至少一种非反 应性亲水性乙烯单体的共聚物;含羧基的纤维素；透明质酸盐或酯；硫酸软骨素；聚（谷氨 酸）；聚(天冬氨酸）；或其组合。13. 如权利要求12所述的方法，其中用于形成基底涂层的该反应性聚合物是聚丙烯酸、 聚甲基丙烯酸、聚(N，N-2-丙烯酰胺基乙醇酸）、聚[(甲基）丙烯酸-共-丙烯酰胺]、聚[(甲 基）丙烯酸-共-乙烯吡咯烷酮]、水解的聚[(甲基）丙烯酸-共-乙酸乙烯酯]、聚乙烯亚胺 (PEI)、聚烯丙胺盐酸盐(PAH)均聚物或共聚物、聚乙烯胺均聚物或共聚物、或其组合。14. 如权利要求12或13所述的方法，其中用于形成反应性基底涂层的一种反应性聚合 物的重均分子量Mw是至少约10，000道尔顿。15. 如权利要求14所述的方法，其中用于形成反应性基底涂层的一种反应性聚合物的 重均分子量Mw是从约10，000至1，000，000道尔顿。16. 如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中该反应性聚合物溶解于水和一种或 多种有机溶剂的混合物、一种有机溶剂、或一种或多种有机溶剂的混合物中。
【文档编号】B29D11/00GK105829081SQ201480068401
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】邱永兴
【申请人】诺华股份有限公司